ABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de obinutuzumab más clorambucil (O + C) en comparación con rituximab más clorambucil (R + C) en pacientes adultos mayores de 65 años con leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina. La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia caracterizada por una acumulación progresiva de linfocitos B monoclonales en sangre periférica. Constituye la leucemia más común en adultos en los países occidentales (edad media para el diagnóstico de 70 años), y representa el 25 % al 30 % de todas las leucemias. Aproximadamente, la mediana de sobrevida global (SG) es de 10 años y la tasa de SG del 80 %. El inicio del tratamiento del paciente con LLC depende de la progresión y del estado general de salud del individuo, iniciándose terapia bajo criterios específicos. El Petitorio Farmacológico de EsSalud dispone de fludarabina, clorambucil y rituximab para el tratamiento sistémico de primera línea de los pacientes mayores de 65 años con LLC que cuentan con indicación de inicio de tratamiento sistémico. No obstante, fludarabina cuenta con contraindicaciones de uso en su inserto, entre los que se listan: la hipersensibilidad al principio activo o excipientes, enfermedad renal crónica avanzada, anemia hemolítica descompensada, y la lactancia. En ese sentido, en los pacientes que no son tributarios al tratamiento con fludarabina, en EsSalud se opta por el uso de rituximab (R) asociado a clorambucil (C) (R + C). No obstante, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de obinutuzumab (O) asociado a clorambucil (O + C), bajo la hipótesis de que éste tendría un mejor perfil de eficacia y seguridad que (R + C), como tratamiento sistémico de primera línea en la población de pacientes mayores de 65 años con LLC que no son tributarios de fludarabina. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de (O + C), en comparación con (R + C), en pacientes adultos mayores de 65 años con LLC sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran GPC y ETS: National Institute for Health and CareExcellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in HealthCare (IQWiG), Institute for Clinical and EconomicReview (ICER), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), American Society of Hematology (ASH), y The European Hematology Association (EHA). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO del presente dictamen preliminar. RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de (O + C), en comparación con (R + C), en pacientes adultos mayores de 65 años con LLC sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina. La evidencia científica identificada para la presente evaluación corresponde a dos GPC (NCCN y ESMO), dos ETS (NICE y pCODR) y un ECA de fase 3 denominado CLL11. Los panelistas de las GPC de NCCN y ESMO recomiendan, en general, el uso de (O + C) y (R + C) como alternativas terapéuticas para los pacientes adultos mayores de 65 años con LLC sin tratamiento sistémico previo, sin las mutaciones del(17p) o TP53, con una alta calidad de evidencia. El panel de la GPC de NCCN establece como tratamiento de preferencia el uso de (O + C). Ambos paneles basaron sus recomendaciones en los beneficios que a su criterio se habría evidenciado con (O + C) y (R + C) en el desenlace de SLP en el ECA CLL11. Los comités que elaboraron las ETS de NICE y pCODR recomendaron el empleo de (O + C) para pacientes con LLC sin tratamiento sistémico previo que no pueden recibir terapias basadas en fludarabina. Ambas ETS basaron sus recomendaciones en los beneficios que a su criterio se observó en el desenlace de SLP en el ECA CLL11. Además, NICE señaló que los análisis económicos mostraron que (O + C) era un tratamiento costo-efectivo en comparación con (R + C) para el sistema de salud inglés. Por otro lado, el comité de pCODR argumentó que el esquema (O + C), comparado con (R + C), no ofrecía beneficio adicional en la SG y calidad de vida; pero sí observó diferencias favorables al compararse con (C) en monoterapia. Estos escenarios deben ser interpretados tomando en cuenta las diferencias entre los sistemas de salud inglés y canadiense con el sistema de salud peruano al cual pertenece EsSalud, por tratarse de diferentes contextos económicos y sanitarios. Las recomendaciones de las GPC y ETS incluidas en este dictamen se apoyan en los resultados del ECA CLL11; el cual es un ensayo clínico fase 3, multicéntrico, de etiqueta abierta cuyo objetivo fue comparar la eficacia y seguridad de (O + C) con los esquemas de (R + C) y (C) en monoterapia en pacientes adultos con LLC sin tratamiento sistémico previo. La población de interés de este ECA es más amplia que la planteada en la pregunta PICO del presente dictamen preliminar; por lo tanto, sus resultados deben tomarse como evidencia indirecta. Se desconoce qué proporción de pacientes del ECA CLL11 corresponde a la población de interés del presente dictamen. Los resultados disponibles a la fecha muestran que, luego de una mediana de seguimiento de 59.4 meses, la SG26 y la calidad de vida de los esquemas (R + C) y (O + C) eran similares. Sin embargo, el análisis de los EA mostró que (O + C) tiene un perfil de seguridad desfavorable en comparación con (R + C), dado que presentó una mayor proporción de EA totales, EA de grado 3 a 5, y EA serios. El diseño de etiqueta abierta del ECA CLL11 introduce riesgo de sesgo de realización y de detección en los desenlaces de eficacia y seguridad. Además, la alta proporción de uso de terapias subsecuentes en los grupos (O + C) y (R + C) -las cuales quedaron a criterio del investigador- aumenta la incertidumbre sobre la existencia de verdaderas diferencias entre los grupos de tratamiento en evaluación. Por último, cabe incidir en el hecho del alto riesgo de error del tipo I en los análisis del ECA CLL11, al evidenciarse múltiples comparaciones estadísticas para el desenlace de interés del presente dictamen (SG), para el cual no se llevaron a cabo procedimientos de ajuste por multiplicidad. De este modo, la evidencia disponible a la fecha, sugiere que el balance riesgo-beneficio sería desfavorable con (O + C), en comparación con (R + C), en la población de interés del presente dictamen preliminar. Esto porque los resultados del ECA CLL11 no han mostrado que (O + C) ofrezca un beneficio adicional, en comparación con (R + C), respecto a los desenlaces de eficacia de SG y calidad de vida, en la población total del estudio. Mientras que, los análisis de los EA mostraron que (O + C) tendría un peor perfil de seguridad que (R + C), en la población total del estudio. En se sentido, no es posible sustentar técnicamente una recomendación favorable para (O + C) en la población de interés del presente dictamen preliminar. Además, se debe tener en cuenta que las GPC también recomiendan el uso de esquemas basados en (R + C) como alternativas terapéuticas para una población similar a la población de interés del presente dictamen, estando estos medicamentos actualmente disponibles en la institución. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de (O + C) en pacientes adultos mayores de 65 años con LCC sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina.
Subject(s)
Humans , Purines/adverse effects , Immunoglobulin G/therapeutic use , Leukemia, Lymphoid/drug therapy , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento en primera línea o recaída de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocitico de células pequeñas. La leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células pequeñas (LCP) son neoplasias hematológicas de linfocitos B consideradas incurables y que al ser manifestaciones distintas de una misma enfermedad, presentan un abordaje terapéutico similar. La prevalencia de LLC/LCP en el Perú no se ha estimado, sin embargo, un estudio en un hospital de Lima muestra que la frecuencia de casos es baja. La sobrevida global (SG) a 5 años en pacientes con LLC/LCP se estima alrededor de 80 %, aunque es menor en pacientes de alto riesgo, como los que presentan la deleción 17p o mutación TP53. Actualmente el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con el esquema de quimioinmunoterapia que incluye fludarabina, ciclofosfamida, y rituximab (FRC) para el tratamiento de primera línea de pacientes con LLC/LCP en general. Sin embargo, los especialistas locales manifiestan que la subpoblación específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53 podrían beneficiarse más de recibir tratamiento con ibrutinib, en términos de SG y calidad de vida. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes adultos con LLC/LCP y deleción 17p o mutación TP53 en las bases de datos de PubMed, Cochrane Library, el metabuscador TRIP database y el sitio web www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); en grupos especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO) y, en hematología como The American Society of Hematology (ASH). Para la búsqueda de información que pueda ser empleada para responder a la pregunta PICO, se utilizaron estrategias de búsqueda que incluyeron términos relacionados a la población de interés, la intervención, el fármaco comparador y los tipos de estudio priorizados. Se emplearon términos MeSH2 y términos generales de lenguaje libre para la búsqueda en PubMed (Ver estrategia de búsqueda en la Tabla 1 del Material suplementario). En la selección de los estudios se priorizaron las guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), revisiones sistemáticas (RS), meta-análisis (MA) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III de acuerdo con la pregunta PICO. De no contar con evidencia de dichas categorías, se podría recurrir a un ensayo clínico de fase II o de menor nivel metodológico que puedan ayudar a responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC/LCP y deleción 17p o mutación TP53. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). Siendo que no se identificó ninguna RS, MA ni ECA de fase III que permita responder a la pregunta PICO, se recurrió a reportar los resultados de la evidencia disponible a la fecha correspondiente a un ensayo clínico de fase II. CONCLUSIONES: A la fecha no se ha publicado ningún ensayo clínico de la comparación requerida por la pregunta PICO. Por lo que se ha incluido únicamente un ensayo de fase II, de un solo brazo y etiqueta abierta a manera de evidencia indirecta, por ser la única evidencia disponible al momento de la evaluación. Se han considerado también dos GPC (NCCN y ESMO), y tres ETS (NICE, CADTH y SMC). Fue relevante únicamente la GPC de NCCN, la cual recomienda el uso de ibrutinib como una alternativa de tratamiento en la población específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53, tanto en primera línea como en refractariedad o recaída. Sin embargo, la evidencia que la respalda es de estudios de bajo nivel. Las ETS identificadas no permitieron responder a la pregunta PICO del presente dictamen preliminar, sin embargo, muestran que el uso de ibrutinib en la población de pacientes con LLC está condicionado a un descuento o ajuste en el precio del medicamento. Adicionalmente, dentro del documento de ETS realizado por CADTH, se menciona que no es posible definir de manera sólida el beneficio neto de ibrutinib ante la ausencia de comparaciones directas o indirectas frente a las alternativas consideradas como el estándar de tratamiento en Canadá. Se tomó como evidencia central e indirecta en torno al uso de ibrutinib un ensayo de fase II, de un solo brazo que evalúa a la población de interés: RESONATE-17. Dicho ensayo reporta únicamente una estimación de SG a 24 meses de 75 % (IC 95 %: 67-81) en el brazo que recibió ibrutinib, es decir, evidencia descriptiva que no permite concluir con respecto al beneficio neto de ibrutinib con respecto a quimioinmunoterapia. Con respecto a los eventos adversos. Se observó un perfil de seguridad desfavorable, donde 18 pacientes de 144 murieron a causa de eventos adversos, y 22 descontinuaron el tratamiento por eventos adversos. Esta información es de gran relevancia considerando que los pacientes incluidos en el estudio fueron pacientes sanos, de acuerdo con los criterios de exclusión. Asimismo, con la información obtenida de clinicaltrials.gov, se observa que más de la mitad de los pacientes incluidos en el RESONATE-17 presentaron eventos adversos serios (52.78 %, 76/144 pacientes), los cuales ponen al paciente en riesgo de hospitalización o muerte. En conclusión, a la fecha no se cuenta con evidencia de estudios comparativos entre ibrutinib y quimioinmunoterapia para la población específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53 que permita tener certeza del beneficio neto de ibrutinib en estos pacientes. La incertidumbre con respecto al beneficio de ibrutinib se ve acentuada por su perfil de seguridad, donde se observa una frecuencia importante de muertes durante el tratamiento y eventos adversos serios en más de la mitad de los pacientes. Así, con la evidencia disponible a la fecha no se cuenta con argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación positiva sobre el uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC/LCP con deleción 17p o mutación TP53. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de pacientes con LLC/LCP con deleción 17p o mutación TP53.