Eficacia y seguridad del uso de bexaroteno en el tratamiento de micosis fungoide con progresión o persistencia de enfermedad cutánea, luego de tratamiento local y progresión a más de dos terapias sistémicas previas / Efficacy and safety of the use of bexarotene in the treatment of mycosis fungoides with progression or persistence of skin disease, after local treatment and progression to more than two previous systemic therapies

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de bexaroteno, para el tratamiento de micosis fungoide con progresión o persistencia de enfermedad cutánea, luego de tratamiento local y progresión a más de dos terapias sistémicas previas. La micosis fungoide (MF) es uno de los tipos de linfoma cutáneo de células T (LCCT) más comunes y representa aproximadamente el 5% de todos los linfomas. La MF se presenta en la piel en forma de placas, parches, pápulas, tumores, y eritrodermias. Además, la MF también puede involucrar enfermedad linfática, visceral y en médula ósea. La MF, usualmente es una neoplasia indolente; sin embargo, en algunos casos se puede comportar de forma agresiva e incluso producir la muerte. En el Perú si bien no se conoce la frecuencia de MF con exactitud, se estima que esta representa el 44% del total de linfomas cutáneos primarios. El tratamiento para la MF dependerá del estadío de la enfermedad y del antecedente de tratamiento previo. En la actualidad, en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, dentro de las terapias sistémicas, para la población de interés, se encuentra la quimioterapia basada en gemcitabina. Sin embargo, existen otras alternativas de terapias sistémicas como el bexaroteno el cual suele ser considerado como tratamiento para refractariedad previo a gemcitabina, sobre todo en enfermedad temprana, tal como se detalla más adelante en la GPS internacionales incluidas en el presente documento. Por lo tanto, el objetivo de este dictamen es evaluar la eficacia y seguridad del uso de bexaroteno, para el tratamiento de micosis fungoide con progresión o persistencia a enfermedad cutánea, luego de tratamiento local y progresión a más de dos terapias sistémicas previas. METODOLOGIA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de bexaroteno, para el tratamiento de micosis fungoide con progresión o persistencia a enfermedad cutánea, luego de tratamiento local y progresión a más de una terapia sistémica previa. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (PubMed -Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta la fecha para el sustento del uso de bexaroteno en el tratamiento de micosis fungoide con progresión o persistencia de enfermedad cutánea, luego de tratamiento local y progresión a más de una terapia sistémica previa. Así, se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III). CONCLUSIONES: En el presente dictamen se evaluó la evidencia científica publicada hasta la fecha en relación al uso bexaroteno para el tratamiento de LCCT (de tipo micosis fungoide) temprana (i.e., estadios IA a IIA) con progresión de enfermedad cutánea o persistencia de enfermedad cutánea luego de tratamiento local y más de una terapia sistémica previa. − En la actualidad en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, dentro de las terapias sistémicas para la población de interés, se encuentra la opción de quimioterapia basada en gemcitabina. Sin embargo, existen otras alternativas de terapias sistémicas como el bexaroteno el cual suele ser considerado como tratamiento para refractariedad previo a gemcitabina, sobre todo en enfermedad temprana, tal como se indica en la GPC de NCCN. Por lo tanto, surge la necesidad de evaluar bexaroteno como posible tratamiento para población con enfermedad temprana refractaria a tratamientos local y sistémico previo. A la fecha, toda la evidencia existente en torno al uso de bexaroteno como monoterapia en pacientes con micosis fungoide temprana y refractaria recae en los resultados publicados por Duvic et al., 2001, los cuales proviene de un ensayo de fase II-III, que presenta varias limitaciones y una baja calidad metodológica con alto riesgo de sesgo en varios puntos evaluados. Adicionalmente, lo grupos comparados son en relación a la dosis de uso de bexaroteno y no frente a placebo, o un tratamiento distinto; más aún no se presenta pruebas estadísticas que analicen las diferencias entre dichos grupos de dosis distintas. Por lo tanto, no es claro en qué se traducen los resultados obtenidos en dicho ensayo, tanto para la respuesta global como para calidad de vida del paciente. Por último, a pesar de que los eventos adversos serios son poco frecuentes, existe una proporción elevada de eventos adversos en general. Adicionalmente, dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud se encuentra gemcitabina como opción de tratamiento para MF. La GPC de NCCN 2017, con igual grado de recomendación que bexaroteno, menciona el uso de gemcitabina como una opción de tratamiento para pacientes con enfermedad temprana que han progresado a otras terapias previas. Específicamente, se menciona el uso de gemcitabina para pacientes con enfermedad temprana que han progresado a tratamientos sistémicos como metotrexato e interferón alfa, lo cual se ajusta a la población de la pregunta PICO de interés. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI, no aprueba el uso de bexaroteno como tratamiento para LCCT (de tipo micosis fungoide) temprana (i.e., estadios IA a IIA) con progresión de enfermedad cutánea o persistencia de enfermedad cutánea luego de tratamiento local y más de dos terapias sistémicas previas.

Brentuximab Vedotina en linfomas / Brentuximab Vedotin in Lymphomas

INTRODUCCIÓN: Los linfomas son un grupo heterogéneo de enfermedades linfoproliferativas malignas. Se dividen en linfoma Hodgkin y linfomas no-Hodgkin. La mayoría de los linfomas tienen una buena respuesta a las primeras líneas de tratamiento que generalmente incluyen quimioterapia y, en ocasiones, trasplante de células madres. Sin embargo, los pacientes refractarios o que recaen luego del tratamiento de primera o segunda línea tienen mal pronóstico y escasas opciones terapéuticas. Se postula el uso de Brentuximab Vedotina (BV) para el tratamiento de linfomas que expresan la proteína de membrana CD30, como son el linfoma Hodgkin clásico (LHC), el linfoma anaplásico de células grandes (LACG), el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y la micosis fungoide y síndrome de Sézary (MF/SS). TECNOLOGÍA: El brentuximab vedotina (BV) es un anticuerpo monoclonal anti-CD30. La dosis es 1,8 mg/kg de peso por vía endovenosa cada 21 días y se recomiendan 8 a 16 ciclos. Los eventos adversos graves más frecuentes son la neuropatía periférica y la neutropenia. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de Brentuximab Vedotina para linfoma Hodgkin clásico en distintos escenarios, linfoma anaplásico de células grandes refractario o recaído, linfoma difuso de células B grandes refractario o recaído y micosis fungoide y síndrome de Sézary refractario o recaído. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se incluyeron un meta-análisis, un ECA, diez series de casos, tres documentos de ETS, diez guías de práctica clínica y nueve políticas de cobertura. En el LHC refractario o recaído a la segunda línea de tratamiento (comúnmente un trasplante autólogo de células madres [auto-TCM]), no se encontraron estudios comparativos. Un meta-análisis indirecto comparó una serie de casos tratados con BV (n=102) con un grupo control heterogéneo de series de casos y estudios retrospectivos con tratamientos estándar (n=2518). Se evidenció una diferencia en la mediana de sobrevida global de 40,5 meses (IC95%: 30,8-no estimable) con BV comparado con 26,4 meses (IC95%: 23,5-28,5, p<0,0001) del tratamiento estándar, aunque la interpretación de estos resultados tiene serias limitaciones. La tasa de respuesta objetiva (TRO, definida como las remisiones completas más las remisiones parciales) del BV fue 72%, con 33% de remisiones completas (RC). Los eventos adversos (EA) más frecuentes fueron la neuropatía periférica (42%), náuseas (35%), fatiga (34%) y la neutropenia (19%). En pacientes con LHC con alto riesgo de recaída luego de un auto-TCM, un ECA (n=327) evaluó el BV vs. placebo como tratamiento de consolidación. Al momento del análisis no se demostró una diferencia en la sobrevida global; la sobrevida libre de progresión fue 42,9 meses con BV y de 24,1 meses en el grupo placebo (HR: 0,57; IC 95%: 0,4­0,81; p<0,01). Los estudios analizados sobre el uso de BV en LHC como primera línea de tratamiento (1 serie de casos) o como puente a un TCM de rescate (1 serie de casos y 2 estudios retrospectivos) no mostraron beneficios claros del BV. En una serie de casos (n=58) con LACG sistémico refractario o recaído el BV mostró en una TRO de 86% (RC 57%), lo cual es considerado superior a las escasas alternativas terapéuticas disponibles. En el uso de BV para el LDCBG y la MF/SS refractarios o recaídos se analizaron una serie de casos para la primera indicación (n=49) y dos series de casos para la segunda (n=32 y 28). No se encontraron ventajas claras con respecto a otras terapias establecidas. Las guías de práctica clínica, las evaluaciones de tecnologías sanitarias y las políticas de cobertura limitan el uso del BV al tratamiento del LHC refractario o recaído y del LACG refractario o recaído. Su uso es controvertido en otras indicaciones. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada es de baja calidad. El uso de brentuximab vedotina en el linfoma Hodgkin clásico refractario o recaído y en el linfoma anaplásico de células grandes sistémico refractario o recaído ha demostrado una alta tasa de respuestas, aunque faltan estudios comparativos y su impacto en la sobrevida a largo plazo es incierto. Ante las limitadas opciones terapéuticas y el mal pronóstico de estos pacientes la mayoría de las sociedades internacionales y financiadores de salud lo consideran una alternativa válida. La evidencia es de baja calidad sobre el uso de brentuximab vedotina en el linfoma Hodgkin clásico como consolidación luego del trasplante autólogo de células madres, como puente al trasplante alogénico de células madres o como primera línea de tratamiento, así como también en el linfoma difuso de células B grandes y en la micosis fungoide y síndrome de Sézary. La falta de mejoría en la sobrevida y la posibilidad de alternativas terapéuticas hacen que no se la considere como estándar de tratamiento y no sea financiado para estas indicaciones.(AU)

INTRODUCTION: Lymphomas comprise a heterogeneous group of malignant lymphoproliferative diseases. They divide into Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma. Most lymphomas have good response to first-line therapies, which generally include chemotherapy and, occasionally, stem cell transplantation. However, patients who are refractory or who relapse after first or second-line therapy have poor prognosis and few therapeutic options. The use of brentuximab vedotin (BV) is proposed for the treatment of lymphomas expressing CD30 membrane protein, such as classical Hodgkin's lymphoma (CHL), anaplastic large-cell lymphoma (ALCL), diffuse large-B-cell lymphoma (DLBCL) and mycosis fungoides and Sézary syndrome (MF/SS). TECHNOLOGY: Brentuximab vedotin (BV) is an anti-CD30 monoclonal antibody. The dose is 1.8 mg/kg; it is administered intravenously every 21 days and 8 to 16 cycles are recommended. The most common serious adverse events are peripheral neuropathy and neutropenia. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects on the use of brentuximab vedotin for classical Hodgkin's lymphoma in different settings, refractory or relapsed anaplastic large-cell lymphoma, refractory or relapsed diffuse large-B-cell lymphoma and refractory or relapsed mycosis fungoides and Sézary syndrome. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments (HTA) and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems, when available. RESULTS: One meta-analysis, one RCT, ten case series, three HTA documents, ten clinical practice guidelines and nine coverage policies were included. In relapsed CHL or refractory to second line therapy (commonly an autologous stem-cell transplantation [ASCT]), no comparative studies were found. One indirect meta-analysis compared a case series treated with BV (n=102) with a heterogeneous control group of case series and retrospective studies with standard treatments (n=2518). A difference in the median overall survival of 40.5 months was observed (95%CI: 30.8-cannot be estimated) with BV compared with 26.4 months (95%CI: 23.5-28.5, p<0.0001) of standard treatment, although the interpretation of these results has serious limitations. The objective response rate (ORR, defined as complete remissions plus partial remissions) with BV was 72%; 33% were complete remissions (CR). The most common adverse events (AE) were peripheral neuropathy (42%), nausea (35%), fatigue (34%) and neutropenia (19%). In patients with CHL at high risk of relapse after ASCT, one RCT (n=327) evaluated BV vs. placebo as consolidation therapy. At the time of analysis, no difference was demonstrated in overall survival; progression-free survival was 42.9 months with BV and 24.1 months in the placebo group (HR: 0.57; 95% CI: 0.4­0.81; p<0.01). The studies analyzing the use of BV in CHL as first line therapy (one case series) or as a bridge to a salvage treatment with ASCT (one case series and two retrospective studies) did not show clear benefits for BV. In one case series (n=58) with refractory or relapsed systemic ALCL treated with BV showed an ORR of 86% (CR 57%), which is considered better than the scarce therapeutic options. When using BV for cases of refractory or relapsed DLBCL and MF/SS, a case series in the first indication (n=49) and two case series in the second indication (n=32 and 28) were analyzed. No clear advantages were found compared with the other established therapies. The clinical practice guidelines, the health technology assessments and the coverage policies limit the use of BV for the treatment of refractory or relapsed CLH and refractory or relapsed ALCL. Its use is controversial for other indications. CONCLUSIONS: The evidence found is of poor quality. The use of brentuximab vedotin for refractory or relapsed classical Hodgkin ́s lymphoma and refractory or relapsed systemic anaplastic large-cell lymphoma has demonstrated a high response rate, although comparative studies are missing and its impact on long-term survival is uncertain. In view of the limited therapeutic options and the poor prognosis these patient have most international societies and health sponsors consider it a valid option. The evidence on the use of brentuximab vedotin is of low quality for classical Hodgkin ́s lymphoma as consolidation therapy after autologous stem cell transplant, as bridge to allogenic stem cell transplant or as first-line therapy, as well as for refractory or relapsed diffuse large B cell lymphoma and in mycosis fungoides and Sézary syndrome. The lack of improved survival and the availability of other therapeutic alternatives are the reason not to consider it as a standard treatment and it is therefore not covered for this indications.(AU)