Naxitamab para neuroblastoma en recaída o refractario / Naxitamab for relapsed neuroblastoma or refractory

INTRODUCCIÓN: El término neuroblastoma contiene un espectro de tumores neuroblásticos (incluidos neuroblastomas, ganglioneuroblastomas y ganglioneuromas) que surgen de células ganglionares simpáticas primitivas y, como el paraganglioma y los feocromocitomas, tienen la capacidad de sintetizar y secretar catecolaminas.1 El neuroblastoma surge de precursores tempranos de la cresta neural que experimentan una transformación secundaria a eventos genéticos o epigenéticos que conducen a una diferenciación del desarrollo bloqueada o aberrante. La cresta neural es un tejido embriológico multipotente transitorio que migra fuera del cordón neural durante el desarrollo. Los neuroblastos experimentan una transición epitelial a mesenquimal y migran tanto ventral como caudalmente para formar componentes de muchos tejidos, incluidos los arcos branquiales, los vasos cardíacos y torácicos y el sistema nervioso simpático, que incluye las glándulas suprarrenales. Mundialmente se estima que los neuroblastomas representan el 97% de todos los tumores neuroblásticos. Para Argentina, entre los años 2000 y 2012, se estimó que la incidencia anual estandarizada de neuroblastoma en niños fue de 8,3 cada 1.000.000 de niños (de 0 a 14 años), manteniéndose estable durante todo el período analizado. Para el mismo periodo, la tasa de supervivencia a cinco años reportada fue del 47%, sin diferencia entre sexos, siendo del 23% para los pacientes en estadios IV y del 15% para aquellos que tenían un MYCN amplificado. TECNOLOGÍA: El naxitamab se une al glicolípido disialogangliósido (GD2), que se expresa en gran medida en el neuroblastoma, y otras células de origen neuroectodérmico, incluido el sistema nervioso central y los nervios periféricos. Al unirse a la superficie celular GD2, naxitamab induce la lisis celular (de las células que expresan GD2) a través de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de naxitamab para el tratamiento del neuroblastoma en recaída o refractario. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. CONCLUSIONES: No se hallaron ensayos clínicos aleatorizados de Fase II/III publicados con revisión de pares que hayan evaluado la eficacia y seguridad de naxitamab para neuroblastoma en recaída o refractario. Un estudio de Fase I mostraría que el medicamento es bien tolerado, seguro cuando se lo administra junto a una premedicación y un factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, y que alcanzaría tasas de remisión completa en el 20% de los pacientes. Las agencias regulatorias de Estados Unidos y Europa han autorizado su comercialización en la indicación evaluada de forma acelerada, a la espera de ensayos clínicos confirmatorios. El tratamiento consistente en naxitamab es de muy alto costo para Argentina. No se hallaron recomendaciones actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada.

Anticuerpos monoclonales AntiGD2 en el tratamiento de neuroblastoma de alto riesgo / Monoclonal AntiGD2 antibodies in the treatment of high-risk neuroblastoma

INTRODUCCIÓN: Dentro de los tumores neuroblásticos (Grupo IV de la clasificación ICCC ­International Classification of Childhood Cancer), el neuroblastoma (NB) es uno de los más frecuentes junto al ganglioneroblastoma. Es el tumor solido extracraneal más frecuente en la población pediátrica. Se utiliza una estratificación en grupos de riesgo, teniendo en cuenta la estadificación del tumor, edad (con punto de corte en 12 o 18 meses), amplificación del oncogen MYCN, histología (favorable o desfavorable), ploidia de ADN, deleción q11. Esta estratificación permite diferenciar las mejores opciones de tratamiento para cada grupo (cirugía, quimioterapia, radioterapia, trasplante). El 50-60% se presenta como una enfermedad de alto riesgo, y a pesar de instaurar un tratamiento multimodal, la supervivencia a largo plazo es del 30-40%. De acuerdo a los datos publicados por el Registro Oncopediátrico Hospitalario Argentino (ROHA)-Instituto Nacional del Cáncer, en un período comprendido entre 2000-2012, hubo 1293 casos anuales de cáncer en esta población. De ellos, un 6% representado por tumores neuroblásticos (843 pacientes con diagnóstico de neuroblastoma). La edad mediana fue de 2,2 ­ 4,5 años con una supervivencia a 5 años del 42% (siendo un 23% para los estadios IV). El tratamiento de los NB de alto riesgo es complejo, e incluye múltiples modalidades: quimioterapia y cirugía, terapia de consolidación con poliquimioterapia, rescate con trasplante autólogo de medula ósea, radioterapia y terapia de mantenimiento para el manejo de la enfermedad mínima residual. Dicho tratamiento debe ser llevado a cabo en centros especializados y de alto volumen, ya que se ha demostrado que este abordaje mejora los resultados. La mayoría de los pacientes experimentarán recaída de la enfermedad, a partir de células residuales quimioresistentes, motivo por el cual la inmunoterapia fue testeada en los últimos 30 años como una estrategia potencial en estos casos. ALCANCE Y OBJETIVO: Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre el uso de Dinutuximab y Dinutuximab beta en pacientes con diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo (NB-AR). TECNOLOGÍA: Dinutuximab (ch14.18) y Dinutuximab beta son anticuerpos monoclonales quiméricos anti gangliósido GD2 (que se encuentra en la membrana celular con funciones de receptor y adhesión). GD2 se expresa normalmente en tejido nervioso así como en tejido tumoral. Ambos anticuerpos generan citotoxicidad mediada por complemento y por células dependientes de anticuerpos (ADCC). Su efectividad aumenta cuando las poblaciones celulares blanco de la inmunidad (granulocitos, macrófagos, células NK) están amplificadas por citoquinas. De esto surge el racional para la combinación en algunos ensayos clínicos de Dinutuximab con IL-2 y GM-CSF. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue hasta 04/2018 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, Tripdatabase, Epistemonikos; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en Google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. CONCLUSIONES: En la literatura se los encuadra dentro de inmunoterapia, considerándolos equivalentes por su mecanismo de acción. La evidencia disponible sobre el uso de anticuerpos anti GD2 en neuroblastoma pediátrico proviene principalmente de ensayos no aleatorizados y análisis retrospectivos de los mismos. El único ensayo aleatorizado de fase III fue abierto, y fue cerrado de forma prematura por lo cual sus resultados deben ser interpretados cautelosamente, desde el punto de vista estadístico. Con los elementos disponibles, no es posible valorar la calidad global de la evidencia, dada su heterogeneidad y datos no disponibles. Los resultados clínicamente relevantes en la población estudiada, requieren de mayor seguimiento y validación prospectiva. Los beneficios en SLE, de acuerdo a los datos reportados, disminuyen con el tiempo de seguimiento. No así en el caso de la SG, por lo cual impresiona ser el objetivo primario adecuado en el diseño de futuros ensayos. La toxicidad grado 3-4 es significativa, y se concluye que requiere de un manejo intensivo, preferentemente en centros especializados. No se cuentan además con reportes de calidad de vida. Con los datos disponibles, el balance de riesgos y beneficios es incierto. De acuerdo a la guía publicada por SIOP, adaptada de acuerdo a los recursos disponibles, esta terapia no se encuentra recomendada. Considerando lo previamente expuesto, no se cuenta con evidencia para recomendar su uso en la práctica habitual, reservándola exclusivamente en el contexto de ensayos clínicos.

Dinutuximab en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo / Dinutuximab in patients with high-risk neuroblastoma

CONTEXTO CLÍNICO: El neuroblastoma se desarrolla de las células ganglionares simpáticas primitivas y tiene la capacidade de secretar catecolaminas. Dentro de esta denominación se incluye a los ganglioneuroblastomas y los ganglioneuromas y representa cerca del 97% de los tumores neuroblásticos que tienen la característica de ser heterogéneos, con variación en su localización, histopatología y características biológicas.1,2 Es el tercer tipo de cáncer más común en niños tras la leucemia y tumores cerebrales, y es el tumor sólido extracraneal más común, siendo la incidencia más alta en niños de 1 a 4 años. TECNOLOGÍA: El dinutuximab (UnituxinTM) es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une a un antígeno altamente expresado en las células de un neuroblastoma (antígeno glicolipidico disialogangliosido -GD2) produciendo la lisis celular a través de los anticuerpos dependientes de la citotoxicidad celular (ADCC) y de la citotoxicidad mediada por complemento (CMC). La acción de este anticuerpo es más eficaz al unirse con el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, su sigla del inglés granulocyte­macrophage colony-stimulating factor) y la interleukina 2 (IL-2) a fin de estimular la actividad natural antitumoral del sistema inmune. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de dinutuximab en pacientes com neuroblastoma de alto riesgo. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos ECAs, una GPC, una ETS, y nueve informes de políticas de cobertura de dinutuximab para neuroblastoma de alto riesgo. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que el uso de dinutuximab asociado a factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, interleukina 2 y ácido 13 cis-retinoico en pacientes com neuroblastoma de alto riesgo podría prolongar la sobrevida global y la sobrevida libre de eventos en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo con respuesta parcial a la terapia de inducción y que recibieron trasplante de células madre. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia fueron dolor neuropático, síndrome de escape capilar y fiebre. La guía de práctica clínica identificada considera el uso de dinutuximab en la terapia post-consolidación, aunque menciona que por su alto costo podría ser poco asequible. La política de cobertura identificada de un financiador privado estadounidense presta cobertura para terapia de post-consolidación. Esta tecnología no ha sido aprobada hasta el momento en Argentina y no se han identificado estudios de costo-efectividad que lo evalúen.