Nusinersena para Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo 1 / Nusinersen for Spinal Muscular Atrophy 5q type 1

OBJETIVO: Monitorar a implementação, utilização, custo do tratamento e impacto orçamentário do nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I no SUS. HISTÓRICO DA INCORPORAÇÃO E IMPLEMENTAÇÃO: -Demanda de incorporação de origem externa, solicitada pela Biogen. -Incorporação em abril de 2019, condicionada à reavaliação em três anos após a implementação da tecnologia no SUS (Relatório de recomendação da Conitec nº 449 e Portaria de incorporação SCTIE/MS nº 24, de 24 de abril de 2019). -Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas publicado pela Portaria Conjunta SCTIE/SAES/MS nº 15, de 22 de outubro de 2019. -Inclusão do procedimento no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses/Próteses e Materiais Especiais do SUS pela Portaria SAES/MS nº 1.232, de 22 de outubro de 2019. -Primeiro registro de dispensação da tecnologia no SUS em dezembro de 2019. MÉTODO: Estudo de coorte aberta retrospectiva, realizado com dados de mundo real de dispensação nacionais, referentes ao período de dezembro de 2019 (início da dispensação do medicamento) a dezembro de 2022. Os dados de utilização foram extraídos da Sala Aberta de Inteligência em Saúde (Sabeis), que é originado do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS). Os preços unitários dos medicamentos foram consultados na base do Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO NO SUS: Do primeiro registro, em dezembro de 2019, até dezembro de 2022 foram atendidos 306 usuários. Desses, 72% estavam ativos no tratamento no último ano observado. Na primeira dispensação, os indivíduos eram mais frequentemente do sexo masculino (55%), com menos de dois anos de idade (70%) e residiam na região nordeste (36%). PREÇO DE AQUISIÇÃO OBSERVADO: Foram identificados três registros de compras federais do nusinersena no período avaliado. A primeira aquisição com preço unitário de R$ 159 mil e a segunda e terceira por R$ 160 mil. CUSTO ANUAL DO TRATAMENTO: Considerando o preço de aquisição observado e a posologia do medicamento, o custo esperado para o primeiro ano de tratamento, por usuário, foi R$ 960 mil, incluindo as doses de ataque (0, 14, 28 dias + intervalo de 30 dias) e as doses de manutenção (quadrimestrais). Já no segundo ano de tratamento, só com as doses de manutenção (quadrimestrais), o custo anual esperado, por usuário, foi R$ 480 mil. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO OBSERVADO: Estimou-se que o impacto orçamentário observado para o medicamento nusinersena para AME 5q tipo 1 no SUS foi de R$ 80,7 milhões no primeiro ano (12/2019 a 11/2020) para atender 132 usuários com 505 frascos-ampola, R$ 94,9 milhões no segundo ano (12/2020 a 11/2021) para atender 183 usuários com 593 frascos-ampola e R$ 101,8 milhões no terceiro ano (12/2021 a 11/2022) para atender 216 usuários com 636 frascos-ampola. Os valores observados foram inferiores aos estimados no relatório de recomendação, incluindo quantidade de usuários, de frascos-ampola e do preço do medicamento.

Inotersena para o tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina em pacientes adultos em estágio 2 ou pacientes não respondedores a tafamidis meglumina / Inotersena for the treatment of transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy in stage 2 adult patients or patients nonresponders to tafamidis meglumine

INTRODUÇÃO: A amiloidose por transtirretina (TTR) é um distúrbio sistêmico caracterizado pela deposição extracelular de fibrilas amiloides e compostas por TTR, que é uma proteína de transporte plasmático de tiroxina e vitamina A produzida predominantemente pelo fígado. A polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina (PAF-TTR) é uma doença multissistêmica rara, progressiva, hereditária e altamente incapacitante. É um distúrbio autossômico dominante e até o momento mais de 100 mutações de TTR diferentes foram identificadas em todo o mundo, essas mutações desestabilizam a proteína TRR. PAF-TTR é uma doença multissintomática que pode apresentar neuropatia periférica (sensorial e motora), neuropatia autonômica, comprometimento gastrointestinal, cardiomiopatia, nefropatia ou deposição ocular. As manifestações clínicas da amiloidose sistêmica são determinadas principalmente pela proteína precursora e pelos órgãos envolvidos. No entanto, há considerável sobreposição clínica entre todos os tipos de amiloidose. Estimativas de preva

Monitoramento do horizonte tecnológico: Produtos de terapia avançada / Monitoring the Technological Horizon: Advanced Therapy Products

INTRODUÇÃO: Desde o sequenciamento completo do genoma humano, há mais de vinte anos, diversas descobertas e avanços têm sido realizados nas áreas de biologia e medicina para o tratamento das doenças. Nesse sentido, as técnicas de manipulação e edição genética contribuíram para o desenvolvimento de uma nova classe de produtos que representa uma estratégia inovadora. A expectativa de curar ou moderar as consequências de doenças genéticas, principalmente nos casos de doenças raras, autoimunes e câncer, é uma esperança, uma vez que a identificação dos genes responsáveis permite que o tratamento seja alvo direcionado. Assim, o potencial das terapias avançadas adiciona uma oportunidade de melhoria importante no status de saúde e qualidade de vida dos pacientes e seus cuidadores. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Os medicamentos classificados como terapia avançada ou de edição gênica novos ou emergentes foram localizados na base Cortellis, com o termo "Advanced Therapy Medicinal Products". Além disso, foram pesquisadas as bases MEDLINE® (via Pubmed) e Google Acadêmico, para iden

Recommandations sur les informations requises pour le suivi de l'usage du nusinersen en contexte de vie réelle / Recommendations concerning the information required to monitor nusinersen use in real-world settings

INTRODUCTION: L'indication reconnue du nusinersen pour le traitement des personnes atteintes d'amyotrophie spinale (AS) 5q de type I a été modifiée en décembre 2018 pour y inclure les personnes présymptomatiques ainsi que celles atteintes des types II et III de la maladie, à la condition qu'un suivi clinique soit réalisé en contexte de vie réelle. L'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) juge nécessaire de mettre de l'avant, pour des médicaments ciblés, la notion de promesse de valeur quand il en apprécie la valeur thérapeutique, en plus de valoriser les exigences de suivi clinique, et ce, afin d'assurer un accès équitable et raisonnable aux médicaments requis par l'état de santé des Québécois. Le ministère de la Santé et des Services sociaux a confié à l'INESSS le mandat de déterminer les informations minimalement requises pour effectuer le suivi de l'usage du nusinersen ainsi que la fréquence minimale à laquelle ces dernières devront être colligées pour les personnes présymptomatiques ainsi que celles atteintes des types I, II ou III. À terme, le suivi clinique permettra notamment de documenter les effets du nusinersen sur la capacité des personnes à conserver un état fonctionnel jugé cliniquement significatif, leur qualité de vie et leur espérance de vie. MÉTHODES: Pour réaliser ce mandat, les données issues de la littérature scientifique, l'information contextuelle ainsi que des savoirs expérientiels obtenus par la consultation des parties prenantes, de personnes atteintes d'AS et de proches aidants ont été colligés. Pour ce faire, une revue de la littérature a été effectuée afin de relever les informations qui ont été utilisées dans les études cliniques pour évaluer l'effet du nusinersen sur la fonction motrice et la qualité de vie des personnes atteintes d'AS. Pour recueillir les informations contextuelles et les savoirs expérientiels, un comité consultatif formé de professionnels de la santé et de représentants du Programme de gestion thérapeutique des médicaments (PGTM) a été constitué. Des consultations avec des personnes atteintes d'AS et des proches aidants ont complété la collecte des savoirs expérientiels. Le Canadian Neuromuscular Disease Registry a également été consulté. La triangulation des données issues de la littérature scientifique, de l'information contextuelle ainsi que des savoirs expérientiels a permis d'élaborer des recommandations préliminaires. Ces dernières ont ensuite été présentées aux membres du Comité scientifique d'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) pour délibération. RÉSULTATS: Les informations minimalement requises pour évaluer l'effet du nusinersen sur la fonction motrice devraient être obtenues par l'un ou plusieurs des outils de mesure de la fonction motrice suivants selon l'âge et le statut fonctionnel de la personne : le HINE section 2, le CHOP INTEND (ou le CHOP ATEND), le HFMSE, le RULM ou le 6MWT. Toutefois, un questionnement plus subtil de la personne atteinte ou de son proche aidant servira à recueillir, dans l'espace intitulé « Autres compétences motrices ¼, des informations non colligées par un des outils de mesure recommandés. Les informations minimalement requises pour évaluer l'effet du nusinersen sur la qualité de vie devraient être obtenues par les outils PedsQL 4.0 et 3.0 chez les personnes de 24 mois ou plus, de même que par l'outil de mesure SMAFRS pour évaluer la capacité fonctionnelle et par des données qualitatives sur les perceptions des personnes atteintes (ou d'un proche) et des professionnels de la santé. Les informations minimalement requises pour évaluer l'effet du nusinersen sur la fonction motrice, la qualité de vie, la capacité fonctionnelle, les perceptions des personnes atteintes et des professionnels de la santé ainsi que celles sur la fonction respiratoire et les traitements antérieurs ou en cours reçus pour modifier le cours de la maladie devraient être colligées minimalement à l'amorce du traitement puis aux 12 mois. Des informations complémentaires liées à la qualité de vie et à la capacité fonctionnelle, comme l'usage d'un support de ventilation, d'un tube gastro-intestinal, une chirurgie scoliotique ou simplement une hospitalisation, devraient être colligées aux 12 mois. L'information permettant de documenter l'effet du nusinersen sur l'espérance de vie des personnes atteintes d'AS devrait être colligée au moyen de la date de décès si cet événement survient. La date d'arrêt du nusinersen devrait elle aussi être colligée si cet événement survient. Les informations sur l'administration du nusinersen et la tolérance à ce médicament devraient être colligées à chaque administration. Les interventions supplémentaires effectuées lors de son administration devraient être colligées au moment de chaque administration afin de documenter l'organisation des soins et services. Finalement, les informations permettant de caractériser chaque utilisateur de nusinersen devraient être colligées au moment de l'administration de la première dose du médicament. CONCLUSIONS: En décembre 2018, l'INESSS recommandait à la ministre d'ajouter une indication reconnue au nusinersen sur la Liste des médicaments ­ Établissements pour le traitement des enfants atteints d'AS 5q présymptomatique et de modifier l'indication reconnue pour le traitement des personnes atteintes d'AS 5q de type I, pour y inclure le type II et le type III de la maladie, si son utilisation est encadrée par une indication reconnue qui favorise un usage approprié, si un suivi clinique est mis en place et si le fabricant participe à l'atténuation du fardeau économique. Les recommandations du présent avis ont pour objectif de satisfaire à l'une des conditions émises, soit la réalisation d'un suivi clinique des personnes atteintes de l'AS 5q de tous types. Ainsi, des recommandations visant à développer une approche d'évaluation en contexte de vie réelle ont été élaborées. Ces recommandations portent sur les informations minimalement requises pour documenter l'usage du nusinersen en contexte de vie réelle particulièrement au regard de certains paramètres d'efficacité et d'innocuité, de même que relativement à son administration et aux répercussions sur l'organisation des services intrahospitaliers. La fréquence à laquelle les établissements de santé devraient transmettre les informations ainsi que les actions à entreprendre afin de mettre en place ce suivi clinique restent à définir avec le ministère de la Santé et des Services sociaux.

INTRODUCTION: The recognized indication for nusinersen in the treatment of individuals with 5q spinal muscular atrophy (SMA) type I was modified in December 2018 to include presymptomatic individuals and those with type II or III of the disease, provided that clinical monitoring in a real-world setting is carried out. The Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) considers it necessary to advocate, for targeted drugs, the notion of value promise when if assesses their therapeutic value, in addition to emphasizing the clinical monitoring requirements, in order to ensure equitable and reasonable access to the drugs Quebecers require for their health. The Ministère de la Santé et des Services sociaux asked INESSS to determine the minimum information required to monitor nusinersen use and the minimum frequency at which this information should be gathered for presymptomatic individuals and those with type I, II or III. Ultimately, clinical monitoring will make it possible, among other things, to document the impact of nusinersen on their ability to maintain a functional status deemed clinically meaningful, their quality of life and their life expectancy. METHODS: For the purposes of this request, we gathered data from the scientific literature, contextual information, and experiential knowledge obtained from consultations with stakeholders, SMA patients and caregivers. A literature review was conducted to glean the data that were used in clinical studies to assess the impact of nusinersen on SMA patients' motor function and quality of life. To gather contextual information and experiential knowledge, an advisory committee consisting of health professionals and representatives from the Programme de gestion thérapeutique des médicaments (PGTM) was formed. Consultations with SMA patients and caregivers completed the gathering of experiential knowledge. The Canadian Neuromuscular Disease Registry was consulted as well. Triangulating the data from the scientific literature, the contextual information and the experiential knowledge enabled us to develop preliminary recommendations, which were then submitted to the members of the Comité scientifique d'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) for deliberation. RESULTS: The minimum information required to assess the impact of nusinersen on motor function should be obtained using one or more of the following motor function measurement tools, depending on the patient's age and functional status: the HINE Section 2, the CHOP INTEND (or the CHOP ATEND), the HFMSE, the RULM, or the 6MWT. However, more subtle questioning of the patient or his/her caregiver will be used to record, in the space marked "Other motor skills", information not obtained with one of the recommended measurement tools. The minimum information required to assess the impact of nusinersen on quality of life should be obtained using the tools PedsQL 4.0 and 3.0 for patients 24 months of age or older, along with the SMAFRS, a measurement tool for assessing functional capacity, and qualitative data on patients' (or a caregiver's) and health professionals' perceptions. The minimum information required to assess the impact of nusinersen on motor function, quality of life, functional capacity, patients' and health professionals' perceptions, and perceptions of respiratory function and of previous or current treatments administered to modify the course of the disease should be gathered at least at the start of treatment and then every 12 months. Additional information regarding quality of life and functional capacity, such as the use of ventilation support or a gastrointestinal tube, scoliosis surgery or, simply, hospitalization, should be gathered every 12 months. Information for documenting the impact of nusinersen on the life expectancy of SMA patients should be gathered using the date of death, if applicable. The nusinersen stop date should also be recorded, if applicable. Information on nusinersen administration and tolerance of this drug should be gathered at each administration. Additional procedures performed during its administration should be recorded at the time of each administration in order to document the organization of care and services. Lastly, information for profiling each nusinersen user should be gathered at the time of the first dose of the drug. CONCLUSIONS: In December 2018, INESSS recommended to the Minister that a recognized indication for nusinersen be added to the List of Medications ­ Institutions for the treatment of children with presymptomatic 5q SMA and that the recognized indication for the treatment of patients with 5q SMA type I be modified to include types II and III of the disease, if its use is guided on a recognized indication that promotes appropriate use, if clinical monitoring is put in place and if the manufacturer helps mitigate the economic burden. The recommendations in this report are intended to fulfill one of the conditions set out, namely, providing clinical monitoring of patients with SMA 5q of all types. Thus, recommendations aimed at developing an approach to evaluation in a real-world setting have been drawn up. These recommendations concern the minimum information required for documenting the use of nusinersen in a real-world setting, particularly with regard to certain efficacy and safety parameters, and to its administration and the repercussions on the organization of intrahospital services. The frequency at which health-care institutions should share the information and the measures to be taken to implement this clinical monitoring remain to be defined with the Ministère de la Santé et des Services sociaux

Nusinersen en atrofia muscular espinal / Nusinersen in spinal muscular atrophy

INTRODUCCIÓN: La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular hereditaria caracterizada por la afectación de las células del asta anterior de la médula espinal (neuronas motoras), que cursa con debilidad proximal simétrica y atrofia progresiva de los grupos musculares. Es una patología poco frecuente, altamente discapacitante y con elevada mortalidad en sus formas más graves. Tiene una incidencia aproximada de 1 cada 6.000/10.000 nacidos vivos, y constituye la principal causa de mortalidad infantil por una enfermedad genética. Actualmente, no existe un tratamiento curativo para la AME; sólo se dispone de tratamiento sintomático para retrasar la progresión de la enfermedad y sus efectos discapacitantes, y tratamiento de sostén nutricional, ventilatorio y neuromuscular para mitigar sus complicaciones. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y políticas de cobertura de nusinersen para el tratamiento de la atrofia muscular espinal y el impacto presupuestario de su potencial inclusión en la cobertura del sistema de salud. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Nusinersen (ISIS-SMNRx o ISIS 396443, SPINRAZANR) es un oligonucleótido antisentido, diseñado para alterar el empalme de ARN mensajero del gen SMN2 y aumentar la síntesis de proteína SMN funcional compensando así la ausencia de proteína SMN protectora, causada por el defecto en el gen SMN1, y la consecuente atrofia muscular. Se encuentra aprobado por FDA (Food and Drug Administration) y EMA (European Medicines Agency) para el tratamiento de AME6. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes palabras claves: nusinersen (all) OR spinraza (all). Se exploraron las siguientes bases de datos: PubMed, Cochrane Library, Biblioteca Virtual en Salud, Biblioteca Central de Medicina (RIMA), Epistemonikos, Tripdatabase, Lilacs, NICE, National Guidelines Clearinghouse, Scielo, Clinical Trials, Orphanet. También se realizó búsqueda manual. Se encontraron 5 estudios8­12, todos ellos financiados por el productor de la tecnología, de los cuales se seleccionaron 2 estudios de fase 3.8,9 Se consideraron además documentos de aprobación de FDA13, EMA14y NHS15.Se revisó información aportada por el fabricante, que solicitó un registro especial. RESULTADOS: Existe evidencia de que el nusinersen para AME tipo I disminuye la mortalidad y el requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica, así como también mejora la función motora permitiendo el desarrollo y la adquisición de ciertas habilidades (por ejemplo sentarse, permanecer de pie o caminar) hasta por lo menos los 13 meses de observación. Por otro lado, si bien existe evidencia sobre el uso de nusinersen en pacientes con AME tipo II que muestra una mejora en la función motora a los 15 meses de tratamiento, no se encontró evidencia sobre efectos en la mortalidad, el requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica o la calidad de vida. No se encontró evidencia sobre el uso de nusinersen en pacientes con AME de inicio luego de los 20 meses de edad (la mayoría de los pacientes con diagnóstico de AME tipo III y todos los tipo IV). La incidencia global de Efectos Adversos (EAs) resultó similar en los grupos nusinersen y control, al igual que los EAs moderados o graves. Sin embargo, una comunicación de julio de 2018 del productor de la tecnología revela que se han notificado casos de hidrocefalia comunicante no asociada a meningitis ni a hemorragia en pacientes tratados con nusinersen. Varios de estos pacientes fueron tratados mediante la colocación de una Válvula de Derivación Ventriculoperitoneal (VDVP). La eficacia o riesgos de nusinersen tras la implantación de una VDVP se desconocen. No hay información fehaciente más allá del seguimiento publicado y a largo plazo. CONCLUSIONES: Existe evidencia proveniente de un único ensayo clínico aleatorizado con seguimiento a 13 meses que muestra que nusinersen para pacientes con Atrofia Muscular Espinal tipo I disminuye la mortalidad y el requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica, así como también mejora la función motora permitiendo el desarrollo y la adquisición de ciertas habilidades (sentarse, permanecer de pie, caminar). Existe evidencia proveniente de un único ensayo clínico sobre la utilización de nusinersen en pacientes con Atrofia Muscular Espinal tipo II, que muestra una mejora en la función motora a los 15 meses de tratamiento en el subgrupo de pacientes con edad de comienzo menor a los 20 meses, aunque no se encontró evidencia sobre efectos en la mortalidad, el requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica o la calidad de vida. No se encontró evidencia sobre el uso de nusinersen en pacientes con Atrofia Muscular Espinal de inicio luego de los 20 meses de edad (la mayoría de los AME tipo III y todos los tipo IV).

Nusinersena para atrofia muscular espinhal 5q / Nusinersena for spinal muscular atrophy 5q

INTRODUÇÃO: As Atrofias Musculares Espinhais são um grupo de doenças neuromusculares hereditárias autossômicas recessivas caracterizadas pela degeneração dos neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, resultando em fraqueza muscular progressiva. Com um diagnóstico difícil e geralmente determinada por sinais clínicos, a doença é caracterizada por prejudicar os movimentos voluntários mais simples, como sustentar a cabeça, sentar ou andar. A AME é dividida em quatro tipos, sendo o primeiro de maior gravidade e o último, menos agressivo, com manifestação tardia e perda de função motora gradativa. TECNOLOGIA: Nusinersena. PERGUNTA: Nusinersena é eficaz e seguro para o tratamento de pacientes com diagnóstico de AME 5q quando comparado ao placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Dois ensaios clínicos randomizados (ECR), um estudo de extensão e seis relatos de coorte foram encontrados. Dos ECR, um avaliou o uso de nusinersena em pacientes com AME de início precoce (ou tipo 1) e o outro AME de início tardio. O ECR avaliando AME 5q tipo 1 encontrou diferenças estatisticamente significantes entre o grupo em uso do medicamento e o controle na melhora do escore HINE 2, sobrevida livre de evento, CHOP INTEND e morte. Já para os desfechos proporção de pacientes que passaram a requerer ventilação mecânica e incidência de eventos adversos (EA) não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos. Pacientes com menor tempo de duração da doença tiveram melhores resultados com o uso do nusinersena em relação à mortalidade e uso de ventilação mecânica. O outro ECR, de pacientes com AME 5q de início tardio, avaliou o ganho motor pela escala HFMSE, sendo maior no grupo nusinersena quando comparado ao controle. Os desfechos secundários não apresentaram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos, assim como a segurança. Os estudos avaliando a efetividade correspondiam a relatos de Programas de Acesso Expandido de cinco países, para AME 5q tipo 1. Observou-se maior benefício com nusinersena no escore CHOP INTEND nas crianças que iniciaram o tratamento até os sete meses de idade. Quanto ao HINE 2, os pacientes atingiram uma melhora variando de 1,26 a 1,5 após o período de uso do nusinersena. Em relação à função respiratória, 10 a 18% dos pacientes em tratamento passaram a necessitar de suporte ventilatório. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Uma análise de custo-utilidade foi realizada para os dois tipos considerados no relatório: AME 5q de início precoce e AME 5q de início tardio. Para AME 5q de início precoce a RCEI calculada considerando qualidade de vida (QV) de pacientes e cuidadores foi de R$749.276,00 por ano de vida ajustado a qualidade (QALY) ganho e de R$ 1.023.351,00 por QALY, computando apenas QV de pacientes. Já a de início tardio apresentou RCEI de pacientes e cuidadores de R$ 410.783,00 por QALY ganho e de R$ 841.859,00 por QALY computando apenas a QV de pacientes. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Estima-se um gasto de R$122,6 a R$217,1 milhões no primeiro ano após a incorporação de nusinersena. No quinto ano, o impacto financeiro para o SUS pode variar entre R$ 359,3 e R$ 456,8 milhões. Considerando o total acumulado em cinco anos, prevê-se uma variação de R$ 1,2 a mais de R$ 1,6 bilhão. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O nusinersena apresenta resultados de eficácia e segurança plausíveis para o tratamento de indivíduos com AME 5q tipo I. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes em sua 75ª reunião ordinária, no dia 14 de março de 2019, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do nusinersena para o tratamento da AME 5q tipo I com os seguintes condicionantes: para pacientes com menos de 7 meses de vida, com início de tratamento até 13 semanas após o diagnóstico e com diagnóstico genético confirmatório; atendimento em centros de referência com a disponibilização de cuidados multidisciplinares; protocolo clínico e diretrizes terapêuticas (com estabelecimento de critérios de inclusão, exclusão e interrupção); avaliação da efetividade clínica; reavaliação pela CONITEC em 3 anos; e doação pela empresa fabricante das 3 primeiras doses do tratamento de cada paciente. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 12 foi realizada entre os dias 19/03/2019 e 28/03/20119. Foram recebidas 41.787 contribuições, sendo 494 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 41.293 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das contribuições sobre experiência e opinião, 1.621 foram contrárias (800 parcialmente contrárias e 821 totalmente contrárias) e 39.672 a favor (26.767 parcialmente, 12.905 totalmente) da recomendação preliminar da CONITEC. Já em relação às contribuições técnicas, foram recebidas 40 contribuições contrárias (28 totalmente contrárias e 12 parcialmente contrárias) e 454 contribuições favoráveis (110 totalmente favoráveis e 344 parcialmente favoráveis) à recomendação preliminar da CONITEC. Apesar do grande volume de contribuições recebidas, não foram identificadas novas evidências que alterassem o sentido da recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação no SUS do nusinersena para AME 5q tipo I, para pacientes com diagnóstico genético confirmatório que não estejam em ventilação mecânica invasiva permanente contínua (24 horas por dia). O atendimento dos pacientes deverá ser realizado em centros de referência com a disponibilização de cuidados multidisciplinares, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (com estabelecimento de critérios de inclusão, exclusão e interrupção); avaliação da efetividade clínica; reavaliação pela CONITEC em 3 anos e negociação de preço com a empresa fabricante do medicamento. A CONITEC informa que caso sejam apresentadas evidências adicionais sobre eficácia, efetividade e segurança do nusinersena para tratamento dos tipos II e III de AME 5q, o tema poderá ser reavaliado. DECISÃO: Incorporar o nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 24, publicada no Diário Oficial da União nº 79, seção 1, página 52, em 25 de abril de 2019.

Nusinersena para atrofia muscular espinhal 5q / Nusinersena for spinal muscle atrophy 5q

INTRODUÇÃO: As Atrofias Musculares Espinhais são um grupo de doenças neuromusculares hereditárias autossômicas recessivas caracterizadas pela degeneração dos neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, resultando em fraqueza muscular progressiva. Com um diagnóstico difícil e geralmente determinada por sinais clínicos, a doença é caracterizada por prejudicar os movimentos voluntários mais simples, como sustentar a cabeça, sentar ou andar. A AME é dividida em quatro tipos, sendo o primeiro de maior gravidade e o último, menos agressivo, com manifestação tardia e perda de função motora gradativa. TECNOLOGIA: Nusinersena. PERGUNTA: Nusinersena é eficaz e seguro para o tratamento de pacientes com diagnóstico de AME 5q quando comparado ao placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Dois ensaios clínicos randomizados (ECR), um estudo de extensão e seis relatos de coorte foram encontrados. Dos ECR, um avaliou o uso de nusinersena em pacientes com AME de início precoce (ou tipo 1) e o outro AME de início tardio. O ECR avaliando AME 5q tipo 1 encontrou diferenças estatisticamente significantes entre o grupo em uso do medicamento e o controle na melhora do escore HINE 2, sobrevida livre de evento, CHOP INTEND e morte. Já para os desfechos proporção de pacientes que passaram a requerer ventilação mecânica e incidência de eventos adversos (EA) não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos. Pacientes com menor tempo de duração da doença tiveram melhores resultados com o uso do nusinersena em relação à mortalidade e uso de ventilação mecânica. O outro ECR, de pacientes com AME 5q de início tardio, avaliou o ganho motor pela escala HFMSE, sendo maior no grupo nusinersena quando comparado ao controle. Os desfechos secundários não apresentaram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos, assim como a segurança. Os estudos avaliando a efetividade correspondiam a relatos de Programas de Acesso Expandido de cinco países, para AME 5q tipo 1. Observou-se maior benefício com nusinersena no escore CHOP INTEND nas crianças que iniciaram o tratamento até os sete meses de idade. Quanto ao HINE 2, os pacientes atingiram uma melhora variando de 1,26 a 1,5 após o período de uso do nusinersena. Em relação à função respiratória, 10 a 18% dos pacientes em tratamento passaram a necessitar de suporte ventilatório. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Uma análise de custo-utilidade foi realizada para os dois tipos considerados no relatório: AME 5q de início precoce e AME 5q de início tardio. Para AME 5q de início precoce a RCEI calculada considerando qualidade de vida (QV) de pacientes e cuidadores foi de R$749.276,00 por ano de vida ajustado a qualidade (QALY) ganho e de R$ 1.023.351,00 por QALY, computando apenas QV de pacientes. Já a de início tardio apresentou RCEI de pacientes e cuidadores de R$ 410.783,00 por QALY ganho e de R$ 841.859,00 por QALY computando apenas a QV de pacientes. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Estima-se um gasto de R$122,6 a R$217,1 milhões no primeiro ano após a incorporação de nusinersena. No quinto ano, o impacto financeiro para o SUS pode variar entre R$ 359,3 e R$ 456,8 milhões. Considerando o total acumulado em cinco anos, prevê-se uma variação de R$ 1,2 a mais de R$ 1,6 bilhão. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O nusinersena apresenta resultados de eficácia e segurança plausíveis para o tratamento de indivíduos com AME 5q tipo I. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes em sua 75ª reunião ordinária, no dia 14 de março de 2019, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do nusinersena para o tratamento da AME 5q tipo I com os seguintes condicionantes: para pacientes com menos de 7 meses de vida, com início de tratamento até 13 semanas após o diagnóstico e com diagnóstico genético confirmatório; atendimento em centros de referência com a disponibilização de cuidados multidisciplinares; protocolo clínico e diretrizes terapêuticas (com estabelecimento de critérios de inclusão, exclusão e interrupção); avaliação da efetividade clínica; reavaliação pela CONITEC em 3 anos; e doação pela empresa fabricante das 3 primeiras doses do tratamento de cada paciente. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 12 foi realizada entre os dias 19/03/2019 e 28/03/20119. Foram recebidas 41.787 contribuições, sendo 494 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 41.293 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das contribuições sobre experiência e opinião, 1.621 foram contrárias (800 parcialmente contrárias e 821 totalmente contrárias) e 39.672 a favor (26.767 parcialmente, 12.905 totalmente) da recomendação preliminar da CONITEC. Já em relação às contribuições técnicas, foram recebidas 40 contribuições contrárias (28 totalmente contrárias e 12 parcialmente contrárias) e 454 contribuições favoráveis (110 totalmente favoráveis e 344 parcialmente favoráveis) à recomendação preliminar da CONITEC. Apesar do grande volume de contribuições recebidas, não foram identificadas novas evidências que alterassem o sentido da recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação no SUS do nusinersena para AME 5q tipo I, para pacientes com diagnóstico genético confirmatório que não estejam em ventilação mecânica invasiva permanente contínua (24 horas por dia). O atendimento dos pacientes deverá ser realizado em centros de referência com a disponibilização de cuidados multidisciplinares, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (com estabelecimento de critérios de inclusão, exclusão e interrupção); avaliação da efetividade clínica; reavaliação pela CONITEC em 3 anos e negociação de preço com a empresa fabricante do medicamento. A CONITEC informa que caso sejam apresentadas evidências adicionais sobre eficácia, efetividade e segurança do nusinersena para tratamento dos tipos II e III de AME 5q, o tema poderá ser reavaliado. DECISÃO: Incorporar o nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 24, publicada no Diário Oficial da União nº 79, seção 1, página 52, em 25 de abril de 2019.

Protocolo para la evaluación rápida de la efectividad clínica y seguridad del nusinersen en el tratamiento de pacientes con atrofia muscular espinal 5q / Protocol for the rapid evaluation of the clinical effectiveness and safety of nusinersen in the treatment of patients with spinal muscular atrophy 5q

OBJETIVO Y ALCANCE DE LA EVALUACIÓN: Esta evaluación tiene como propósito determinar la efectividad clínica y la seguridad comparativas del uso del nusinersen en el tratamiento de pacientes con atrofia muscular espinal 5q. El alcance de la presente evaluación es netamente consultivo. Este reporte no tiene como propósito concluir o recomendar si la tecnología bajo estudio debería ser incluida en el plan de beneficios en salud o si debería financiarse con recursos públicos asignados a la salud, tampoco tiene como objetivo formular recomendaciones para la práctica clínica. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN EN ESTRUCTURA PICOT: Cada uno de los elementos que componen la pregunta de la presente revisión, fueron validados por el grupo desarrollador, integrado por neurólogos infantiles y un epidemiólogo clínico experto en síntesis de evidencia. En la formulación de la pregunta también se capturaron las preferencias de los pacientes y sus cuidadores, en términos de los desenlaces críticos para la evaluación del nusinersen. Para este grupo, los desenlaces reconocidos de especial interés fueron: progresión de la enfermedad (entendida como: movilidad, capacidad respiratoria, debilidad y complicaciones tipo escoliosis), mortalidad, calidad de vida, y eventos adversos serios (principalmente, a nivel hepático y renal). PREGUNTAS DE CONSULTA PÚBLICA: ¿Existen estudios que cumplan los criterios de elegibilidad descritos en este protocolo? Por favor, mediante un correo a contacto@iets.org.co, cite las fuentes correspondientes o remita las publicaciones en texto completo. Nota: la información suministrada será analizada por el grupo desarrollador de la evaluación. Su consideración en el reporte final será a discreción del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud, IETS.

Nusinersen en atrofia muscular espinal / Nusinersen in spinal muscular atrophy

CONTEXTO CLÍNICO: La Atrofia Muscular Espinal (AME) engloba un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas hereditarias caracterizadas por la degeneración y pérdida de las neuronas motoras de la medula espinal. Con una incidencia de 1 cada 25.000 nacidos vivos constituye la principal causa de mortalidade infantil por una enfermedad genética. Es una enfermedad autosómica recesiva provocada en el 90% de los casos por la deleción/mutación homocigota del gen de sobrevida de la motoneurona 1 (SMN, del inglés Survival of Motor Neuron) localizado en el cromosoma 5q.1 Si bien se desconoce la función de la proteína transcripta por el gen, parecería estar involucrada en múltiples funciones esenciales de las neuronas motoras (metabolismo del ARN, su procesamiento y empalme, apoptosis, transporte axonal). TECNOLOGÍA: El nusinersen (Spinraza®, Biogen Inc.) es un oligonucleótido antisentido de administración intratecal. Las pequeñas moléculas de ARN que lo componen están diseñadas para unirse a secuencias complementarias del gen SMN2 lo que provocaría la inhibición del proceso de splicing alternativo y um incremento en los niveles de proteína SMN funcional. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso nusinersen para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de atrofia muscular espinal. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos ECA, cinco documentos de ETS, tres guías de práctica clínica y 14 documentos referentes a políticas de cobertura. No se encontraron ECAs que evaluaran nusinersen en pacientes con inicio de los síntomas luego de los 20 meses (AME tipo III y IV). CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad proveniente de un solo ensayo clínico aleatorizado con seguimiento a um año muestra que nusinersen para atrofia muscular espinal tipo I disminuye la mortalidad y el requerimiento de asistencia respiratoria mecánica, así como mejora la función motora permitiendo el desarrollo y la adquisición de ciertas habilidades (sentarse, permanecer de pie, caminar, etc.). Evidencia de alta calidad sobre el uso de nusinersen en atrofia muscular espinal tipo II muestra uma mejora en la función motora a los 15 meses de tratamiento, aunque no se encontró evidencia sobre efectos en la mortalidad, el requerimiento de asistencia respiratoria o la calidad de vida. No se encontró evidencia sobre el uso de nusinersen en pacientes con atrofia muscular de inicio luego de los 20 meses de edad (tipos III y IV). No se encuentra autorizado por ANMAT, pudiendo importarse como medicamento de uso compasivo. La Agencia Canadiense de Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias y el Centro Nacional de Farmacoeconomía de Irlanda consideran a nusinersen no costo-efectivo y con un alto impacto presupuestario. Solo Alemania, Australia y los financiadores de Estados Unidos contemplan su cobertura, con restricciones en su indicación y/o luego de una reducción sustancial de precios.

Nusinersen para o tratamento da atrofia muscular espinhal / Nusinersen for the treatment of spinal muscular atrophy

TECNOLOGIA: Spinraza® (Nusinersen). INDICAÇÃO NA BULA: tratamento da atrofia muscular espinhal. PERGUNTA: eficácia e segurança do nusinersen em indivíduos com atrofia muscular espinhal. EVIDÊNCIAS: Foi encontrado e incluído um ensaio clínico aberto de fase II. Os participantes elegíveis eram de ambos os sexos, com idade entre três semanas e sete meses, com início dos sintomas da atrofia muscular espinhal entre três semanas e seis meses. Os quatro primeiros participantes receberam doses de ataque de 6 mg de nusinersen nos dias 1, 15 e 85 e, em seguida, 12 mg no dia 253 e a cada 4 meses (grupo de 6-12 mg). Os 16 participantes seguintes receberam doses de 12 mg no mesmo esquema (grupo de 12 mg). Todos os participantes apresentaram eventos adversos (570 eventos no total) durante o estudo, sendo a maioria leve (359 eventos [63%]) ou moderado (153 eventos [27%]). Houve 77 eventos adversos graves relatados em 16 participantes, todos considerados pelos investigadores do estudo como não relacionados ou improváveis de serem relacionados com o medicamento. Foram observadas melhorias incrementais nos estádios motores do desenvolvimento no Exame Neurológico Infantil de Hammersmith - Parte 2 em 16 dos 19 participantes em comparação com a linha de base (p = 0,0002). A função motora, avaliada pelo teste de função motora do Hospital Infantil da Filadélfia para Testes Infantis de Transtornos Neuromusculares mostrou um aumento médio de 11,5 pontos em comparação com a linha de base (p = 0,0080; n = 18), com 14 de 18 lactentes com melhora. Uma análise conservadora, em que a idade mediana no ponto final ou a data de censura foi calculada, resultou em uma sobrevida mediana censurada de 24,7 meses no grupo de 6-12 mg e 25,2 meses no grupo de 12 mg. Um teste de logrank foi realizado comparando crianças com atrofia muscular espinhal com duas cópias de neurônio motor de sobrevivência 2 (SMN2) deste estudo (n = 17) ecrianças com atrofia muscular espinhal com duas cópias de SMN2 da série de casos de história natural de Neurologia Pediátrica Neuromuscular (N = 23). Dadas todas as advertências associadas à comparação com uma série de casos de história natural, o teste log-rank indica uma diferenciação na idade de morte ou ventilação permanente (p = 0,0014). As limitações descritas no estudo incluem o pequeno número de participantes, a duração relativamente curta do acompanhamento (2 a 32 meses) e o desenho aberto utilizado. CONCLUSÕES: Nusinersen é o primeiro medicamento aprovado pelo FDA para o tratamento da atrofia muscular espinhal, mas não conta com registro na ANVISA e EMA. Ensaios clínicos randomizados de fase III ainda não foram publicados. De acordo com dados de um único estudo clínico aberto de fase II, sem grupo controle, com 20 pacientes, nusinersen pode melhorar a função motora em comparação com o baseline e demonstrou ser tolerável. Os dados de sobrevida apresentados no estudo devem ser interpretados com cautela, uma vez que foram comparados com uma série de casos de história natural da doença, o que não garante a comparabilidade entre os grupos. Estudos mais robustos são necessários para suportar o uso de nusinersen, principalmente com um período maior de acompanhamento, um número maior de pacientes, em outros subtipos da doença (AME dos tipos 0 a IV) e comparado a um grupo controle (sham). Dessa forma, será possível comprovar o benefício clínico sugerido, principalmente em termos de sobrevida, e a indicação do medicamento para todos os subtipos da doença. Os dados disponíveis são limitados e não permitem uma conclusão consistente em relação a utilização do medicamento no âmbito do SUS.(AU)

Nusinersen / Nusinersen

INTRODUCCIÓN: La atrofia muscular espinal es una enfermedad neuromuscular hereditaria caracterizada por la afectación de las células del asta anterior de la médula espinal (neuronas motoras), que cursa con debilidad proximal simétrica y atrofia progresiva de los grupos musculares. Presenta una incidencia mundial descrita entre 1/6.000 y 1/10.000 nacimientos y una tasa de portadores entre 1/35 y 1/50. Es un trastorno autosómico recesivo causado por la alteración (ausencia o mutación) en el gen Survival Motor Neuron 1 (SMN1), localizado en la región cromosómica 5q13. El locus AME está duplicado y en la parte más centromérica de este locus existe un gen homólogo conocido como Survival Motor Neuron 2 (SMN2). Mientras el gen SMN1 está siempre alterado en los pacientes y es considerado el determinante de la enfermedad, el gen SMN2 está siempre presente en número de 1 a 5 copias en los afectados. Cuantas más copias de SMN2 haya, en general será más benigno el fenotipo, por lo que se considera al gen SMN2 como un modificador fenotípico. El gen SMN1 produce aproximadamente el 100% de un transcripto y consecuentemente su proteína, que son completos y funcionantes. Mientras que el gen SMN2 genera un 50% de transcriptos que son completos y funcionantes, mientras el 50% restante no lo son. Esta disminución de la cantidad de proteína SMN en las neuronas motoras las hace más sensibles y proclives a su degeneración y muerte. La AME se clasifica en cuatro grupos sobre la base de la gravedad de los síntomas, la edad de aparición y la evolución. TECNOLOGÍA: Nusinersen (ISIS-SMNRx o ISIS 396443) es un oligonucleótido antisentido actualmente en etapa de investigación clínica para la AME. Es un probable agente modificador de la enfermedad que está diseñado para alterar el empalme de ARN mensajero del gen SMN2 y aumentar la cantidad de proteína SMN funcional producida, compensando así el defecto genético en el gen SMN1, la ausencia de proteína SMN protectora y la consecuente atrofia muscular. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de Nusinersen en AME tipo 1. COMENTARIOS FINALES: Nusinersen constituye una tecnología sanitaria emergente y experimental para el tratamiento de la AME. La evidencia científica disponible informa eficacia para el tratamiento medido según la escala de HFMSE. El estudio fase 1 publicado incluyó pacientes con AME tipo 2 y 3 pero no tipo 1. Los investigadores consideran que el aumento de 3 a 7 puntos en la escala en el 70% de los pacientes, es clínicamente relevante. El estudio NURTURE obtuvo resultados satisfactorios en pacientes AME tipo 1 en un análisis de datos intermedio, donde demostró un desarrollo motor más compatible con un niño sano. La dosis efectiva de tratamiento hasta ahora es de 9mg intratecal y con un efecto clínico y presencia en el LCR hasta 9 a 14 meses, post aplicación. No se describen eventos adversos de importancia. La información disponible proviene del laboratorio elaborador BIOGEN y IONIS. RECOMENDACIONES: El Nusinersen (SPINRAZANR) constituye un tratamiento experimental, destinado al uso compasivo, exclusivamente a los pocos pacientes con AME tipo 1, 2 ó 3. Debe controlarse su efectividad durante el tratamiento y la aparición de efectos adversos inmediatos y de largo plazo, antes de decidir una nueva aplicación. No se encontró ningún agente terapéutico aprobado en las agencias más importantes, para el tratamiento de esta enfermedad.(AU)