Testagem Molecular para Detecção de HPV e rastreamento do câncer do colo do útero / Molecular Testing for HPV Detection and Uterus Colon Cancer Tracking

INTRODUÇÃO: Evidências científicas robustas indicam que o rastreamento com testes moleculares para detecção de HPV oncogênico é mais sensível, eficaz/efetivo e eficiente, em termos do aumento de detecção de lesões precursoras e da redução da incidência e mortalidade por CCU, do que o rastreio com exame citopatológico. Outro aspecto fundamental é a maior detecção de casos de CCU em estágio inicial, precedendo em até 10 anos o diagnóstico pelo exame citopatológico. A detecção precoce leva a tratamentos menos mutilantes e onerosos, com excelente prognóstico e até com possibilidade de cura, impactando positivamente a custo-efetividade do rastreamento. Ademais, por apresentarem maior sensibilidade e valor preditivo negativo (VPN), quando comparados à citologia, os testes para detecção de HPV de alto risco permitem o aumento da idade de início do rastreio e do intervalo de testagem, melhorando a eficiência e otimizando o desempenho dos programas. PERGUNTA: "A testagem molecular para detecção de HPV

Eficacia y seguridad de la vacuna recombinante nonavalente contra el virus del papiloma humano en pacientes de ambos sexos, entre 9 a 26 años, seropositivos para el virus de inmunodeficiencia humana / Efficacy and safety of the nonavalent recombinant vaccine against human papillomavirus in patients of both sexes, aged 9 to 26 years, seropositive for human immunodeficiency virus

INTRODUCCIÓN: La familia del virus del papiloma humano (VPH) incluye a más de 150 serotipos, los cuales, según su potencial oncogénico, pueden ser de alto o bajo riesgo. Los serotipos de VPH de alto riesgo están relacionados a cánceres o lesiones precancerosas de alto grado en el cérvix uterino, vagina, vulva y el ano (e. g. serotipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58). Mientras que los de bajo riesgo están relacionados a lesiones benignas tales como condilomas anogenitales (e. g. serotipos 6,11). En Europa, los serotipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 están asociados a cerca del 89 % de casos de cáncer de cérvix, vulva y vagina en mujeres; mientras que los serotipos 6 y 11 a cerca del 90 % de los casos de condilomas anogenitales en varones y mujeres. En el Perú se desconoce la distribución epidemiológica de los serotipos de VPH asociados a las enfermedades mencionadas. Desde el 2007 se han venido comercializando vacunas contra el VPH, y la última en ser aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) ha sido la vacuna recombinante nonavalente contra el VPH. Dicha vacuna contiene proteína L1 de la cápside de los serotipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58, obtenida a través de tecnología recombinante. Se conoce que, tras la vacunación con la vacuna recombinante nonavalente, se generan anticuerpos (i. e. inmunogenicidad), contra los nueve serotipos de VPH mencionados. OBJETIVO: el objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la eficacia y seguridad de la vacuna recombinante nonavalente contra el VPH en pacientes de ambos sexos, de nueve a 26 años, seropositivos para el VIH, para la prevención del cáncer anal y cervical, y condilomas anogenitales. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: La vacuna nonavalente, comercializada como Gardasil 9 por Merck Sharp & Dohme, es una vacuna recombinante no infecciosa preparada a partir de partículas purificadas de la cápside mayor L1 de los VPH de serotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58, por lo que generaría inmunogenicidad contra estos serotipos. Las proteínas L1 se producen por fermentaciones separadas usando Saccharomyces cerevisiae recombinantes. El proceso consiste en el crecimiento de las levaduras modificadas en medios especiales, y la consiguiente liberación de las partículas, las cuales son purificadas por métodos físicos y químicos. Las partículas L1 son luego adsorbidas en adyuvante de aluminio (sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo), las cuales son combinadas con un buffer y esterilizadas para formar la suspensión líquida de la vacuna (FDA 2018; EMA 2015) . METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de la vacuna nonavalente contra el VPH en los pacientes seropositivos para el VIH de nueve a 26 años para prevenir los cánceres anal y cervical, y los condilomas anogenitales. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, LILACS, TRIP y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS) y la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en vacunas, tales como la OMS, y la ACIP del Centers for Disease Control and Prevention (CDC), y el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría (CAV-AEP). Asimismo, para disminuir el sesgo de publicación, se buscaron en la página web www.clinicaltrials.gov ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados, acerca de la tecnología evaluada. RESULTADOS: Luego de una búsqueda sistemática de la literatura, se identificaron dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Center for Disease Control and Prevention (CDC). No se encontró ninguna revisión sistemática, evaluación de tecnología sanitaria o ensayo clínico aleatorizado (ECA) fase III que haya evaluado la eficacia clínica y la seguridad la vacuna recombinante nonavalente en pacientes seropositivos para el VIH. Sin embargo, se incluyó el estudio pivotal (Joura et al., 2015) de la vacuna recombinante nonavalente como evidencia indirecta para ayudar a responder a la pregunta PICO de interés del presente dictamen, el cual comparó ésta con la vacuna recombinante tetravalente en mujeres de 16 a 26 años sin VIH. CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la mejor evidencia disponible a la actualidad en relación a la eficacia y seguridad de la vacuna recombinante nonavalente contra el VPH en pacientes de ambos sexos, de nueve a 26 años, seropositivos para el VIH, para prevenir el cáncer cervical, anal, y condilomas anogenitales. Las dos GPC recomiendan la vacuna recombinante nonavalente (vacuna contra los serotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58) para la prevención de cánceres y lesiones de alto grado de vulva, vagina, cérvix y ano, así como condilomas anogenitales, en pacientes de ambos sexos seropositivos para el VIH, con un esquema de tres dosis. Además, luego de evaluar los EA, las GPC indican que la vacuna recombinante nonavalente es segura en los pacientes seropositivos para el VIH. También son recomendadas las vacunas tetravalente y bivalente. Ambas GPC resaltan el hecho que, a la fecha, no se han llevado a cabo estudios de la vacuna nonavalente en pacientes seropositivos para el VIH. Sin embargo, basan sus recomendaciones en el estudio pivotal de la vacuna nonavalente realizado en mujeres de 16 a 26 años, y en estudios de inmunogenicidad puente. Para efectos de este dictamen, los estudios de inmunogenicidad puente se consideraron estudios exploratorios, que sirven para generar hipótesis. Esto debido a que, a la fecha no se establecido la dirección y magnitud del correlato entre la respuesta inmunológica con la eficacia clínica de las vacunas contra el VPH. Además, se desconoce si es factible extrapolar los resultados de los estudios de eficacia de la población sin VIH a los pacientes con VIH, dada las diferencias en el grado de exposición previa a los serotipos de VPH (alto grado de coinfección entre VIH y VPH) y/o las diferencias clínicas (presencia de algún grado de inmunosupresión, uso crónico de medicamentos), lo que podría afectar la respuesta ante las vacunas. En cuanto al estudio pivotal de la vacuna nonavalente, este es un ECA fase III multicéntrico doble ciego que comparó la eficacia y la inmunogenicidad de las vacunas recombinantes nonavalente con la tetravalente en mujeres de 16 a 26 años sin VIH. Los resultados mostraron una similar incidencia de lesiones de alto grado de vulva, vagina y cérvix asociados a los serotipos comunes y no comunes en ambos grupos de intervención, luego de 54 meses de seguimiento. Sin embargo, la extrapolación de estos resultados a nuestra población de interés, que son pacientes seropositivos para el VIH, de ambos sexos, de nueve a 26 años, es cuestionable, ya que este grupo de riesgo tiene características particulares que difieren de la población de mujeres sin VIH. Sumado a ello, este estudio no evaluó la eficacia clínica de la vacuna recombinante nonavalente respecto al comparador establecido en la pregunta PICO. Asimismo, los desenlaces evaluados no son representativos de los desenlaces de interés del presente dictamen. En consecuencia, los resultados del estudio pivotal no permiten identificar un beneficio clínico con la vacuna recombinante nonavalente en nuestra población de interés. Además, los resultados de seguridad del estudio pivotal aumentan la incertidumbre respecto al balance riesgo beneficio de la tecnología evaluada, siendo que se observaron una mayor cantidad de EA serios (i.e., que ponen en riesgo la vida de los pacientes) en el grupo asignado a la vacuna nonavalente frente al grupo asignado a la vacuna tetravalente. Finalmente, la vacuna recombinante nonavalente es una intervención sanitaria que, de ser aprobada, tendría un importante impacto presupuestario en el contexto de EsSalud, por lo que su alto costo tendría que traducirse en un claro beneficio clínico para la población propuesta. Sin embargo, ante la ausencia de claridad con respecto al balance riesgo beneficio de su uso en la población de interés, no es posible asumir que esta tenga un perfil de costo-oportunidad favorable para la institución. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de la vacuna recombinante nonavalente contra el VPH en los pacientes de ambos sexos, de nueve a 26 años, seropositivos para el VIH, para la prevención de cáncer anal y cervical, y condilomas anogenitales.

Vacuna del virus del papiloma humano: seguridad y eficacia / Human Papilloma Virus Vaccine: Safety and Efficacy

INTRODUCCIÓN: Las infecciones del virus del papiloma humano (HPV) se transmiten principalmente por vía sexual, siendo su transmisión elevada; la mayor parte las infecciones son transitorias y benignas. Los tipos 6 y11 son responsables de las lesiones de bajo grado y del 80% de las verrugas genitales, mientras que la infección persistente en las mujeres por los tipos oncogénicos de HPV (casi siempre los 16 y 18) pueden provocar lesiones precancerosas que si no se tratan son susceptibles de progresar a cáncer de cuello uterino, También la infección por el HPV puede ser responsable del 90% de los cánceres de ano, 70% de los de vagina, 50% de pene, 40% de vulva y del 13 al 72% de los cánceres orofaríngeos. Con respecto a generaciones anteriores, cada vez es más precoz el inicio de las relaciones sexuales, con un número más elevado de compañeros sexuales. Estas nuevas conductas pueden contribuir al aumento de la prevalencia de la infección por el HPV. La familia del HPV cuenta con más de 120 tipos víricos que, en función de su patogenia oncológica, se clasifican en tipos de alto y bajo riesgo oncogénico. El paradigma de los primeros lo constituyen los tipos 16 y 18 y el de los segundos los tipos 6 y 11. Se estima que 527.624 nuevos casos de cáncer cervical se diagnostican anualmente en el mundo, y aproximadamente ocurren 265.672 muertes por año, siendo la segunda causa de muerte a nivel mundial entre los 15 a 44 años. En la Argentina se diagnostican 5.000 casos nuevos por año de neoplasias cervicales invasoras y 1.800 mueren por año por cáncer cervicouterino. En este contexto, se han introducidos las vacunas contra el HPV, con el propósito de disminuir la incidencia y mortalidad por cáncer cérvico-uterino. En la Argentina, la vacuna contra el virus del papiloma humano fue incorporada al calendario nacional de vacunación en el año 2011, destinada a las niñas de 11 años nacidas a partir del año 2000. Posteriormente, fue incluida también para los varones de 11 años de edad. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de las vacunas bivalente y cuadrivalente del HPV en la prevención de las infecciones y verrugas anogenitales, de la neoplasia epitelial cervical y del cáncer de cuello uterino. MATERIAL Y MÉTODO: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes palabras claves: Efficacy and safety of the human papillomavirus (HPV) vaccine Se exploraron las siguientes bases de datos: Cochrane library, Pub Med, Trip Database y se realizaron búsquedas secundarias. Se seleccionaron revisiones sistemáticas, meta-análisis e investigaciones clínicas controladas aleatorizadas publicadas en los últimos 5 años. Se incluyeron 14 estudios: 1 meta-análisis, 1 revisión sistemática, 7 ensayos clínicos controlados y 5 estudios de seguimiento de 5 ensayos controlados previos publicados entre los años 2012 y 2017, que evaluaran eficacia y seguridad de las vacunas bivalente y/o cuadrivalente para el virus del papiloma humano. RESULTADOS: Cortés (7) refiere que la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda utilizar al CIN2+ y a la persistencia de la infección por HPV como variables subrogadas de eficacia ante la imposibilidad ética y metodológica de establecer el cáncer de cuello uterino como variable final de la eficacia en los ensayos. La medida del efecto utilizada para evaluar la eficacia de la vacuna fue la reducción del riesgo relativo (RRR) El concepto de infección persistente se basa en el momento del seguimiento, en el cual aparece el incremento significativo de riesgo de desarrollar CIN2+, que informaciones recientes lo sitúan por arriba de los 12 meses de infección. De acuerdo a estas recomendaciones, comentaremos fundamentalmente dichos puntos finales que evalúan la eficacia de los estudios incluidos en esta evaluación. CONCLUSIÓN: Los resultados de los estudios incluidos fueron notablemente consistentes entre ellos, mostrando una elevada eficacia en la prevención de lesiones asociadas a la infección por los tipos de HPV-6/11/16/18 y también una elevada inmunogenicidad, con tasas de seroconversión próximas al 100% y con títulos de anticuerpos superiores a los logrados a través de la infección natural27. Las vacunas demuestran un alto perfil de seguridad, con un balance riesgo beneficio positivo27. Estos resultados se traducen en la prevención de la infección, de lesiones precancerosas, de lesiones neoplásicas cervicales, vaginales, vulvares y de las verrugas anogenitales. Confiere además, cierta protección cruzada contra otros serotipos no incluidos en la vacuna.

Evaluación de seguridad de la vacuna contra el virus del papiloma humano / Safety assessment of the human papillomavirus vaccine

Introducción: el cáncer de cuello uterino es en Colombia el segundo cáncer con mayor frecuencia y mortalidad en mujeres. Las vacunas contra el virus del papiloma humano (VPH) han mostrado efectividad para prevenir la infección por el virus y las lesiones precancerosas asociadas, sin embargo, se han reportado eventos negativos en salud, posiblemente asociados con la aplicación de la vacuna. Objetivo: examinar la seguridad del uso de la vacuna profiláctica contra el VPH. Metodología: se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database, IBECS, LILACS y fuentes complementarias. La selección de estudios se realizó por dos revisores independientes de acuerdo con criterios de elegibilidad predefinidos. Se incluyeron estudios experimentales, observacionales analíticos y observacionales descriptivos que reportaran desenlaces de seguridad y efectividad de la vacuna contra el VPH. La calidad de los estudios analíticos fue valorada mediante herramientas previamente definidas, de acuerdo a cada diseño. Los estudios descriptivos fueron considerados con alta probabilidad de sesgo. La calidad de la evidencia fue evaluada para cada desenlace reportado mediante la etodología Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). Los resultados por cada desenlace fueron reportados de forma narrativa y presentados en perfiles de evidencia GRADE (estudios analíticos) y tablas de evidencia genéricas (estudios descriptivos). Resultados: fueron seleccionados 112 estudios que reportaron 305 resultados de desenlaces de seguridad reportados \r\nposterior a la aplicación de la vacuna contra el VPH, que incluyeron desenlaces para los cuales la vacunación mostró asociación estadísticamente significativa como factor de riesgo, desenlaces para los cuales la vacunación no mostró asociación como factor de riesgo, y desenlaces para los cuales la vacunación mostró resultados inconsistentes. La calidad de la evidencia fue baja y muy baja para la mayoría de los resultados reportados. Discusión y conclusión: Las principales debilidades de la evidencia identificada fueron falta de periodos adecuados de seguimiento para eventos de aparición tardía, falta de precisión de los resultados, y limitaciones en la medición de los desenlaces, verificación del periodo de latencia de \r\nlos mismos y control de los potenciales factores de confusión. Los determinantes más relevantes de \r\nla calidad fueron la falta de precisión de los resultados, probablemente por la baja frecuencia de los \r\neventos, y el carácter observacional de los estudios que evaluaron la mayor parte de los desenlaces \r\nreportados. Los resultados de asociación reportados no permiten establecer causalidad entre los \r\neventos y la vacunación. La baja calidad de la evidencia no implica que los resultados no sustenten \r\nla existencia, o no, de las asociaciones evaluadas; ni que los resultados no sean suficientes para \r\norientar decisiones; sino que es probable que estudios con mayor rigor metodológico muestren \r\nresultados diferentes. La mejor evidencia disponible hasta la fecha sustenta un adecuado perfil de \r\nseguridad de la vacuna contra el VPH, similar al reportado por la OMS para otras vacunas, que apoya \r\nsu utilización teniendo en cuenta los beneficios reportados en la literatura; sin que sea posible descartar la ocurrencia de eventos adversos graves raros, por lo cual es recomendable la \r\nimplementación de un sistema de vigilancia posvacunación, que garantice un apropiado reporte, \r\ndiagnóstico, seguimiento, análisis y retroalimentación a los usuarios, de los posibles eventos adversos de la vacunación, con enfoque en los eventos descritos en esta evaluación. (AU)