ABSTRACT
INTRODUÇÃo: Amiloidose hereditária relacionada a transtirretina é uma doença genética rara autossômica dominante, multissistêmica, progressiva e potencialmente fatal. Após o diagnóstico deve ser determinado o estágio da doença de acordo com a gravidade dos sintomas (Estágio 0 a III), sendo o estágio III o de maior gravidade. Estima-se que a ATTRh afete cerca de 50 mil pessoas no mundo todo. No Brasil, não há dados epidemiológicos publicados sobre sua prevalência. Porém, observou-se um aumento no número de casos de ATTRh registrados no país. Atualmente, o único medicamento disponibilizado pelo SUS para tratar ATTRh é o tafamidis meglumina, indicado para pacientes adultos sintomáticos em estágio inicial (estágio I) e não submetidos a transplante hepático por ATTRh. O transplante hepático deve ser realizado apenas no estágio I da doença, em razão de não ser uma medida terapêutica curativa das lesões, que surgem nos estágios mais avançados da ATTRh. PERGUNTA: O tratamento com patisirana é eficaz, efetivo e seguro para pacientes diagnosticados com amiloidose ATTRh com polineuropatia em estágio 2 ou que apresentam resposta inadequada ao tafamidis? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Os estudos selecionados demonstram a eficácia do patisirana na redução da progressão neuropática da doença, evidenciada pela diminuição da pontuação na escala mNIS+7 após uso
Subject(s)
Humans , Polyneuropathies/physiopathology , Prealbumin/drug effects , RNA/therapeutic use , Amyloid Neuropathies, Familial/drug therapy , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
INTRODUÇÃO: A amiloidose por transtirretina (TTR) é um distúrbio sistêmico caracterizado pela deposição extracelular de fibrilas amiloides e compostas por TTR, que é uma proteína de transporte plasmático de tiroxina e vitamina A produzida predominantemente pelo fígado. A polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina (PAF-TTR) é uma doença multissistêmica rara, progressiva, hereditária e altamente incapacitante. É um distúrbio autossômico dominante e até o momento mais de 100 mutações de TTR diferentes foram identificadas em todo o mundo, essas mutações desestabilizam a proteína TRR. PAF-TTR é uma doença multissintomática que pode apresentar neuropatia periférica (sensorial e motora), neuropatia autonômica, comprometimento gastrointestinal, cardiomiopatia, nefropatia ou deposição ocular. As manifestações clínicas da amiloidose sistêmica são determinadas principalmente pela proteína precursora e pelos órgãos envolvidos. No entanto, há considerável sobreposição clínica entre todos os tipos de amiloidose. Estimativas de preva
Subject(s)
Humans , Prealbumin/drug effects , Oligonucleotides, Antisense/therapeutic use , Amyloid Neuropathies, Familial/drug therapy , Meglumine/antagonists & inhibitors , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
INTRODUÇÃO: A cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (TTR), ou CM-TTR, integra o grupo de doenças amiloides raras e sistêmicas que são caracterizadas pela deposição extracelular de proteína amiloide, que resulta em falência progressiva de órgãos. A CM-TTR pode se manifestar como dois genótipos: hereditária ou selvagem (adquirida ou senil) e em ambas a proteína amiloide pode infiltrar qualquer uma ou todas as estruturas cardiovasculares, incluindo o sistema de condução, o miocárdio atrial e ventricular, tecido valvar, as artérias e coronárias. PERGUNTA DE PESQUISA: Qual a eficácia, efetividade, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do tafamidis meglumina no tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (CM-TTR), selvagem ou hereditária, classe NYHA II e III, em pessoas acima de 60 anos de idade, na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos dois estudos, um randomizado de fase III e um estudo aberto de fase II. O grupo de pacientes tratados com o medicamento mostrou superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo. Também foi observada redução do número de hospitalizações em pacientes com classe funcional NYHA I ou II e redução do declínio da capacidade funcional e da qualidade de vida no mês 30, com diferenças observadas logo no mês seis, quando comparado com placebo. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo, com menor taxa de descontinuação. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): A análise de custo-efetividade foi apresentada na perspectiva do SUS, empregando-se um modelo de estados transicionais do tipo cadeias de Markov para acompanhar os pacientes com CM-TTR nas classes funcionas II ou III, considerando-se a transição por diferentes estados de saúde. Tafamidis meglumina resultou em ganhos em anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) e anos de vida ganhos (AVG) a partir de custo incremental de R$ 473.457,61 e R$ 369.124,83, respectivamente, por paciente, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A população elegível ao tratamento com tafamidis meglumina foi determinada pelo método epidemiológico, empregando-se dados da literatura a partir da estimativa populacional. Como resultados da análise foi calculado um impacto orçamentário no cenário de referência de R$ 19,8 milhões no primeiro ano após incorporação do medicamento no SUS e, em um horizonte de temporal de 5 anos, e um total acumulado de aproximadamente R$ 721,7 milhões em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram realizadas buscas estruturadas nos campos de pesquisa das bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de localizar medicamentos potenciais para o tratamento de pacientes acima de 60 anos de idade com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (hereditária ou selvagem), classe NYHA II e III. A busca foi realizada no dia 12 de setembro 2022. Foram considerados estudos clínicos de fases 2, 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca supracitada. Os medicamentos com registro para a indicação clínica há mais de dois anos na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), ou há mais de cinco anos na European Medicines Agency (EMA) ou na U.S. Food and Drug Administration (FDA) não foram considerados. Os dados da situação regulatória das tecnologias foram consultados nos sítios eletrônicos das referidas agências sanitárias. Assim, no horizonte considerado nesta análise, detectaram-se seis tecnologias para compor o esquema terapêutico da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências analisadas foram identificadas de qualidade baixa a alta. Quanto aos desfechos, no ECR os pacientes tratados com o tafamidis meglumina mostraram superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo, além de redução do declínio da capacidade funcional e da qualidade de vida, em comparação com o placebo. Na avaliação econômica, foi realizada uma análise de custo-efetividade (ACE). O tratamento com tafamidis resultou em ganhos em AVAQ e AVG a partir de custo incremental de, respectivamente, R$ 473.457,61 e R$ 369.124,83, por paciente por benefício ganho, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. Já a AIO foi estimada em um cenário base e dois alternativos, em um horizonte temporal de 5 anos. O cenário base representou um impacto orçamentário de R$ 19.828.700,39 no primeiro ano de incorporação do tafamidis e um acumulado de R$ 721,7 milhões em cinco anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenário presentes na 113ª reunião ordinária, realizada no dia 06 de outubro de 2022, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de Tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade no SUS. Os membros do plenário concordaram que, embora a demanda envolva proposta de tratamento para uma condição clínica rara, com boa evidência, deve ser considerada a razão de custo-efetividade e o impacto orçamentário da tecnologia, visto as incertezas relacionadas a população elegível. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 643 contribuições, sendo 165 pelo formulário técnico-científico e 478 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições de cunho técnico-científico recebidas foram contra a recomendação inicial da Conitec. Das contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre o tema 476 foram contra a recomendação preliminar e duas concordaram. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 115ª Reunião Ordinária, no dia 01 de dezembro de 2022, deliberou por unanimidade, recomendar a não incorporação do tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade no SUS. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 792/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 177, publicada no Diário Oficial da União nº 240, seção 1, página 1119, em 22 de dezembro de 2022.
Subject(s)
Humans , Aged , Aged, 80 and over , Prealbumin/drug effects , Prealbumin/therapeutic use , Cardiomyopathies/drug therapy , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
CONTEXTO: transtirretina (ATTR), una enfermedad sistémica, poco frecuente, que se caracteriza por la presencia de depósitos de fibras de amiloide de transtirretina en varios tejidos y órganos. La transtirretina es una proteína sintetizada en el hígado cuya función es transportar tiroxina y retinol hacia los tejidos. Debido a una mutación génica o al envejecimiento, se ensambla de manera anómala, lo que permite que se agrupen entre sí y formen fibrillas amiloides que luego se depositaran en muchos órganos incluido el corazón. Existen dos tipos de ATTR-CM. El primero es hereditario, presenta una mutación en el gen de la transtirretina (autosómica dominante, con penetrancia incompleta), lo que resulta en el depósito de amiloide en corazón, nervios y con menor frecuencia riñones y otros órganos. Se presenta en pacientes con antecedentes familiares de ATTR o insuficiencia cardíaca y es más prevalente en hombres. Los síntomas se presentan con mayor frecuencia en mayores de 50, pero pueden iniciarse entre los 20 y los 80 años. TECNOLOGÍA: Tafamidis es una medicación oral, de administración diaria, cuya función es estabilizar la forma tetramérica nativa de la transtirretina. Se une al sitio de unión de tiroxina inhibiendo la disociación del tetrámero de TTR, el paso limitante en el proceso amiloidogénico.4 De esta forma, se impide la formación de fibrillas y fibras de amiloide que se depositarían en diferentes tejidos. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de tafamidis para cardiomiopatía amiloide por transtirretina en pacientes adultos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron un ECAs, una RS, cuatro GPC, una evaluación económica, y 12 informes de políticas de cobertura de tafamidis para cardiomiopatía amiloide por transtirretina. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el agregado de tafamidis al tratamiento estándar en pacientes con miocardiopatía amiloide por transtirretina produce un beneficio neto mayor dado que reduce la mortalidad por todas las causas en pacientes con clase funcional I/II de NYHA frente a placebo. Asimismo, reduce las hospitalizaciones por causa cardiovascular en este mismo grupo. Las guías de práctica clínica relevadas recomiendan el uso de tafamidis en pacientes con miocardiopatía amiloide por transtirretina. Remarcan su beneficio en estadios iniciales de la enfermedad y que la selección de pacientes debería ajustarse a los subgrupos en los que se evidencio beneficio. No se encontraron financiadores de salud latinoamericanos que presten cobertura para tafamidis en miocardiopatía amiloide por transtirretina. La mayoría de los financiadores estatales de países de altos ingresos no incluyen tafamidis entre sus coberturas de salud debido a su alto costo. Francia contempla su cobertura con un porcentaje de reembolso cercano a 60% y Canadá lo incluye entre sus coberturas, condicional a una reducción de precios. Si bien no se encontraron estudios de costo efectividad o impacto presupuestario en Argentina, su uso no resulto costo efectivo en una evaluación económica estadounidense y fue explicitamente excluido de la cobertura de otros sistemas de salud por su impacto presupuestario.
Subject(s)
Humans , Prealbumin , Meglumine/therapeutic use , Cardiomyopathies/drug therapy , Health Evaluation , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
CONTEXTO: La amiloidosis constituye un amplio espectro de enfermedades que se caracterizan por el depósito extracelular de un material fibrilar, generando depósitos insolubles y tóxicos en diferentes tejidos en forma de haces con conformación anómala de láminas beta cruzada, conocida como amiloide. El amiloide acumulado puede provocar daño celular y deterioro de la función de los órganos. Se sabe que al menos 30 proteínas humanas forman fibrillas amiloides. Una de sus formas es, la amiloidosis por transtiretina (ATTR), una enfermedad multisistémica, progresiva, que resulta del mal plegamiento, agregación y depósito de la proteína transportadora transtiretina (TTR), en varios tejidos del cuerpo. La Sociedad Internacional de Amiloidosis ha definido dos formas principales de este tipo de amiloidosis: la amiloidosis ATTR adquirida, denominada amiloidosis ATTRwt (wt por por sus siglas en inglés, wild-type) y la amiloidosis ATTR hereditaria, denominada hATTR (de sus siglas en inglés hereditary transthyretin amyloidosis), que se desarrolla como resultado de mutaciones en el gen TTR; que en consecuencia desestabiliza la proteína. Se estima que su prevalencia global es de 0,87 a 1,1 por millón de personas. Aproximadamente, 50000 personas padecen esta enfermedad en todo el mundo. Su presentación suele darse entre, la tercera y quinta década de la vida y de no tratarse, los síntomas de la ATTR son progresivos pudiendo llegar a causar la muerte, la que suele producirse entre tres y 15 años después de la presentación. TECNOLOGÍA: Los inhibidores de los precursores de amiloide, son fármacos conocidos como oligonucleótidos, que actúan en el interior de la célula a nivel del ARN. Tienen la capacidad de degradar o "silenciar" el ARN mensajero (ARNm), de esta forma, inhiben la síntesis hepática de la proteína TTR por interferência del ARNm. Por consiguiente, se bloquea la expresión de la proteína TTR, reduciendo la síntesis de la proteína precursora del amiloide. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de patisiran e inotersen en pacientes con amiloidosis familiar mediada por transtiretina. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron tres ECAs, dos RS, tres GPC,siete evaluaciones económicas, y ocho informes de políticas de cobertura de patisirán e inotersen para amiloidosis familiar mediada por transtiretina. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que el uso de patisiran en pacientes con polineuropatia (estadio 1 y estadio 2) por amiloidosis familiar hereditaria mediada por transtiretina, probablemente presente una mejoría considerable de la polineuropatía y calidad de vida con respecto al cuidado usual. Si bien el patisirán presentó efectos adversos leves o moderados, estos fueron bien tolerados. No se observaron diferencias significativas en la mortalidad entre el patisiran y el cuidado usual. Evidencia de moderada calidad muestra que el uso de inotersen en pacientes con polineuropatia (estadio 1 y estadio 2) por amiloidosis familiar hereditaria mediada por trasntiretina, probablemente presente una mejoría considerable de la polineuropatía y calidad de vida con respecto a no usarlo. El uso de inotersen en comparación con el cuidado usual más placebo presentó efectos adversos importantes, tales como a glomerulonefritis y plaquetopenia. No se ha encontrado evidencia que compare en forma directa el patisiran con el inotersen, ni con otras drogas activas para el tratamiento de la amiloidosis familiar hereditaria mediada por transtiretina. Es por ello que la interpretación de la magnitud del beneficio neto de cada una fue realizada de manera indirecta y a través del juicio de valores del equipo de investigación. Por lo que estos efectos "comparativos" deben ser evaluados con cautela debido a las importantes diferencias entre los estudios, en cuanto a su población, tiempo de tratamiento y mínimas diferencias en las escalas utilizadas para la evaluación de la severidad de la polineuropatía. Esta evidencia sugeriría que probablemente el uso de patisiran podría favorecer a una reducción en la progresión de la polineuropatía y una mejoría en la calidad de vida en comparación con el inotersen. Hasta la fecha, no hay estudios que evalúen la seguridad y la eficacia de estas drogas en el subgrupo de pacientes con amiloidosis cardiaca. Solamente existe información basada en análisis de subgrupos de los ensayos clínicos disponibles, de los cuales no se obtuvieron resultados concluyentes. El patisiran e inotersen no se encuentran aprobadas aún en Argentina, por lo que su uso es compassivo o en el contexto de estudios clínicos. Ambas drogas se encuentran aprobadas por la Agencia Europea de Medicamentos y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Existe un consenso entre las guías de práctica clínica relevadas en recomendar el uso de patisiran o inotersen para el tratamiento de pacientes con polineuropatía (estadio 1 y estadio 2) en amiloidosis familiar hereditaria medida por transtiretina, considerando que la enfermedad es devastadora tanto para el paciente como para los familiares y que los resultados de los estudios, si bien, no son a largo plazo, fueron significativos para evitar la progresión de la polineuropatía. No se dispone de información económica respecto a estas drogas en Argentina, los datos son relevados de principalmente de sistemas de salud internacionales, tales como el sistema de salud del Reino Unido, que previo a un acuerdo comercial confidencial -por lo que se desconoce el precio convenido- , consideraron que ambas drogas resultaron costo efectivas para el umbral de pago de ese sistema de salud para el caso de enfermedades severas ultrararas, en las que contemplan umbrales de costo-efectividad hasta diez veces superiores al estándar. Sin embargo, no es posible realizar esa asunción para el sistema de salud de Argentina.
Subject(s)
Humans , Oligonucleotides/antagonists & inhibitors , Prealbumin/antagonists & inhibitors , Amyloidosis, Familial/drug therapy , Argentina , Health Evaluation/economics , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS CONTEXTO: A cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (TTR), ou CM-TTR, integra o grupo de doenças amiloides raras sistêmicas caracterizadas pela deposição extracelular de proteína amiloide, que resulta em falência progressiva de órgãos. A CM-TTR pode se manifestar como dois genótipos: hereditária ou selvagem (adquirida ou senil) e em ambas a proteína amiloide pode infiltrar qualquer uma ou todas as estruturas cardiovasculares, incluindo o sistema de condução, o miocárdio atrial e ventricular, tecido valvar, as artérias e coronárias. Os sintomas geralmente incluem insuficiência cardíaca, dispneia ao esforço, retenção de líquidos e hipotensão. Na prática clínica, atualmente o tratamento envolve avaliação do paciente para transplante de fígado com ou sem associação de transplante cardíaco, cujo objetivo é prevenir a formação de depósitos amiloides adicionais e reduzir o ritmo de progressão da doença. TECNOLOGIA: Tafamidis meglumina (Vindaqel®). PERGUNTA: Qual a eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do tafamidis meglumina no tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (CM-TTR), selvagem ou hereditária, classe NYHA II e III, em pessoas acima de 60 anos de idade, na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos dois estudos, um randomizado de fase III e um estudo aberto de fase II. O estudo clínico de fase III comparou a eficácia e segurança de tafamidis meglumina no tratamento da CM-TTR (selvagem ou hereditária) em pacientes adultos com o placebo. O grupo de pacientes tratados com o medicamento mostrou superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo. Também foi observada redução do número de hospitalizações em pacientes com classe funcional NYHA I ou II e redução do declínio da capacidade funcional (medida por meio do teste de caminhada de 6 minutos) e da qualidade de vida no mês 30, com diferenças observadas logo no mês seis, quando comparado com placebo. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo, com menor taxa de descontinuação. O estudo de fase II reportou na semana seis de tratamento, que tafamidis meglumina estabilizou efetivamente a TTR em 96,8% (30/31) dos pacientes com a forma selvagem de CM-TTR. Um único paciente que não obteve estabilização não sofreu problemas de segurança, permanecendo sem alcançar estabilização até o final do estudo. Todos os pacientes (n = 31) experimentaram um ou mais evento adverso (EA) durante o estudo, os mais frequentes foram sintomas ou episódios de insuficiência cardíaca, como dispneia, agravamento da insuficiência cardíaca e edema. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo-efetividade foi apresentada na perspectiva do SUS, empregando-se um modelo de estados transicionais do tipo cadeias de Markov para acompanhar os pacientes com CM-TTR nas classes funcionas II ou III, considerando-se a transição por diferentes estados de saúde. De acordo com o resultado apresentado, tafamidis meglumina resultou em ganhos em anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) e anos de vida ganhos (AVG) a partir de custo incremental de R$ 931.918,37 e R$ 760.018,87, respectivamente, por paciente, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. Avaliação de impacto orçamentário: A análise do impacto orçamentário (AIO) da ampliação de uso do tafamidis meglumina no SUS, foi realizada num horizonte de 5 anos. Devido à falta de dados precisos sobre prevalência da CM-TTR no mundo e no Brasil, a população elegível ao tratamento com tafamidis meglumina foi determinada pelo método epidemiológico, empregando-se dados da literatura a partir da estimativa populacional. Como resultados da análise, uma ampliação de uso do tafamidis meglumina no tratamento da CM-TTR resultou em um impacto orçamentário de R$ 31,4 milhões no primeiro ano e, em um horizonte de temporal de 5 anos, foi calculado um total acumulado de aproximadamente R$ 1,46 bilhão. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas quatro tecnologias potenciais para o tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), em pacientes acima de 60 anos. O acoramidis é um estabilizador de transtirretina para o potencial tratamento oral de cardiomiopatia amiloide e polineuropatia associadas à transtirretina. Já os medicamentos eplonterseno, patisirana e vutrisirana são silenciadores gênicos, que agem inibindo o gene TTR consequentemente inibindo a transtirretina e a deposição de proteína amiloide. CONSIDERAÇÕES: As evidências analisadas de acordo com a ferramenta GRADE foram identificadas de qualidade baixa a alta. Quanto aos desfechos, no ECR os pacientes tratados com o tafamidis mostraram superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo, além de redução do declínio da capacidade funcional e da qualidade de vida, em comparação com o placebo. Houve ainda, no estudo aberto, estabilização efetiva da TTR em pacientes tratados com a forma selvagem de CM-TTR, no entanto, todos os pacientes experimentaram um ou mais EA como episódios de insuficiência cardíaca, como dispneia, agravamento da insuficiência cardíaca e edema. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo. Na avaliação econômica, foi realizada uma análise de custo-efetividade (ACE). O tratamento com tafamidis resultou em ganhos em AVAQ e AVG a partir de custo incremental de, respectivamente, R$ 931.918,37 e R$ 760.018,87, por paciente por benefício ganho, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. Já a AIO foi estimada em um cenário base e dois alternativos, em um horizonte temporal de 5 anos. O cenário base representou um impacto orçamentário de R$ 31.449.136 no primeiro ano e um acumulado de R$ 1,46 bilhão em cinco anos. Como não existem dados epidemiológicos robustos sobre a prevalência e incidência da insuficiência cardíaca no Brasil, ou no mundo, portanto, as estimativas adotadas podem ter subestimado o impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 93ª reunião ordinária, realizada no dia 09 de dezembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do tafamidis meglumina para tratamento para tratamento de cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina do tipo selvagem ou hereditária, classes NYHA II e III, em pacientes acima de 60 anos de idade. Os membros do plenário concordaram que, embora a demanda envolva proposta de tratamento para uma condição clínica rara, o preço proposto para incorporação da tecnologia apresentado pelo demandante é muito elevado e não é justificado pelas evidências científicas apresentadas, pouco robustas, pois, ainda que a evidência tenha sido avaliada de boa qualidade, baixo risco de viés e alta certeza de evidência para o desfecho primário clinicamente importante, esta possui limitação amostral e imprecisões significativas a ser consideradas para recomendar uma decisão. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 70/2021 foi realizada entre os dias 05/01/2021 a 25/01/2021. Foram recebidas 361 contribuições, sendo 58 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 303 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições foram majoritariamente discordantes da recomendação preliminar da Conitec, não favorável à incorporação do tafamidis meglumina pra CM-TTR. As argumentações nestas contribuições destacaram os benefícios clínicos que o medicamento oferece com base em evidências já apresentadas na discussão inicial do tema e reitera que o medicamento se trata de única opção terapêutica disponível. O fabricante do medicamento, e demandante do processo de incorporação, enviou documento técnico com contribuição acerca do Monitoramento do Horizonte Tecnológico (MHT), sobre a seção de Recomendações de outras agências de ATS e objeções acerca das evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. Coube à SE da Conitec retificar a seção de MHT, no que diz respeito ao registro do medicamento patisirana. No entanto, não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise das evidências científicas e econômicas apresentadas no relatório preliminar de recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros do plenário presentes na 95ª reunião ordinária da Conitec, no dia 03 de março de 2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação, no SUS, tafamidis meglumina para tratamento de cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina do tipo selvagem ou hereditária, classes NYHA II e III, em pacientes acima de 60 anos de idade. Não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise da evidência apresentada no relatório preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 595/2021. DECISÃO: Não incorporar o tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária) acima de 60 anos de idade, do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 09, publicada no Diário Oficial da União nº 53, seção 1, página 84, em 19 de março de 2021.
Subject(s)
Humans , Middle Aged , Aged , Aged, 80 and over , Prealbumin , Meglumine , Cardiomyopathies/drug therapy , Technology Assessment, Biomedical , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
CONTEXTO: A cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (TTR), ou CM-TTR, integra o grupo de doenças amiloides raras sistêmicas caracterizadas pela deposição extracelular de proteína amiloide, que resulta em falência progressiva de órgãos. A CM-TTR pode se manifestar como dois genótipos: hereditária ou selvagem (adquirida ou senil) e em ambas a proteína amiloide pode infiltrar qualquer uma ou todas as estruturas cardiovasculares, incluindo o sistema de condução, o miocárdio atrial e ventricular, tecido valvar, as artérias e coronárias. Os sintomas geralmente incluem insuficiência cardíaca, dispneia ao esforço, retenção de líquidos e hipotensão. Na prática clínica, atualmente o tratamento envolve avaliação do paciente para transplante de fígado com ou sem associação de transplante cardíaco, cujo objetivo é prevenir a formação de depósitos amiloides adicionais e reduzir o ritmo de progressão da doença. TECNOLOGIA: Tafamidis meglumina (Vindaqel®). PERGUNTA: Qual a eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do tafamidis meglumina no tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (CM-TTR), selvagem ou hereditária, classe NYHA II e III, em pessoas acima de 60 anos de idade, na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos dois estudos, um randomizado de fase III e um estudo aberto de fase II. O estudo clínico de fase III comparou a eficácia e segurança de tafamidis meglumina no tratamento da CM-TTR (selvagem ou hereditária) em pacientes adultos com o placebo. O grupo de pacientes tratados com o medicamento mostrou superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo. Também foi observada redução do número de hospitalizações em pacientes com classe funcional NYHA I ou II e redução do declínio da capacidade funcional (medida por meio do teste de caminhada de 6 minutos) e da qualidade de vida no mês 30, com diferenças observadas logo no mês seis, quando comparado com placebo. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo, com menor taxa de descontinuação. O estudo de fase II reportou na semana seis de tratamento, que tafamidis meglumina estabilizou efetivamente a TTR em 96,8% (30/31) dos pacientes com a forma selvagem de CM-TTR. Um único paciente que não obteve estabilização não sofreu problemas de segurança, permanecendo sem alcançar estabilização até o final do estudo. Todos os pacientes (n = 31) experimentaram um ou mais evento adverso (EA) durante o estudo, os mais frequentes foram sintomas ou episódios de insuficiência cardíaca, como dispneia, agravamento da insuficiência cardíaca e edema. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo-efetividade foi apresentada na perspectiva do SUS, empregando-se um modelo de estados transicionais do tipo cadeias de Markov para acompanhar os pacientes com CM-TTR nas classes funcionas II ou III, considerando-se a transição por diferentes estados de saúde. De acordo com o resultado apresentado, tafamidis meglumina resultou em ganhos em anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) e anos de vida ganhos (AVG) a partir de custo incremental de R$ 931.918,37 e R$ 760.018,87, respectivamente, por paciente, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise do impacto orçamentário (AIO) da ampliação de uso do tafamidis meglumina no SUS, foi realizada num horizonte de 5 anos. Devido à falta de dados precisos sobre prevalência da CM-TTR no mundo e no Brasil, a população elegível ao tratamento com tafamidis meglumina foi determinada pelo método epidemiológico, empregando-se dados da literatura a partir da estimativa populacional. Como resultados da análise, uma ampliação de uso do tafamidis meglumina no tratamento da CM-TTR resultou em um impacto orçamentário de R$ 31,4 milhões no primeiro ano e, em um horizonte de temporal de 5 anos, foi calculado um total acumulado de aproximadamente R$ 1,46 bilhão. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas quatro tecnologias potenciais para o tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), em pacientes acima de 60 anos. O acoramidis é um estabilizador de transtirretina para o potencial tratamento oral de cardiomiopatia amiloide e polineuropatia associadas à transtirretina. Já os medicamentos eplonterseno, patisirana e vutrisirana são silenciadores gênicos, que agem inibindo o gene TTR consequentemente inibindo a transtirretina e a deposição de proteína amiloide. CONSIDERAÇÕES: As evidências analisadas de acordo com a ferramenta GRADE foram identificadas de qualidade baixa a alta. Quanto aos desfechos, no ECR os pacientes tratados com o tafamidis mostraram superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo, além de redução do declínio da capacidade funcional e da qualidade de vida, em comparação com o placebo. Houve ainda, no estudo aberto, estabilização efetiva da TTR em pacientes tratados com a forma selvagem de CM-TTR, no entanto, todos os pacientes experimentaram um ou mais EA como episódios de insuficiência cardíaca, como dispneia, agravamento da insuficiência cardíaca e edema. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo. Na avaliação econômica, foi realizada uma análise de custo-efetividade (ACE). O tratamento com tafamidis resultou em ganhos em AVAQ e AVG a partir de custo incremental de, respectivamente, R$ 931.918,37 e R$ 760.018,87, por paciente por benefício ganho, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. Já a AIO foi estimada em um cenário base e dois alternativos, em um horizonte temporal de 5 anos. O cenário base representou um impacto orçamentário de R$ 31.449.136 no primeiro ano e um acumulado de R$ 1,46 bilhão em cinco anos. Como não existem dados epidemiológicos robustos sobre a prevalência e incidência da insuficiência cardíaca no Brasil, ou no mundo, portanto, as estimativas adotadas podem ter subestimado o impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 93ª reunião ordinária, realizada no dia 09 de dezembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do tafamidis meglumina para tratamento para tratamento de cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina do tipo selvagem ou hereditária, classes NYHA II e III, em pacientes acima de 60 anos de idade. Os membros do plenário concordaram que, embora a demanda envolva proposta de tratamento para uma condição clínica rara, o preço proposto para incorporação da tecnologia apresentado pelo demandante é muito elevado e não é justificado pelas evidências científicas apresentadas, pouco robustas, pois, ainda que a evidência tenha sido avaliada de boa qualidade, baixo risco de viés e alta certeza de evidência para o desfecho primário clinicamente importante, esta possui limitação amostral e imprecisões significativas a ser consideradas para recomendar uma decisão. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 70/2021 foi realizada entre os dias 05/01/2021 a 25/01/2021. Foram recebidas 361 contribuições, sendo 58 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 303 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições foram majoritariamente discordantes da recomendação preliminar da Conitec, não favorável à incorporação do tafamidis meglumina pra CM-TTR. As argumentações nestas contribuições destacaram os benefícios clínicos que o medicamento oferece com base em evidências já apresentadas na discussão inicial do tema e reitera que o medicamento se trata de única opção terapêutica disponível. O fabricante do medicamento, e demandante do processo de incorporação, enviou documento técnico com contribuição acerca do Monitoramento do Horizonte Tecnológico (MHT), sobre a seção de Recomendações de outras agências de ATS e objeções acerca das evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. Coube à SE da Conitec retificar a seção de MHT, no que diz respeito ao registro do medicamento patisirana. No entanto, não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise das evidências científicas e econômicas apresentadas no relatório preliminar de recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros do plenário presentes na 95ª reunião ordinária da Conitec, no dia 03 de março de 2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação, no SUS, tafamidis meglumina para tratamento de cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina do tipo selvagem ou hereditária, classes NYHA II e III, em pacientes acima de 60 anos de idade. Não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise da evidência apresentada no relatório preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 595/2021. DECISÃO: Não incorporar o tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária) acima de 60 anos de idade, do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 09, publicada no Diário Oficial da União nº 53, seção 1, página 84, em 19 de março de 2021.
Subject(s)
Humans , Aged , Aged, 80 and over , Prealbumin/adverse effects , Excipients/administration & dosage , Cardiomyopathies/drug therapy , Technology Assessment, Biomedical , Cost Efficiency Analysis , Unified Health SystemABSTRACT
CONTEXTO: A polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina (PAF-TTR) é uma doença genética neurodegenerativa progressiva altamente incapacitante, irreversível e fatal. As manifestações clínicas são variadas, mas a principal disfunção é uma polineuropatia sensório-motora e autonômica progressiva e irreversível. O tratamento envolve medidas para aliviar sintomas e, em casos selecionados, o transplante hepático. No Brasil, estima-se que existam 4.800 pacientes com esta condição. TECNOLOGIA: Tafamidis meglumina (Vyndaqel®). INDICAÇÃO: Tratamento da amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com polineuropatia sintomática em estágio inicial e não submetidos a transplante hepático. PERGUNTA: O uso de tafamidis é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina em pacientes com estágio inicial da doença? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O demandante apresentou sete artigos sobre o medicamento e uma busca complementar para este relatório identificou mais um. De todos os estudos selecionados, apenas um foi ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, sem limitações metodológicas importantes. Entretanto, houve perda de mais de 20% da amostra, com impactos no poder estatístico. Análise por intenção de tratar não demonstrou benefício em escalas de sintomas neurológicos e qualidade de vida. Análise por protocolo e de desfechos secundários, houve benefício com o uso do tafamidis (proporção de pacientes sem progressão neurológica definida pela NIS-LL de 60,0% para intervenção e 38,1% para placebo, p = 0,041; diferença de média no escore de qualidade de vida TQOL foi de 0,1 pontos no grupo intervenção e de 8,9 no grupo placebo, p = 0,045). Demais artigos não foram considerados. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Custo-utilidade cujo comparador foi ausência de tratamento. O uso de tafamidis resultou em ganhos em qualidade de vida (QALY de 6,48 para 9,01, incremento de 2,54) e em anos de vida (de 10,05 para 13,28, incremento de 3,24), com uma razão de custoutilidade incremental de R$ 974.617/QALY e de R$ 763.609/ano de vida salvo. Modelo apresentado possui crítica em sua validade interna, como ausência de descrição clara dos parâmetros utilizados para população em estudo e dos detalhes da análise de microssimulação; ausência de descrição sobre avaliação de incerteza estocástica (variabilidade); pressupostos utilizados para determinação de eficácia do medicamento e progressão da doença (afetando qualidade de vida e sobrevida) e falta de dados para determinar a incerteza paramétrica do modelo (validade externa limitada). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Necessidade de R$ 18,9 milhões no primeiro ano após a incorporação e de R$ 397,5 milhões em cinco anos. Estimativa com validade questionada. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados 4 medicamentos em desenvolvimento clínico para o tratamento da PAF-TTR (fase 2 ou 3): diflunial (Dolobid®), tolcapona (Tasmar®), Oligonucleotídeo fosfotiorato específico da transtirretina (Inotersen®; ISIS TTR Rx; ISIS-GSK1 Rx; IONIS-TTRRx) e Oligoleucleotídeo de siRNA de cadeia dupla sintético dirigido contra mRNA de transtirretina (Patisiran®; ALN-TTR02). CONSIDERAÇÕES: Baixa confiança na evidência do uso do tafamidis na PAF-TTR, baseada em análise secundária de um único ensaio clínico com desfecho que não é crítico para a tomada de decisão clínica. Eficácia comparativa com outras opções terapêuticas não foi avaliada. Análise econômica com validade questionável. Impacto orçamentário com custo significativo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: O Plenário, em sua 57ª reunião ordinária (05/07/2017), recomendou a incorporação no SUS do tafamidis meglumina para tratamento da amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com polineuropatia sintomática em estágio inicial e não submetidos a transplante hepático. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 70 contribuições técnico-científicas e 764 sobre experiência ou opinião. Na 61ª reunião ordinária, após apreciação das contribuições, o plenário da CONITEC considerou contundente a necessidade de retomar a análise do tema incluindo as evidências apresentadas pela contribuição contrária. Na 62ª reunião ordinária, após apreciação das evidências trazidas pela contribuição contrária, o plenário entendeu que não houve nova informação, mantendo recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 62ª reunião ordinária, no dia 07 de dezembro de 2017, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS do tafamidis meglumina para tratamento da amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com polineuropatia amiloidótica familiar sintomática em estágio inicial e não submetidos a transplante hepático, mediante negociação de preço e Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 320/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE. DECISÃO: Incorporar o tafamidis meglumina para pacientes adultos com polineuropatia sintomática em estágio inicial e não submetidos a transplante hepático, mediante negociação de preço e Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde SUS. A decisão foi dada pela Portaria SCTIE-MS nº 02 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 13, de 18 de janeiro de 2018, pág. 56.(AU)
Subject(s)
Humans , Amyloid Neuropathies, Familial/drug therapy , Meglumine/analogs & derivatives , Prealbumin/genetics , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economics , Technology Assessment, Biomedical , Unified Health SystemABSTRACT
DOENÇA: A Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) associada à Transtirretina (PAF-TTR) é uma doença rara, autossômica dominante e uma das formas de manifestação da amiloidose transtirretina. A amiloidose transtirretina decorre da deposição extracelular de fibrilas amiloides compostas por transtirretina (TTR) (ANDO et al., 2013), uma proteína plasmática que transporta tiroxina e retinol, além de participar de processos relacionados ao crescimento axonal e à regeneração dos nervos (VIEIRA; SARAIVA, 2014). Mutações no gene codificador da transtirretina podem resultar na produção de uma proteína mutante que tem o potencial de se dissociar de sua forma nativa tetramérica, sofrer misfolding ("mal enovelamento") e agregar-se em fibrilas amiloides que se acumulam em diversos órgãos e tecidos, causando disfunção progressiva (ANDO et al., 2013). Dentre as mutações relacionadas à PAF, a mais prevalente é a p.Val30Met, na qual o aminoácido valina é substituído por metionina na posição 30 da transtirretina (SOARES et al., 2004). TRATAMENTO FARMACOLÓGICO: Atualmente, o tratamento farmacológico da polineuropatia amiloidótica familiar é limitado (ANDO et al., 2013), sendo que apenas um medicamento, o tafamidis, possui registro de comercialização no mundo. A empresa detentora do registro do medicamento no Brasil submeteu em fevereiro de 2017 uma proposta para incorporação do tafamidis no SUS para o tratamento de pacientes com amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com polineuropatia sintomática, em estágio inicial, com vistas a postergar o comprometimento neurológico periférico. A proposta está em análise pela CONITEC ("CONITEC - Tecnologias demandadas", 2017). ESTRATÉGIA DE BUSCA: Para localizar os medicamentos em fase de pesquisa clínica para a PAF-TTR, consultou-se o sítio eletrônico do ClinicalTrials.gov (CLINICAL TRIALS, 2017), utilizando-se os termos "transthyretin amyloid polyneuropathy". Consideraram-se as tecnologias a partir da fase II de pesquisa clínica, com a PAF-TTR como alvo e sem registro para essa indicação terapêutica no Brasil. As tecnologias doxiciclina + ácido tauroursodexocólico e revusiran não serão abordadas neste documento porque seus estudos clínicos alocaram pacientes com manifestações outras que não especificamente a polineuropatia (e.g. cardiomiopatia) ou a pacientes submetidos a transplante hepático. Assim, foram identificados quatro medicamentos: diflunisal, SOM0226, ALN-TTR02 e ISIS-TTRRx. Posteriormente, utilizando-se os códigos de registro no ClinicalTrials.gov referentes aos estudos clínicos com os medicamentos identificados na etapa descrita nos parágrafos anteriores e aos nomes de cada uma dessas tecnologias, realizou-se uma busca na base de dados MEDLINE via PubMed para a pesquisa de resultados publicados dos estudos clínicos. Além disso, uma busca complementar por resultados desses estudos publicados em anais de congressos científicos também foi realizada. MEDICAMENTOS EM DESENVOLVIMENTO: Estabilizadores de transtirretina: Diflunisal (Dolobid®). SOM0226 (Tolcapona, Tasmar®). Silenciadores gênicos: ALN-TTR02 (Patisiran®). ISIS-TTR Rx (oligonucleotídeo fosfotiorato específico da transtirretina; Inotersen®; ISIS 420915; ISIS-GSK1Rx). CONCLUSÕES: A perspectiva para o tratamento farmacológico da PAF-TTR melhorou significativamente na última década. Há apenas um medicamento registrado no Brasil para a doença, o tafamidis, que realiza a estabilização de transtirretina. De acordo com o monitoramento do horizonte tecnológico realizado, outras quatro tecnologias estão em fase mais avançada de desenvolvimento clínico. Dois desses medicamentos, o diflunisal e o SOM0226, têm mecanismo de ação semelhante ao tafamidis. Por outro lado, as tecnologias ALN-TTR02 e ISI TTR Rx são baseadas em silenciamento gênico e poderiam ser aplicáveis a formas mais graves da doença. Todas as quatro tecnologias não possuem registro no Brasil ou no mundo para o tratamento da PAF-TTR, no entanto, o diflunisal está registrado no FDA para outra indicação, bem como a tolcapona na Anvisa e em outras agências reguladoras internacionais. Além disso, o perfil de segurança e eficácia dessas tecnologias precisam ser confirmadas por meio de mais estudos clínicos. Desta forma, verifica-se que há no horizonte tecnológico potenciais tecnologias em desenvolvimento e que futuramente poderão ser utilizadas no tratamento da PAF-TTR.