ABSTRACT
INTRODUÇÃo: Amiloidose hereditária relacionada a transtirretina é uma doença genética rara autossômica dominante, multissistêmica, progressiva e potencialmente fatal. Após o diagnóstico deve ser determinado o estágio da doença de acordo com a gravidade dos sintomas (Estágio 0 a III), sendo o estágio III o de maior gravidade. Estima-se que a ATTRh afete cerca de 50 mil pessoas no mundo todo. No Brasil, não há dados epidemiológicos publicados sobre sua prevalência. Porém, observou-se um aumento no número de casos de ATTRh registrados no país. Atualmente, o único medicamento disponibilizado pelo SUS para tratar ATTRh é o tafamidis meglumina, indicado para pacientes adultos sintomáticos em estágio inicial (estágio I) e não submetidos a transplante hepático por ATTRh. O transplante hepático deve ser realizado apenas no estágio I da doença, em razão de não ser uma medida terapêutica curativa das lesões, que surgem nos estágios mais avançados da ATTRh. PERGUNTA: O tratamento com patisirana é eficaz, efetivo e seguro para pacientes diagnosticados com amiloidose ATTRh com polineuropatia em estágio 2 ou que apresentam resposta inadequada ao tafamidis? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Os estudos selecionados demonstram a eficácia do patisirana na redução da progressão neuropática da doença, evidenciada pela diminuição da pontuação na escala mNIS+7 após uso
Subject(s)
Humans , Polyneuropathies/physiopathology , Prealbumin/drug effects , RNA/therapeutic use , Amyloid Neuropathies, Familial/drug therapy , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
INTRODUCCIÓN: Amiloidosis es el término general utilizado para referirse al depósito extracelular de fibrillas altamente ordenadas compuestas por subunidades de bajo peso molecular de una variedad de proteínas, muchas de las cuales, en su forma nativa, circulan como constituyentes normales del plasma. En la génesis de los depósitos de amiloide, los péptidos precursores previamente solubles experimentan cambios conformacionales que conducen a la adopción de una configuración que les permite apilarse como protofilamentos. Se conocen al menos 38 precursores de proteínas humanas diferentes de las fibrillas de amiloide, que según la localización donde se producen se pueden clasificar como amiloide localizado cuando es un solo sitio o sistémico cuando lo hacen en una variedad de tejidos y órganos. Las principales formas de amiloidosis incluyen la amiloidosis AL, la amiloidosis AL y la amiloidosis mediada por transtiretina (amiloidosis ATTR, del inglés transthyretin-mediated amyloidosis). La amiloidosis ATTR puede presentarse como un "tipo salvaje" (ATTRwt), asociado con el envejecimiento, o como proteínas mutantes denominada como "hereditaria" hATTR (también se la puede llamar como "variante" ATTRv o "mutante" ATTRm) asociadas con neuropatía familiar y/o miocardiopatía. Se desconoce la prevalencia de la amiloidosis hATTR, aunque algunos autores han estimado que hay 50.000 personas con esta enfermedad, mientras que no se hallaron datos sobre Argentina. Aproximadamente se conocen 120 variantes genéticas patogénicas asociadas con la amiloidosis cardíaca hATTR, donde algunas de estas variantes son más prevalentes en regiones geográficas o grupos étnicos específicos. Entre las poblaciones, algunas de las variantes más comunes son Val122Ile, Val30Met, Thr60Ala, Glu89Gln, Leu111Met, Ile68Leu y Ser77Ty. Los depósitos de amiloide pueden dar lugar a una amplia gama de manifestaciones clínicas según su tipo, ubicación y cantidad. Es una enfermedad multisistémica que puede incluir síntomas sensoriales y motores, autonómicos y cardíacos. Algunas características que sugieren amiloidosis incluyen piel cerosa y hematomas fáciles, músculos agrandados (p. ej., lengua, deltoides), síndrome del túnel carpiano, insuficiencia cardíaca, anomalías de la conducción cardíaca, hepatomegalia, proteinuria intensa o síndrome nefrótico, neuropatía periférica y/o autonómica, y alteración de la coagulación. La afección puede tener un impacto debilitante en la vida de un paciente y puede provocar una muerte prematura. Actualmente no existe una cura para hATTR, donde su manejo se dirige al control de los síntomas y generalmente varía según la causa de la producción de fibrillas. 1 Para las amiloidosis hereditarias, el trasplante de hígado puede ser una alternativa eficaz. Actualmente, existen terapias que podrían disminuir la producción de TTR y se están desarrollando otros que promueven la eliminación de depósitos de amiloide de diferentes tipos. Las terapias dirigidas al ARN para la miocardiopatía y la neuropatía relacionadas con la amiloidosis ATTR, como patisiran e inotersén, interfieren con la síntesis hepática de TTR y la disponibilidad resultante de monómeros mal plegados para agregarse y formar depósitos de amiloide. La terapias de estabilización de los tetrámeros de transtiretina, como tafamidis (disponible en Argentina) y diflunisal pueden reducir la formación de amiloide TTR a través de la estabilización de la configuración del tetrámero TTR, evitando la liberación de monómeros amiloidogénicos. TECNOLOGÍA: Vutrisiran (AMVUTTRA™) es fármaco en investigación dirigida al hígado que consiste en un ácido ribonucleico de interferencia pequeño (ARNip) de doble cadena unido covalentemente a un ligando que contiene tres residuos de N-acetilgalactosamina (GalNAc) que provoca la degradación del ARNm de transtiretina (TTR) mutante y de tipo salvaje a través de la interferencia del ARN, lo que resulta en una reducción de proteína TTR sérica y depósitos de proteína TTR en tejidos. La vía de administración es subcutánea a una dosis de 25 mg (una jeringa) cada 3 meses, donde no debería ajustar su dosis por falla renal, hepática o en personas mayores a 65 años. Las personas que reciban este fármaco deben tomar suplementos con vitamina A para prevenir sus eventos adversos más frecuentes. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de vutrisiran para el tratamiento de personas con amiloidosis hATTR. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 20 de octubre de 2022. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (vutrisiran[tiab] OR Amvuttra[tiab]). RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (del inglés, National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido se encuentra evaluando el tratamiento para la indicación mencionada; mientras que la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (del inglés, Canadian Agency for Drugs & Technologies in Health) no la ha evaluado en la actualidad. 12,13 La guía de práctica clínica de la Asociación del Corazón de los Estados Unidos para la amiloidosis cardíaca publicada en 2020 no menciona al vutrisiran como una alternativa de tratamiento para esta condición. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de vutrisiran (AMVUTTRA™) en adultos con la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina y con polineuropatía, se basa en un solo estudio de fase III abierto y multicéntrico. Este estudio demostraría que en adultos con adecuado estado neurológico y en control de su discapacidad, vutrisiran sumado al cuidado estándar mejoraría estadísticamente una escala modificada para el deterioro neurológico, otra para calidad de vida para neuropatía diabética y otra para el esfuerzo físico, frente a placebo y al corto-mediano plazo. No se halló evidencia para vutrisiran frente a comparadores activos, o que permitan entender que estos resultados tienen un impacto clínico relevante en estos pacientes para desenlace principal, que es la escala de deterioro neurológico modificada. Se reportaron pocos eventos adversos serios para vutrisiran, mientras que no se asignaron muertes relacionadas al tratamiento. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado recientemente su comercialización en la indicación evaluada, junto con la designación de medicamento huérfano y una vigilancia adicional. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo estimado del fármaco es muy elevado.
Subject(s)
Humans , RNA/therapeutic use , Amyloidosis/drug therapy , Argentina , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: La hiperoxaluria primaria (HOP) es un desorden metabólico hereditario autosómico recesivo del metabolismo del glioxalato, que cursa con una producción excesiva de oxalato. El oxalato es un ácido dicarboxílico que proviene principalmente del metabolismo endógeno y solo una pequeña parte de la dieta. La detoxificación del glioxalato se realiza mayormente por la alaninglioxalato amino transferasa (AGT) en el peroxisoma del hepatocito humano, convirtiendo el glioxalato en glicina. En condiciones normales, sólo parte del glioxalato es transformado en oxalato por la lactato dehidrogenasa (LDH). El oxalato no se une a proteínas plasmáticas y no sufre metabolización, siendo excretado sin cambios por vía renal. Se han descrito tres tipos de trastornos moleculares: el HOP tipo 1 (HOP-1), tipo 2 y tipo 3, donde la HOP-1 es causada por el déficit de la AGT que produce un incremento de glicolato y oxalato. La incidencia de HOP es difícil de estimar dado que en muchos casos son de diagnóstico tardío, generalmente luego de la recidiva de depósitos de oxalatos en el trasplante renal, o no son identificados. Algunos países europeos han estimado una prevalencia de 1 a 3 casos por millón de personas y una tasa de incidencia de 1 cada 100.000 nacidos vivos para esta región. No se han hallado información epidemiológica para Argentina pero está reconocida en el listado de enfermedades poco frecuentes de nuestro país (ORPHACODE 416). TECNOLOGÍA: Lumasiran (Oxlumo™) es un ARN pequeño de interferencia que se dirige al ARNm del gen de la hidroxiácido oxidasa 1 (HAO1; codifica la glicolato oxidasa). Lumasiran reduce los niveles de la enzima glicolato oxidasa en los hepatocitos a través de la interferencia del ARNm. Los niveles reducidos de la enzima reducen la cantidad de glioxilato disponible, un sustrato para la producción de oxalato, que es el metabolito asociado con las manifestaciones clínicas de HOP1. Se administra por vía subcutánea a dosis de carga para adultos de 3 mg/kg una vez al mes durante tres meses, y una dosis de mantenimiento 3 mg/kg una vez cada tres meses comenzando un mes después de la última dosis de carga. Para pediátricos la dosis de ajusta según el peso corporal, según si poseen menos de 10kg, entre 10 y 20kg, o más de 20kg. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de lumasiran para el tratamiento de personas con hiperoxaluria primaria de tipo 1. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (del inglés, National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido y la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (del inglés, Canadian Agency for Drugs & Technologies in Health) se encuentran evaluando el tratamiento para la indicación mencionada en estos momentos. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de lumasiran (Oxlumo™) en pediátricos y adultos con hiperoxaluria primaria tipo 1 se basa en dos estudios de Fase III en centros pertenecientes a países del hemisferio norte. Estos estudios demostrarían que en personas con buen estado salud renal y sin oxalosis sistémica extrarrenal, lumasiran sumado al cuidado estándar reduciría el oxalato urinario y plasmático frente a placebo al corto plazo. Debido al escaso seguimiento, todavía no existen datos maduros sobre desenlaces importantes como la reducción de cálculos renales, de la falla renal y de la oxalosis. No se reportaron eventos adversos serios para lumasiran, y generalmente se informaron reacciones leves y transitorias en el lugar de la inyección. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado recientemente la comercialización, junto con la designación de medicamento huérfano, de lumasiran para reducir los niveles de oxalato en orina en pediátricos y adultos con hiperoxaluria primaria tipo 1. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo del fármaco es muy elevado.
Subject(s)
Humans , Hyperoxaluria, Primary/drug therapy , Argentina , RNA/therapeutic use , Efficacy , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
INTRODUÇÃO: As Porfirias Hepáticas Agudas (PHA) são doenças metabólicas, raras, hereditárias autossômicas, sendo os quatro tipos diferentes de PHA resultantes da deficiência de cada uma das enzimas envolvidas na biossíntese do heme, ocasionando assim, o acúmulo de precursores de porfirinas. Esse acúmulo de precursores de porfirinas se torna tóxico em altas doses, ocasionando dano aos tecidos. Essas crises agudas acometem os pacientes geralmente entre as idades de 15 e 45 anos, sendo mais comum em mulheres e com provável maior frequência durante ou após a gestação. Os dados epidemiológicos da PHA são escassos, não havendo no Brasil estimativas robustas. Contudo, o registro da Associação Brasileira de Porfiria (ABRAPO) identificou 293 pacientes com PHA entre 2007 e 2015. Atualmente não há Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) publicado sobre a porfiria hepática aguda. As opções de tratamento atuais para pessoas com PHA visam o manejo das manifestações clínicas das crises e a interrupção de potenciais desencadeadores das crises, uma vez que atualmente há poucos medicamentos destinados ao tratamento específico das PHA. TECNOLOGIA: givosirana. PERGUNTA: Givosirana é eficaz, segura e custo-efetiva para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Dois Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), um de fase I e um de fase III foram incluídos na seleção do demandante e da Secretaria Executiva da CONITEC. A givosirana ocasionou redução estatisticamente significante da taxa média anual de ataques de porfiria (com taxas de reduções em relação ao placebo de 57% e 74% nos ECR de fase I e II, repsctivamente) e dos níveis urinário de ácido aminolevulínico (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 86% p< 0,001) e porfobilinogênio (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 91% p< 0,001), quando comprado ao placebo. Alguns itens da qualidade de vida dos pacientes que utilizaram givosirana, mensurada pelo SF-12, PGIC e PPEQ, também aumentou significantemente em comparação aos pacientes que utilizaram placebo. Dessa forma, acredita-se que givosirana se mostrou mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Os ECR apresentaram baixo risco de vieses e os desfechos tiveram a qualidade da evidência julgada como moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de Markov de análise de custo-efetividade (ACE) comparando os custos e benefícios da givosirana com o melhor cuidado assistencial no tratamento profilático de crises de PHA em adultos, sob a perspectiva do SUS. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas e extrapoladas do estudo ENVISION. O demandante assumiu como premissa a taxa de mortalidade da população geral por todas as causas, em todos os estados de saúde do modelo. Foi considerado ainda a redução da taxa de crises na menopausa e a desutilidades dos episódios de crise e os custos médicos diretos associados a givosirana e ao melhor cuidado assistencial. O demandante considerou o custo de aquisição da givosirana com o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMVG) ICMS 0% de R$ 167.239,27, contudo, por se tratar de um medicamento que atualmente não apresenta nenhuma desoneração fiscal, a Secretaria Executiva da Conitec considerou mais adequado a utilização do ICMS do estado de origem, Goiás, ICMS 17%, ou seja, o valor do givosirana de R$ 202.938,13. O demandante realizou duas análises, uma considerando e uma desconsiderando os custos associados à hemina. Contudo, a Secretaria Executiva da Conitec optou por apresentar apenas a análise desconsiderando esses custos, uma vez que este tratamento não está incorporado no SUS. As razões de custo-efetividade incrementais (RCEI) estimadas pelo demandante e recalculadas considerando o ICMS 17% pela Secretaria Executiva da Conitec foram de R$2.892.086/QALY e R$ 3.538.767/QALY, respectivamente. Na composição dos custos observa-se que o custo de aquisição de givosirana é o mais representativo. Os resultados da análise de sensibilidade determinística mostram que a taxa de desconto dos desfechos clínicos e a desutilidade associada às crises são as de maior influência na RCEI. O modelo do demandante assume várias premissas de estudos conduzidos fora do país, sendo uma limitação importante, uma vez que estes dados podem apresentar variabilidade relevante entre diferentes populações. Ademais, o estudo ENVISION apresenta um curto período de seguimento em relação ao horizonte temporal, dessa forma, muitas extrapolações foram realizadas, o que gera incertezas. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O modelo de IO do demandante estimou os custos relacionados ao tratamento com givosirana em comparação com os melhores cuidados assistenciais. Foi adotado um horizonte temporal de 5 anos e foram considerados elegíveis os pacientes que apresentaram pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas do estudo ENVISION. O demandante considerou a prevalência e incidência europeia de 9,9 casos e 0,23 novos casos para cada um milhão de habitantes e estimou que somente 20% desses pacientes estariam diagnosticados e que 50% desses teriam apresentado pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. O cenário base atual considera a participação de mercado de givosirana é nula, já no cenário alternativo, o demandante estimou um Market share inicial de 5% no primeiro ano, com aumentos até 50% no quinto ano. O demandante considerou como o custo de givosirana, o PMVG com 0% de ICMS, que é de R$ 167.239,27, enquanto Secretaria Executiva da Conitec considerou o PMVG com ICMS 17%, de R$ 202.938,13. O demandante assumiu ainda o custo de administração da injeção subcutânea da givosirana. Dessa forma, os custos incrementais da incorporação de givosirana, acumulados em cinco, foram de 628,5 e 767,6 milhões de reais, estimados pelo demandante e pela Secretaria Executiva da CONITEC, respectivamente. Além das limitações já apontadas na ACE, uma limitação importante destacada pela Secretaria Executiva da Conitec foi a taxa de difusão no mercado que pode estar subestimada, o que poderia aumentar consideravelmente o impacto orçamentário da incorporação da givosirana no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A partir das evidências avaliadas, sugere-se que givosirana é mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Na ACE, a givosirana se mostrou mais efetiva e mais onerosa em todos os cenários, com uma razão de custo-efetividade incremental importante. Na análise de IO, a givosirana ocasionou um importante aumento dos gastos. No caso de uma potencial incorporação da givosirana para o tratamento da porfiria hepática aguda no SUS, será necessário a elaboração do PCDT de porfiria hepática aguda. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes deliberaram 96ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de abril de 2021, por unanimidade, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas, devido ao elevado valor da razão de custo-efetividade incremental. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 28/2021 entre os dias 26/04/2021 e 17/05/2021. Foram recebidas 590 contribuições, sendo 86 contribuições de cunho técnico-científico e 504 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 71,0% discordavam com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: A Conitec, em sua 98ª reunião ordinária, realizada no dia 10 de junho de 2021, deliberou por unanimidade à não recomendação da ampliação do uso da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 634/2021. DECISÃO: Não incorporar a givosirana para o tratamento de pacientes adultos com porfirias hepáticas agudas, no âmbito do Sistema Único de Saúde SUS, conforme a Portaria nº 38, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.
Subject(s)
Humans , RNA/therapeutic use , Porphyrias, Hepatic/drug therapy , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUÇÃO: As Porfirias Hepáticas Agudas (PHA) são doenças metabólicas, raras, hereditárias autossômicas, sendo os quatro tipos diferentes de PHA resultantes da deficiência de cada uma das enzimas envolvidas na biossíntese do heme, ocasionando assim, o acúmulo de precursores de porfirinas. Esse acúmulo de precursores de porfirinas se torna tóxico em altas doses, ocasionando dano aos tecidos. Essas crises agudas acometem os pacientes geralmente entre as idades de 15 e 45 anos, sendo mais comum em mulheres e com provável maior frequência durante ou após a gestação. Os dados epidemiológicos da PHA são escassos, não havendo no Brasil estimativas robustas. Contudo, o registro da Associação Brasileira de Porfiria (ABRAPO) identificou 293 pacientes com PHA entre 2007 e 2015. Atualmente não há Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) publicado sobre a porfiria hepática aguda. As opções de tratamento atuais para pessoas com PHA visam o manejo das manifestações clínicas das crises e a interrupção de potenciais desencadeadores das crises, uma vez que atualmente há poucos medicamentos destinados ao tratamento específico das PHA. TECNOLOGIA: givosirana. PERGUNTA: Givosirana é eficaz, segura e custo-efetiva para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Dois Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), um de fase I e um de fase III foram incluídos na seleção do demandante e da Secretaria Executiva da CONITEC. A givosirana ocasionou redução estatisticamente significante da taxa média anual de ataques de porfiria (com taxas de reduções em relação ao placebo de 57% e 74% nos ECR de fase I e II, repsctivamente) e dos níveis urinário de ácido aminolevulínico (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 86% p< 0,001) e porfobilinogênio (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 91% p< 0,001), quando comprado ao placebo. Alguns itens da qualidade de vida dos pacientes que utilizaram givosirana, mensurada pelo SF-12, PGIC e PPEQ, também aumentou significantemente em comparação aos pacientes que utilizaram placebo. Dessa forma, acredita-se que givosirana se mostrou mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Os ECR apresentaram baixo risco de vieses e os desfechos tiveram a qualidade da evidência julgada como moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de Markov de análise de custo-efetividade (ACE) comparando os custos e benefícios da givosirana com o melhor cuidado assistencial no tratamento profilático de crises de PHA em adultos, sob a perspectiva do SUS. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas e extrapoladas do estudo ENVISION. O demandante assumiu como premissa a taxa de mortalidade da população geral por todas as causas, em todos os estados de saúde do modelo. Foi considerado ainda a redução da taxa de crises na menopausa e a desutilidades dos episódios de crise e os custos médicos diretos associados a givosirana e ao melhor cuidado assistencial. O demandante considerou o custo de aquisição da givosirana com o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMVG) ICMS 0% de R$ 167.239,27, contudo, por se tratar de um medicamento que atualmente não apresenta nenhuma desoneração fiscal, a Secretaria Executiva da Conitec considerou mais adequado a utilização do ICMS do estado de origem, Goiás, ICMS 17%, ou seja, o valor do givosirana de R$ 202.938,13. O demandante realizou duas análises, uma considerando e uma desconsiderando os custos associados à hemina. Contudo, a Secretaria Executiva da Conitec optou por apresentar apenas a análise desconsiderando esses custos, uma vez que este tratamento não está incorporado no SUS. As razões de custo-efetividade incrementais (RCEI) estimadas pelo demandante e recalculadas considerando o ICMS 17% pela Secretaria Executiva da Conitec foram de R$2.892.086/QALY e R$ 3.538.767/QALY, respectivamente. Na composição dos custos observa-se que o custo de aquisição de givosirana é o mais representativo. Os resultados da análise de sensibilidade determinística mostram que a taxa de desconto dos desfechos clínicos e a desutilidade associada às crises são as de maior influência na RCEI. O modelo do demandante assume várias premissas de estudos conduzidos fora do país, sendo uma limitação importante, uma vez que estes dados podem apresentar variabilidade relevante entre diferentes populações. Ademais, o estudo ENVISION apresenta um curto período de seguimento em relação ao horizonte temporal, dessa forma, muitas extrapolações foram realizadas, o que gera incertezas. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O modelo de IO do demandante estimou os custos relacionados ao tratamento com givosirana em comparação com os melhores cuidados assistenciais. Foi adotado um horizonte temporal de 5 anos e foram considerados elegíveis os pacientes que apresentaram pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas do estudo ENVISION. O demandante considerou a prevalência e incidência europeia de 9,9 casos e 0,23 novos casos para cada um milhão de habitantes e estimou que somente 20% desses pacientes estariam diagnosticados e que 50% desses teriam apresentado pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. O cenário base atual considera a participação de mercado de givosirana é nula, já no cenário alternativo, o demandante estimou um Market share inicial de 5% no primeiro ano, com aumentos até 50% no quinto ano. O demandante considerou como o custo de givosirana, o PMVG com 0% de ICMS, que é de R$ 167.239,27, enquanto Secretaria Executiva da Conitec considerou o PMVG com ICMS 17%, de R$ 202.938,13. O demandante assumiu ainda o custo de administração da injeção subcutânea da givosirana. Dessa forma, os custos incrementais da incorporação de givosirana, acumulados em cinco, foram de 628,5 e 767,6 milhões de reais, estimados pelo demandante e pela Secretaria Executiva da CONITEC, respectivamente. Além das limitações já apontadas na ACE, uma limitação importante destacada pela Secretaria Executiva da Conitec foi a taxa de difusão no mercado que pode estar subestimada, o que poderia aumentar consideravelmente o impacto orçamentário da incorporação da givosirana no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A partir das evidências avaliadas, sugere-se que givosirana é mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Na ACE, a givosirana se mostrou mais efetiva e mais onerosa em todos os cenários, com uma razão de custo-efetividade incremental importante. Na análise de IO, a givosirana ocasionou um importante aumento dos gastos. No caso de uma potencial incorporação da givosirana para o tratamento da porfiria hepática aguda no SUS, será necessário a elaboração do PCDT de porfiria hepática aguda. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes deliberaram 96ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de abril de 2021, por unanimidade, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas, devido ao elevado valor da razão de custo-efetividade incremental. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 28/2021 entre os dias 26/04/2021 e 17/05/2021. Foram recebidas 590 contribuições, sendo 86 contribuições de cunho técnico-científico e 504 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 71,0% discordavam com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: A Conitec, em sua 98ª reunião ordinária, realizada no dia 10 de junho de 2021, deliberou por unanimidade à não recomendação da ampliação do uso da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 634/2021. DECISÃO: Não incorporar a givosirana para o tratamento de pacientes adultos com porfirias hepáticas agudas, no âmbito do Sistema Único de Saúde SUS, conforme a Portaria nº 38, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.
Subject(s)
Humans , RNA/therapeutic use , Porphyrias, Hepatic/drug therapy , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUÇÃO: Desde o sequenciamento completo do genoma humano, há mais de vinte anos, diversas descobertas e avanços têm sido realizados nas áreas de biologia e medicina para o tratamento das doenças. Nesse sentido, as técnicas de manipulação e edição genética contribuíram para o desenvolvimento de uma nova classe de produtos que representa uma estratégia inovadora. A expectativa de curar ou moderar as consequências de doenças genéticas, principalmente nos casos de doenças raras, autoimunes e câncer, é uma esperança, uma vez que a identificação dos genes responsáveis permite que o tratamento seja alvo direcionado. Assim, o potencial das terapias avançadas adiciona uma oportunidade de melhoria importante no status de saúde e qualidade de vida dos pacientes e seus cuidadores. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Os medicamentos classificados como terapia avançada ou de edição gênica novos ou emergentes foram localizados na base Cortellis, com o termo "Advanced Therapy Medicinal Products". Além disso, foram pesquisadas as bases MEDLINE® (via Pubmed) e Google Acadêmico, para iden