ABSTRACT
CONTEXTO CLÍNICO: La enfermedad renal crónica (ERC) se asocia a una elevada morbimortalidad; siendo las patologías cardiovasculares una de las causas más importante de muerte sumado a la existencia de múltiples factores de riesgo no clásicos inherentes a la propia enfermedad, como la anemia, albuminuria, inflamación, estrés oxidativo, malnutrición, entre otros. Las alteraciones del metabolismo óseo-mineral hoy en día son consideradas un componente importante de estos factores de riesgo cardiovascular no tradicionales en los pacientes con ERC. La hiperfosfatemia y el aumento de factor de crecimiento fibroblástico (FGF-23) son los parámetros más importantes, por encima incluso de la hormona paratiroidea (PTH), calcio plasmático (CA) o fosfatasa alcalina (FAL) que se asocian a la mortalidad de pacientes dializados. TECNOLOGÍA: El carbonato sevelamer es una molécula con numerosas aminas separadas por un carbono del esqueleto del polímero que se cargan parcialmente de protones en el estómago. Estas aminas protonadas se unen en el intestino a iones con carga negativa como el fósforo de la dieta disminuyendo así la absorción del mismo. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de carbonato de sevelamer para control de hiperfosfatemia en la insuficiencia renal crónica. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos RS, tres GPC, dos evaluaciones económicas y 14 informes de políticas de cobertura para el uso de carbonato de sevelamer en hiperfosfatemia para ERC. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que el uso de carbonato de sevelamer reduciría la mortalidad por todas las causas a corto plazo, y disminuiría la hiperfosfatemia en pacientes que requieren reemplazo de la función renal y que no han respondido a terapia con quelantes cálcicos. Evidencia de muy baja calidad no permite establecer el efecto sobre la mortalidad cardiovascular ni que alguno de los quelantes de fósforo sea superior a alternativas en cuanto a disminuir los niveles de fósforo o presentar menor frecuencia de efectos adversos como constipación o intolerancia digestiva. Las distintas guías de práctica clínica relevadas, como la guía KDIGO, así como otras latinoamericanas y argentinas recomiendan en forma genérica el uso de quelantes no cálcicos en alguna de las siguientes situaciones: pacientes que hubieren alcanzado dosis máximas de quelante cálcico con niveles de fósforo no controlado; pacientes con calcemia corregida mayor de 10 mg/dL a pesar de estar dializando con un calcio de 2,5 mEq/L; pacientes con una hiperfosfatemia persistente y sostenida mayor o igual a 6,5 mg/dL; pacientes con calcificaciones vasculares y/o calcifilaxis. En pacientes en estadios pre-dialíticos sólo debería indicarse en el caso de hiperfosfatemia progresiva o persistente por más de tres meses que no responde, y no para prevenir hiperfosfatemia. Diversos financiadores de salud estadounidenses, europeos, latinoamericanos y argentinos cubren el carbonato de sevelamer para el tratamiento de hiperfosfatemia sin establecer criterios definidos en algunos casos y en otros según las recomendaciones de distintas guías de práctica clínica.
Subject(s)
Humans , Renal Insufficiency, Chronic/pathology , Hyperphosphatemia/prevention & control , Sevelamer/administration & dosage , Treatment Outcome , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab en comparación con placebo en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por enfermedad renal crónica avanzada (estadio 4 o 5). El manejo de las mujeres con osteoporosis postmenopáusica y enfermedad renal crónica (ERC) avanzada (estadios 4 y 5) es un desafío clínico a nivel internacional, ya que se dispone de información muy limitada en esta población específica. Los bifosfonatos orales, como el alendronato, generalmente no se recomiendan, y el bifosfonato intravenoso, ácido zoledrónico, está contraindicado para este grupo de pacientes. Las razones son las siguientes: 1) los bifosfonatos son eliminados por el riñón (tanto por filtración glomerular como secreción tubular proximal), 2) los bifosfonatos intravenosos se han asociado con insuficiencia renal aguda a diferencia de los bifosfonatos orales, 3) los ensayos clínicos excluyeron a los pacientes en función de puntos de corte específicos de la función renal (ya sea creatinina sérica o filtrado glomerular). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano producido en células ováricas de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Su mecanismo de acción es la inhibición de la resorción ósea a través de su unión al ligando del receptor activador del factor nuclear kß (RANKL, por sus siglas en inglés). Esta unión impide la activación de su receptor natural, el RANK, en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos, lo que conlleva a la inhibición de la diferenciación y la activación de los osteoclastos, lo que a su vez provoca la disminución de la resorción ósea. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de denosumab, en comparación con el placebo, en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por enfermedad renal crónica avanzada (estadio 4 o 5). Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, PubMed y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de (revisiones sistemáticas o meta-análisis de) ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de sociedades especializadas en osteoporosis. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados). RESULTADOS: La evidencia disponible hasta noviembre del 2018 incluye tres guías de práctica clínica (GPC) realizadas por la Società Italiana di Ortopedia e Traumatologia (SIOT), la American Association of Clinical Endocrinologist and American College of Endocrinology (AACE/ACE) y la Società Italiana dell'Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS); una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) elaborada por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH); una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y análisis post-hoc; un ECA de fase III (resultados finales del estudio FREEDOM) (Cummings et al., 2009); y un análisis post-hoc del estudio FREEDOM (Jamal et al., 2011), que examinó los efectos de denosumab, en comparación al placebo, según los estadios de la ERC (1 a 4). Si bien los resultados finales del estudio FREEDOM no responden a la pregunta PICO de interés, estos fueron incluidos para facilitar la valoración crítica del análisis post-hoc realizado en nuestra población de interés. Con respecto a las GPC, solo la SIOT realizó una recomendación débil a favor del uso de denosumab en pacientes con osteoporosis y ERC en estadio 4, basado en evidencia muy limitada sobre el tema y en la opinión de expertos (recomendación de grado C). Por otro lado, la AACE/ACE y la SIOMMMS optaron por no formular recomendaciones sobre el uso de denosumab en nuestra población de interés. CONCLUSIONES: En la actualidad, el único estudio que aporta información en relación a la pregunta PICO planteada en el presente dictamen es un análisis post-hoc del estudio FREEDOM realizada por Jamal et al. que evaluó los efectos de denosumab, en comparación al placebo, en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC en estadio 4. El estudio de Jamal et al., presenta un alto riesgo de sesgo de resultados debido a las múltiples limitaciones en torno a su rigor metodológico. Además, tiene la gran limitación de incluir solo 75 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC en estadio 4. La evidencia proveniente de este análisis no demuestra que existan diferencias estadísticamente significativas en la ocurrencia de fracturas entre denosumab y el placebo en las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC en estadio 4. No se excluye que la no significancia sea consecuencia de un poder estadístico insuficiente para detectar diferencias. Si bien, no se reportaron diferencias entre denosumab y el placebo en relación a los EA y los EA serios, se requieren estudios con tamaño de muestra suficiente y mayor seguimiento para concluir respecto a la seguridad de denosumab en este subgrupo de pacientes. Los hallazgos generales del estudio FREEDOM no pueden ser extrapolados a nuestra población de interés, quienes tienen otras características y comorbilidades asociadas. Además, es probable que muchas de ellas hayan sido excluidas del estudio FREEDOM al tener un mayor riesgo de fracturas. Como complemento de la seguridad de denosumab, conviene mencionar que este se ha asociado con casos de hipocalcemia severa en nuestra población de interés. Una búsqueda adicional de la evidencia realizada por el IETSI identificó un estudio retrospectivo que informó 8 casos de hipocalcemia severa en 13 (62 %) mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC avanzada. Además, se encontraron dos reportes adicionales de hipoglicemia severa, uno de los cuales requirió del ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio de denosumab pues la evidencia proveniente del análisis post-hoc del estudio FREEDOM tiene serias limitaciones que no permite identificar un beneficio neto en nuestra población de interés, esto es, pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por ERC avanzada (estadio 4 o 5). El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de denosumab en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por ERC avanzada (estadio 4 o 5).
Subject(s)
Humans , Osteoporosis, Postmenopausal/drug therapy , Diphosphonates/adverse effects , Renal Insufficiency, Chronic/pathology , Denosumab/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical , Cost Efficiency AnalysisABSTRACT
Antecedentes: Descripción de la condición de salud de interés: La Insuficiencia Renal Crónica (IRC) es un síndrome clínico complejo, resultante de un deterioro progresivo e irreversible de la función renal, que se traduce en la incapacidad del riñón para remover los productos de desecho y mantener la homeostasis orgánica. Puede producirse por una variedad de condiciones, incluyendo trastornos congénitos, glomerulares o infecciones. Descripción de la tecnología: La HC es una hormona no sexual, producida en el lóbulo anterior de la glándula pituitaria o hipófisis, en respuesta fundamentalmente, al factor liberador de HC producido por el hipotálamo. La somatropina es la HC obtenida por tecnología de ADN recombinante; actúa como agente anabólico y anticatabólico, estimulando el crecimiento de los huesos largos e incrementando el número y tamaño de las células musculares en niños con deficiencia de HC, con lo cual se consigue un aumento de la talla final del paciente. Evaluación de efectividad y seguridad: Pregunta de evaluación: En niños menores de 18 años con insuficiencia renal crónica, ¿cuál es la efectividad y seguridad de la somatropina comparada con placebo o no intervención, para el tratamiento del retardo de crecimiento? La pregunta de investigación fue refinada y validada con base en: autorización de mercadeo de la tecnología para la indicación de interés (registro sanitario INVIMA), listado de medicamentos vitales no disponibles, cobertura de la tecnología en el Plan Obligatorio de Salud (POS) (Acuerdo 029 de 2011), revisión de grupos terapéuticos (código ATC: Anatomical, Therapeutic, Chemical classification system), recomendaciones de guías de práctica clínica actualizadas, disponibilidad de evidencia sobre efectividad y seguridad (reportes de evaluación de tecnologías, revisiones sistemáticas de la literatura), uso de las tecnologías (listas nacionales de recobro, estadísticas de prescripción, etc), estudios de prevalencia/incidencia y carga de enfermedad, y consulta con un experto temático (especialista clínico) representante de la Asociación Colombiana de Endocrinología Pediátrica. Población: Niños menores de 18 años con insuficiencia renal crónica. Metodología: Búsqueda de literatura, Búsqueda en bases de datos electrónicas. Conclusiones: -Efectividad: en niños menores de 18 años con insuficiencia renal crónica, somatropina comparada con placebo o no intervención, es más efectiva para el aumento de la talla (después de 1 año de tratamiento) y de la velocidad de crecimiento (después de 6 meses y 1 año de tratamiento). La calidad global de la evidencia es baja (metodología GRADE), -Seguridad: los eventos adversos reportados con somatropina son poco comunes y su frecuencia es generalmente similar al grupo control.