Uso de loperamida en pacientes pediátricos con falla intestinal por síndrome de intestino corto / Use of loperamide in pediatric patients with intestinal failure due to short bowel syndrome

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realizó en el marco de la Guía de Práctica Clínica para pacientes pediátricos con falla intestinal; la pregunta PICO fue la siguiente: P: pacientes de 0-18 años con falla intestinal por síndrome de intestino corto; I: loperamida; C: no uso de loperamida o uso de otros antidiarreicos; O: reducción del débito del estoma, eventos adversos, sobrecrecimiento bacteriano. a) Cuadro clínico: La falla intestinal es la reducción de la función intestinal por debajo del mínimo necesario para la absorción de nutrientes y/o agua y electrolitos, requiriendo suplementación intravenosa para mantener la salud y/o crecimiento. El síndrome de intestino corto (SIC) es la principal causa de falla intestinal. En pacientes pediátricos, las causas más comunes de SIC incluyen enterocolitis necrotizante, gastrosquisis, vólvulo intestinal, atresia intestinal, íleo meconial complicado y aganglionosis. La incidencia global de SIC es aproximadamente 24,5 por 100.000 nacidos vivos por año. Las consecuencias relacionadas con el SIC incluyen diarrea, enfermedad hepática asociada a falla intestinal, colelitiasis, nefropatía por oxalatos, y acidosis d-láctica. La diarrea tiende a ser el síntoma más debilitante y suele producirse por un aumento de la motilidad intestinal, hipersecreción gástrica, disminución de la reserva de sales biliares, reducción de los mecanismos de retroalimentación de hormonas intestinales, y sobrecrecimiento de bacterias en el intestino delgado. b) Tecnología sanitaria: Loperamida es un derivado de la fenilpiperidina con acción agonista de los receptores opioides µ. Ejerce su acción antidiarreica sobre los receptores opioides intestinales ralentizando el tránsito intestinal mediante la reducción de la actividad muscular circular y longitudinal. Asimismo, puede ayudar a disminuir las secreciones ácidas gástricas, biliares y pancreáticas reduciendo el volumen de líquido en la luz intestinal que debe ser absorbido. Las reacciones adversas asociadas a su uso incluyen calambres, náuseas, dispepsia, somnolencia, fatiga, cansancio, mareos, dolor de cabeza y sequedad de boca. Las dosis recomendadas en niños con SIC se estiman en 0.4-0.8 mg/kg/día, hasta un máximo de 8 mg/día. En Perú, cuenta con 37 registros sanitarios vigentes y dos registros con vigencia prorrogada provisional, como denominación comercial y genérica, en dosis de 2 mg, y en forma de tabletas, tabletas masticables y cápsulas. El precio mínimo en establecimientos farmacéuticos privados asciende a S/. 0.07 y S/. 0.20 en establecimientos de salud públicos. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de loperamida en pacientes pediátricos con falla intestinal asociada a síndrome de intestino corto. METODOLOGÍA: La búsqueda de evidencia se desarrolló en Medline, The Cochrane Library y LILACS hasta el 29 de agosto de 2021, limitado a estudios en español o inglés. La búsqueda de guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) se desarrolló en repositorios digitales de agencias elaboradoras de estos documentos. La calidad metodológica se valoró usando la herramienta de la Colaboración Cochrane para estudios aleatorizados y Newcastle-Ottawa para estudios no aleatorizados. RESULTADOS: Se identificó cinco estudios y cinco GPC. No se identificaron estudios en población pediátrica, por lo que se consideró como evidencia indirecta a estudios desarrollados en población adulta. No se identificaron ETS, ni evaluaciones económicas realizadas en países de América Latina. Reducción del débito del estoma: Todos los estudios reportaron una disminución del débito del estoma durante el tratamiento con loperamida, comparado con placebo o no uso de antidiarreicos. Comparado con placebo, Kristensen & Qvist observaron una reducción de 16.5% (p<0.02), Tytgat reportó una disminución desde un volumen inicial de 660 gr. hasta un volumen final de 500 gr. (p<0.001) y el estudio de King reportó una disminución desde 633 + 253 gr. hasta 464 + 116 gr. (p<0.02). Comparado con el no uso de antidiarreicos, el estudio de Stevens reportó una reducción del 45% (p<0.0001), mientras que el estudio de Rodrigues observó una reducción desde un volumen inicial de 923 + 213 gr. hasta un volumen final de 847 + 167 gr. Finalmente, un estudio no reportó diferencias estadísticamente significativas entre codeína y loperamida (524 + 200 gr. vs. 464 + 116 gr, respectivamente). Eventos adversos: Tres estudios reportaron ningún evento adverso durante la terapia con loperamida. Un estudio reportó vómitos al cuarto día de administración de loperamida en un paciente, mientras que un estudio reportó dolor durante la apertura de la ileostomía por incremento de la consistencia de las heces en un paciente. Sobrecrecimiento bacteriano: Ningún estudio incluido reportó información sobre este desenlace. Recomendaciones en GPC: Dos GPC de ESPEN recomiendan el uso de loperamida. En la GPC sobre nutrición parenteral del 2009, se considera a loperamida como uso de primera línea, mientras que en la GPC del 2016 sobre el manejo de falla intestinal aguda se incluye el uso de loperamida y codeína fosfato. La GPC de Cleveland Clinic para el manejo de pacientes con síndrome de intestino corto recomienda el uso de antidiarreicos incluyendo a loperamida sin una preferencia explícita. La GPC de la BSC sobre manejo de pacientes con intestino corto incluye a loperamida para el tratamiento de la diarrea, pudiendo emplearse ocasionalmente codeína fosfato. Evaluación de la calidad metodológica: Todos los ensayos clínicos aleatorizados tuvieron riesgo de sesgo alto en al menos una dimensión evaluada. El único estudio no aleatorizado incluido obtuvo una calificación de cinco estrellas sobre un máximo de nueve posibles en la escala de Newcastle-Ottawa. El nivel de confianza de la evidencia mediante la metodología GRADE, fue consideró muy bajo para los desenlaces de debito del estoma y eventos adversos, por tratarse de evidencia indirecta y con alto riesgo de sesgo. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia sobre la eficacia y seguridad de loperamida en pacientes pediátricos con falla intestinal por síndrome de intestino corto. La evidencia procedente de cinco estudios en adultos muestra que loperamida redujo significativamente el débito del estoma cuando se comparó con placebo o el no uso de antidiarreicos. Sin embargo, no se hallaron diferencias cuando se empleó como referencia un comparador activo como codeína. Los eventos adversos asociados a loperamida fueron leves y relativamente poco frecuentes, con tres estudios que reportaron ningún evento adverso durante el periodo de observación. No se encontró evidencia que evalúe el sobrecrecimiento bacteriano. Los estudios incluidos tuvieron alto riesgo de sesgo e importantes limitaciones metodológicas, destacando un seguimiento corto (entre 1 y 7 días), y un reducido número de participantes (entre 6 y 22). El nivel de confianza de la evidencia fue considerado muy bajo. Las cinco GPC incluidas en el presente informe coinciden en recomendar el uso de loperamida, al igual que otros medicamentos antidiarreicos, para reducir la motilidad y pérdidas intestinales en pacientes con falla intestinal por síndrome de intestino corto.

Teduglutida en síndrome de intestino corto / Teduglutide in short bowel syndrome

CONTEXTO: El síndrome del intestino corto (SIC) es un estado de malabsorción congénito o adquirido que generalmente es causado por una resección extensa del intestino delgado. Las causas comunes de SIC incluyen enterocolitis necrotizante, atresia intestinal congénita, gastrosquisis y vólvulo. La insuficiência intestinal es un término más amplio que se refiere al estado de malabsorción en el que la función gastrointestinal de un individuo es inadecuada para mantener el estado de nutrientes, crecimiento e hidratación sin suplementos intravenosos o enterales. Estimar su prevalencia plantea un desafío, debido a su etiología multifactorial, definiciones heterogéneas y dificultad para estimar la longitud intestinal. Se calcula que su prevalencia varía de uno a ocho casos por millón de habitantes, siendo considerada una enfermedad poco frecuente. Las causas más comunes del SIC en adultos incluyen la enfermedad de Crohn, la enteritis por radiación, la trombosis de la arteria mesentérica y las resecciones secundarias a un trauma. En la población pediátrica, la enterocolitis necrotizante, la atresia intestinal y el vólvulo intestinal son los factores etiológicos más comunes. Un reporte sobre 155 personas con SIC neonatal proveniente de un centro de referencia en Argentina estimó una sobrevida del 81% a los tres años de seguimiento. El soporte con nutrición parenteral es necesario en la fase posterior a la resección para evitar la desnutrición. Durante los primeros años el intestino delgado es capaz de adaptarse para compensar la reducción de la superficie de absorción. En muchos individuos, la adaptación intestinal en combinación con dietas modificadas (altas en carbohidratos y bajas en grasas) y complementadas (glutamina) permiten la independencia de la nutrición parenteral.4 Sin embargo, aquellos casos donde existe um remanente intestinal muy corto (<60 cm de intestino delgado), pérdida total del colon, o ausencia de válvula ileocecal, la probabilidad de que el soporte con nutrición parenteral sea permanente se eleva. El mencionado reporte argentino estimó que el porcentaje de personas con SIC neonatal que logran la adaptación intestinal es del 50%. Las complicaciones agudas y crónicas (infecciones asociadas a catéter, trombosis vasculares, cirrosis hepática) de la nutrición parenteral han llevado a intentos de implementación de vários procedimientos para lograr la independencia de ésta. Entre ellos se encuentran el trasplante intestinal y diversas intervenciones quirúrgicas que tienen como objetivo incrementar el área de absorción (operación de Bianchi, enteroplastía serial transversa). Se postula que el uso de teduglutida provocaría una reducción de la motilidad gástrica y la secreción intestinal. Al incrementar la capacidad de absorción del intestino remanente, se la propone como uma opción terapéutica para alcanzar la independencia de la nutrición parenteral. TECNOLOGÍA: La teduglutida es un análogo del péptido 2 similar al glucagón (GLP-2, su sigla del inglés Glucagon-Like Peptide-2), donde la activación de los receptores de GLP-2 conduce a la liberación local de factor de crecimiento similar a la insulina, óxido nítrico y factor de crecimiento de queratinocitos. La administración de teduglutida preservaría la integridad de la mucosa promoviendo la reparación y el crecimiento normal del intestino mediante un aumento de la longitud de las vellosidades intestinales y la profundidad de las criptas. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de teduglutida en síndrome de intestino corto. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron tres ECAs, una RS, dos análisis post hoc, dos GPC, y 24 informes de políticas de cobertura de teduglutida para el síndrome de intestino corto. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que el uso de teduglutida en pacientes mayores a un año de edad con síndrome de intestino corto y consecuente falla intestinal, dependientes de nutrición parenteral, podría disminuir significativamente los requerimientos del soporte parenteral a mediano plazo. Sin embargo, para el uso de teduglutida no se observaron mejorías del estado nutricional de los pacientes pediátricos, y presentó una tasa significativamente mayor de eventos adversos serios (mayoritariamente gastrointestinales) y de discontinuación del tratamento respecto al estándar de cuidado. Las guías de práctica clínicas relevadas para adultos con síndrome de intestino corto recomiendan teduglutida en pacientes con falla intestinal dependientes de nutrición parenteral para diminuir los requerimientos del soporte, pero advierten sobre el perfil de seguridad y el elevado costo del tratamiento. Ninguno de los países de Latinoamérica relevados incorpora la tecnología dentro de sus prestaciones, mientras que la mayoría de los países de altos ingresos relevados brinda cobertura para la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas para Argentina, ni para el resto del mundo. Se trata de um medicamento de alto costo y muchos países mantienen acuerdos comerciales para poder brindar cobertura.

Eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de diarrea cronica con malabsorción de acidos biliares / Efficacy and safety of the use of cholestyramine in the treatment of chronic diarrhea with bile acid malabsorption

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen presenta la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de diarrea crónica asociada a malabsorción de ácidos biliares en niños. Aspectos Generales: La diarrea crónica es el signo principal de la malabsorción de ácidos biliares (MAB), la cual se produce por un desbalance en la homeostasis de estos ácidos en la circulación enterohepática. Los ácidos biliares recirculan entre el hígado y el intestino delgado a través del sistema de circulación enterohepática. Este sistema permite la absorción de grasas en el intestino delgado y la reabsorción de los ácidos biliares en el íleon terminal. Tecnología Sanitaria de Interés: La colestiramina es un secuestrador de ácidos liliares. Esta consta de resinas no digeribles cargadas positivamente que se unen a los ácidos biliares en el intestino, y permiten su excreción en las heces en forma de complejos insolubles. Así, evita que los ácidos biliares se acumulen en el colon y provoquen desbalance hídrico y diarrea. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se llevó a cabo una busqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de colestiramina en el tratamiento de diarrea crónica en la bases de datos de PubMed, Tripdatase y www.clinicaltrials.gov. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes con diarrea crónica asociada a malabsorción de ácidos biliares. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (Guias de Práctica Clínica, Evaluación de Tecnologías en Salud, Revisiones Sistemáticas, Resúmenes de Artículos, MA, ECA fase III). CONCLUSIONES: A la fecha (octubre 2016) no se han llevado a cabo ensayos clínicos aleatorizados que evalúen la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en pacientes pediátricos o adultos con diarrea crónica ocasionada por la malabsorción de ácidos biliares. Los resultados reportados en el presente dictamen preliminar corresponden a cuatro GPC, una revisión sistemática basada en estudios observacionales y el resumen de un estudio retrospectivo que evalúa la respuesta al tratamiento con colestiramina en pacientes adultos con diarrea crónica acuosa. El Instituto de Evaluación de Tecnologias en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de colestiramina como alternativa de tratamiento en pacientes con diarrea crónica por ácidos biliares. En el periodo de vigencia de este dictamen es de un año y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Teduglutida para el tratamiento de pacientes con síndrome de intestino corto / Teduglutide for the treatment of patients with short bowel syndrome

CONTEXTO CLÍNICO: El síndrome de intestino corto (SIC) es definido clínicamente por la presencia de diarrea, esteatorrea, alteraciones electrolíticas y desnutrición. El factor etiológico común es la pérdida funcional o anatómica de amplios segmentos de intestino de manera que la capacidad de absorción se ve gravemente comprometida. Su prevalencia varía de uno a ocho casos por millón de habitantes, siendo considerada una enfermedad rara. Las causas más comunes del SIC en adultos incluyen la enfermedad de Crohn, la enteritis por radiación, la trombosis de la arteria mesentérica y las resecciones secundarias a un trauma. En la población pediátrica, la enterocolitis necrotizante, la atresia intestinal y el vólvulo intestinal son los factores etiológicos más comunes. El soporte con nutrición parenteral (NP) es necesario en la fase posterior a la resección para evitar la desnutrición. Durante los primeros años el intestino delgado es capaz de adaptarse para compensar la reducción de la superficie de absorción. En muchos individuos, la adaptación intestinal en combinación con dietas modificadas (altas en carbohidratos y bajas en grasas) y complementadas (glutamina) permiten la independencia de la NP. En aquellos casos donde existe un remanente intestinal muy corto (<60 cm de intestino delgado), pérdida total del colon, o ausencia de válvula ileocecal, la probabilidad de que el soporte con NP sea permanente se eleva. Las complicaciones agudas y crónicas (infecciones asociadas a catéter, trombosis vasculares, cirrosis hepática) de la NP han llevado a intentos de implementación de varios procedimientos para lograr la independencia de ésta. Entre ellos se encuentran el trasplante intestinal y diversas intervenciones quirúrgicas que tienen como objetivo incrementar el área de absorción (operación de Bianchi, enteroplastia serial transversa). La teduglutida es un estimulante directo del crecimiento celular de la mucosa intestinal. Asimismo, provoca una reducción de la motilidad gástrica y la secreción intestinal. Al incrementar la capacidad de absorción del intestino remanente, se la propone como una opción terapéutica que permitiría la independencia de la NP. TECNOLOGÍA: La teduglutida es un análogo del péptido similar al glucagón. Se inyecta por vía subcutánea una vez al día a razón de 0,05 mg/kg de peso corporal. Se encuentra aprobada para el tratamiento de pacientes adultos con SIC dependientes de soporte NP por la Administración de Drogas y Medicamentos de los EE.UU. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de la utilización de la teduglutida en pacientes con síndrome de intestino corto. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Teduglutide[Supplementary Concept] OR Teduglutide[tiab] OR Gattex[tiab] OR Revestive[tiab] OR glucagon-like peptide 2[tiab]) AND (Short Bowel Syndrome[Mesh] OR Short Bowel[tiab] OR SBS[tiab] OR intestinal rehab*[tiab]). Filters: Humans. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se encontraron una revisión no sistemática y cinco políticas de cobertura que mencionan el uso de esta tecnología. No se encontraron GPC que incluyan la teduglutida. CONCLUSIONES: La evidencia acerca del uso de teduglutida en pacientes con síndrome de intestino corto es escasa y de moderada calidad. Su utilización logró disminuir el volumen de nutrición parenteral requerido, pero no permitió la independencia de la misma. No se encuentra aprobado por ANMAT (aunque sí por FDA y EMA). La falta de impacto en la calidad de vida, su alto costo y la falta de resultados a largo plazo son limitantes para recomendar su uso. Las aseguradoras de salud estadounidenses cubren su uso en adultos con diagnóstico de síndrome de intestino corto, que hayan requerido nutrición parenteral de manera continua durante los últimos 12 meses durante más de tres días por semana.