Exames diagnósticos para trombofilia em gestantes / Diagnostic tests for thrombophilia in pregnant women

INTRODUÇÃO: A mutação G202110A do gene da protombina acarreta elevação nos níveis plasmáticos desta proteína na ordem de 30%, resultando na formação aumentada de trombina e consequente coagulação exacerbada, com risco aumentado para trombose venosa, cerca de três vezes em comparação à população em geral. A proteína C é uma proteína anticoagulante natural, vitamina K dependente, sintetizada pelo fígado. A deficiência de proteína C pode ser hereditária ou adquirida. A deficiência hereditária de proteína C leva a estado de hipercoagulabilidade , estando presente em 2-4% dos pacientes com primeiro episódio de trombose venosa. A proteína S é uma glicoproteína plasmática vitamina K dependente sintetizada pelo fígado, que atua como cofator da proteína C ativada na degradação proteolítica dos fatores V e VIII ativados. Devido à melhor reprodutibilidade e especificidade clínica quando comparados aos anticorpos anticardiolipina (aCL), os anticorpos anti-ß2GPI (aß2GPI) da classe IgG e IgM foram incluídos como um dos critérios laboratoriais da síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF). Vários estudos têm demonstrado associação entre a presença de aß2GPI e trombose. O anticoagulante lúpico é um anticorpo que prolonga a coagulação de fosfolipídeos por ligação a um locus de um antígeno determinante na porção fosfolipídica da protrombinase. Prolonga todos os testes de coagulação dependente dos fosfolipídeos, prolongando o tempo de tromboplastina parcial ativado e o tempo da protrombina. TECNOLOGIAS: Teste diagnóstico da Mutação do gene da Protrombina (G202110A), Dosagem de Proteína C funcional; Dosagem de Proteína S funcional, Anti-beta2-glicoproteína I ­ IgG, Anticoagulante Lúpico. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Atualmente, a recomendação para realização de testagem trombofolia inclui todos os testes citados anteriormente, mas apenas nas situações obervadas: (a) Gestantes com história pessoal de TEV, com ou sem fator de risco recorrente e sem teste de trombofilia prévio e; (b) Gestantes com história prévia de alto risco de trombofilia hereditária em parentes de primeiro grau. Hereditárias: Fator V de Leiden , Dosagem de Antitrombina III, Mutação do gene da Protrombina, Dosagem das Proteínas C e S funcionais SAF: Anticardiolipina IgG e IgM, Antibeta2glicoproteína I - IgG e IgM, Anticoagulante Lúpico. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O Impacto orçamentário total dos exames para trombofilia gestacional, com taxa de difusão no sistema (Cenário 2), foi estimado entre, aproximadamente, R$ 5,4 milhões a R$ 12,2 milhões em cinco anos após a incorporação no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Consideradas as necessidades de testes para o correto diagnóstico de trombofilias em gestantes, ainda não ofertados pelo Sistema Único de Saúde, apontadas no Relatório de Recomendação n. 502/2019 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Prevenção de Tromboembolismo Venoso em Gestantes com Trombofilias(6), aprovado pelo Registro de Deliberação nº 493/2019, os membros da Conitec, deliberaram, por recomendar a incorporação exames diagnósticos para trombofilia em gestantes. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 84ª reunião ordinária, no dia 04 de dezembro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS dos seguintes exames diagnósticos para trombofilia em gestantes, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas: a) Mutação do gene de protrombina; b) Dosagem de proteína C funcional; c) Dosagem de proteína S livre; d)Anti-beta 2 ­ glicoproteína ­ IgG; e) Antibeta 2 ­ glicoproteína ­ IgM; f) Anticoagulante lúpico. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 494/2019. DECISÃO: incorporar os exames diagnósticos: i) mutação do gene de protrombina; ii) dosagem de proteína C funcional; iii) dosagem de proteína S livre; iv) anti-beta 2 - glicoproteína - IgG; v) antibeta 2 - glicoproteína - IgM; e vi) anticoagulante lúpico para trombofilia em gestantes, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 1, publicada no Diário Oficial da União nº 8, seção 1, página 65, em 13 de janeiro de 2020.

Diagnóstico y tratamiento de las trombofilias en edad fértil / Diagnosis and treatment of thrombophilias of childbearing age

INTRODUCCIÓN: El embarazo se caracteriza por ser un estado protrombótico, con aumento del potencial procoagulante, disminución de la actividad anticoagulante y de la actividad fibrinolítica. A esto se le suma la estasis venosa de miembros inferiores por compresión del útero sobre los grandes vasos venosos pelvianos, aumento de la capacitancia venosa, aumento de la resistencia a la insulina y del perfil lipídico protrombótico. Existe asociación entre la trombofilia y la ocurrencia de trombosis venosa profunda. Adicionalmente, las trombofilias tanto hereditarias como adquiridas se han asociado a resultados adversos en los embarazos, tales como abortos espontáneos, muerte fetal tardía, preeclampsia, restricción en el crecimiento intrauterino (RCIU) y desprendimento placentario. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Se realizó una búsqueda no sistemática de la evidencia para responder a los interrogantes clínicos. Los sitios de búsqueda incluyeron bases de datos electrónicas (PUBMED, Cochrane library, TripDatabase, Epistemonikos), Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, organismos elaboradores de Guías de Práctica Clínica y sumários electrónicos de alta calidad. Se recuperó adicionalmente información relevante proveniente de las citas de los trabajos encontrados mediante la estrategia inicial. Se utilizaron como criterios de inclusión estudios de investigación secundarios (Guías de Práctica Clínica y Consensos de Sociedades Científicas, Revisiones Sistemáticas, Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias) que analizaran información sobre métodos diagnósticos y/o tratamiento de las trombofilias; complicaciones obstétricas y maternas tanto de la patología como de su tratamiento. RESULTADOS: Se seleccionaron 10 estudios considerados pertinentes. CONCLUSIONES: Existe evidencia escasa sobre cuatro puntos relevantes: si la presencia de trombofilias hereditarias y/o adquiridas se asocia con resultados adversos en los embarazos, qué subgrupo de pacientes es el que se puede beneficiar con la realización de pruebas de diagnóstico, si el tratamiento anticoagulante que se indica a partir de este diagnóstico mejora los resultados en salud de los embarazos; y si el tratamiento anticoagulante es razonablemente seguro para su indicación en las mujeres que reciban el diagnóstico de trombofilias. Estas preguntas no quedan respondidas con suficiente confianza a partir de este informe ultrarrápido, en donde no fue posible realizar una búsqueda exhaustiva ni sistemática de evidencia. Por otro lado, la calidad de la evidencia no fue evaluada de manera formal debido a la necesidad de una respuesta en un lapso breve de tiempo. Sin embargo se puede afirmar que, por el diseño de los estudios incluidos, es para la mayoría de los casos, baja. El punto en el que más coincidencia se encuentra es que las pruebas diagnósticas deben ser limitadas a un grupo seleccionado de pacientes (historia personal de aborto recurrente, de eventos tromboembólicos, o historia familiar de primer grado), y no deben ser solicitadas de rutina a mujeres en edad fértil, ni a mujeres con un antecedente de aborto, ni a mujeres que tengan hasta dos intentos de fertilización asistida fallidos. Y aún en estos grupos seleccionados el tratamiento posterior con anticoagulación se encuentra cuestionado. En caso de trombofilias hereditarias, el tratamiento con heparina de bajo peso molecular no mostró mejorar la tasa de nacidos vivos en comparación com pacientes que no recibieron HBPM. En cambio en el caso de Sindrome antifosfolipídico los estudios sí mostraron mejores resultados en cuanto a tasa de nacidos vivos em mujeres que recibieron HBPM en comparación con las que no lo recibieron. Todos los estudios en los que se basa este efecto fueron de bajo número de participantes, por los que estos datos deben interpretarse con cautela. Sobre cuáles son los estudios que deberían solicitarse, no se observa concordancia entre los hallados en las recomendaciones nacionales e internacionales y los propuestos en el artículo 6 del proyecto de ley recibido. Se efectuó una búsqueda sobre cada uno de los métodos mencionados en el artículo 6. Para ninguno de ellos se encontró recomendación a favor de incluirlos. La mayoría de los trabajos incluidos coincide en recomendar como pruebas diagnósticas al factor V de Leiden y a la mutación del gen de la protrombina em caso de trombofilias hereditarias; y a los anticuerpos antifosfolipídicos en el caso de trombofilias adquiridas. Debido a la relevancia de este tema en relación a su impacto en el sistema de salud, a que existen estudios heterogéneos con resultados contradictorios, y a que la evidencia es de calidad incierta, se recomienda complementar esta revisión rápida con la elaboración de Recomendaciones basadas en evidencia, a través de um Informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria y/o una Guía de Práctica Clínica, que incluyan la valoración de la calidad de la evidencia existente y sínteses cuantitativa de los datos hallados.