Eficacia y seguridad del uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera linea de quimioterapia / Efficacy and safety of the use of bevacizumab in combination with chemotherapy for the treatment of metastatic cervical cancer, in patients who have progressed to the first line of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab más quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia. El cáncer de cuello uterino, también llamado cáncer cervical o cáncer de cérvix, se origina en las células que recubren al cuello uterino, la parte más baja del útero. Así, existen principalmente dos tipos de neoplasias de cuello uterino, el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas, siendo este último el tipo de cáncer de cuello uterino más frecuente, representando aproximadamente el 80 - 90 % de todos los casos de cáncer de cérvix. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento vascular (VEGF), al ligarse a este, específicamente a VEGF-A previene su interacción con los receptores VEGR-1 y VEGFR-2, con lo cual se inhibe la angiogénesis reduciendo así la vascularización y el crecimiento de las células tumorales. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Toda la evidencia identificada recae en los resultados del ensayo GOG-240 publicado por Tewari et al., 2014 y 2017. El cual es un ensayo fase III, de etiqueta abierta, donde se compara bevacizumab más quimioterapia en comparación con quimioterapia sola como primera línea de tratamiento para enfermedad metastásica, con un diseño factorial de 2x2 que presenta serias limitaciones, tales como la falta de corrección del nivel de significancia al hacer un segundo análisis interino no pre-especificado, y la falta de poder para evaluar los diferentes regímenes de quimioterapia con o sin la presencia de bevacizumab. Adicional a ello, los resultados de sobrevida global, y sobrevida libre de progresión son bastante marginales, lo cual cobra mayor relevancia para la sobrevida libre de progresión al ser un ensayo de etiqueta abierta sujeto a mayor riesgo de sesgo. Esto, y el hecho de no haber un nivel de significancia corregido previamente especificado, no permite proclamar si los resultados respecto a la sobrevida global son estadísticamente significativos. Adicionalmente, el análisis por tipo de quimioterapia no alcanza la significancia estadística. Es de notar que estos resultados son en primera línea de tratamiento y no existe a la fecha evidencia en torno al uso de bevacizumab más quimioterapia para segunda línea de tratamiento. CONCLUSIONES: A la fecha no se ha entrado evidencia directa para la PICO de interés del presente dictamen. Toda la evidencia identificada recae en los resultados del ensayo GOG-240 publicado por Tewari et al., 2014 y 2017. El cual es un ensayo fase III, de etiqueta abierta con un diseño factorial de 2x2, que excluyó a pacientes que habían recibido una primera línea de tratamiento con quimioterapia en el contexto de enfermedad metastásica. Asimismo, este ensayo presenta serias limitaciones, tales como la falta de corrección del nivel de significancia al hacer un segundo análisis interino no pre-especificado, y la falta de poder para evaluar los diferentes regímenes de quimioterapia con o sin la presencia de bevacizumab. Adicional a ellos, los resultados de sobrevida global, y sobrevida libre de progresión son bastante marginales, lo cual cobra mayor relevancia para la SLP al ser un ensayo de etiqueta abierta sujeto a mayor riesgo de sesgo y no haber un nivel de significancia corregido previamente especificado, que permita determinar si los resultados de la SG son estadísticamente significativos. Además, el análisis por tipo de quimioterapia no alcanza la significancia estadística. Adicional a ello, no se observan diferencias en la calidad de vida, presentando una frecuencia mayor de eventos neurotóxicos para los pacientes que recibieron bevacizumab así como un perfil de eventos diferenciado, donde existe una mayor frecuencia de eventos adversos para el grupo de bevacizumab, siendo estadísticamente significativas para hipertensión de grado de severidad 2 o más (25 % versus 2 %, valor p<0.001), para los eventos de fistulas gastrointestinales o genitourinarias de grado de severidad tres o más (6 % versus 0 %, valor p= 0.002), y para los eventos trombolíticos de grado tres o más (8 % versus 1 %, valor p= 0.001). Así, no queda claro la razón riesgo-beneficio con respecto a adicionar bevacizumab a algún régimen de quimioterapia, ya sea o no basada en platino. Es necesario tener en cuenta que al ser evidencia indirecta para nuestra población de interés, su extrapolación debe realizarse con cautela, ya que, lo que se observa en pacientes tratados por primera vez podría no observarse en pacientes cuya enfermedad ya ha progresado a una primera línea de tratamiento. Por último, las guías de práctica clínica internacionales mencionan que, si bien no existe una segunda línea de tratamiento bien establecida para estos pacientes, existen alternativas de quimioterapia adicionales, las cuales se encuentran actualmente en la institución, como por ejemplo gemcitabina, fluorouracilo, y docetaxel entre otras. El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de bevacizumab para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia.

Uso de bevacizumab en cáncer cervicouterino avanzado / Use of bevacizumab in advanced cervical cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer cervicouterino es la cuarta causa de muerte en el mundo por cáncer en las mujeres, con un estimado de 528.000 nuevos casos en 2012 representando un 7,5% de todas las muertes por cáncer en mujeres a nivel mundial. De éstas un 87% ocurrió en regiones menos desarrolladas. En Argentina, cada año se diagnostican alrededor de 4.000 casos nuevos de cáncer cervicouterino, donde la mortalidad disminuyo a lo largo del periodo 1980-2016. A partir del año 2013 hubo un mayor aumento de la velocidad de reducción (-1,2% anual). En el año 2016 en nuestro país el cáncer cervicouterino correspondió a 7,5 defunciones por 100.000 mujeres, la mayor tasa ajustada se registró en la provincia de Misiones (14,7) y la menor en La Pampa. Las provincias del NEA y Salta del NOA junto a Tierra del Fuego, Santa Cruz, Chubut y San Juan, integran los quintiles de mortalidad por cáncer cervicouterino más elevados. Mientras que en CABA, Mendoza, La Pampa, San Luis y La Rioja integran el quintil más bajo. En esta etapa tardía de la enfermedad, la expectativa de vida es corta, y las pocas opciones de tratamiento son escasas. ALCANCE Y OBJETIVO: Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre el uso de Bevacizumab en pacientes con diagnóstico de cáncer cervicouterino recurrente, persistente o metastásico. TECNOLOGÍA: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que produce inhibición de la angiogénesis mediante la unión selectiva al VEGF-A bloqueando la unión de éste a sus receptores VEGFR-1 y-2.La dosis recomendada para esta indicación es de 15 mg/kg en infusión endovenosa cada 3 semanas. De acuerdo a la disposición de ANMAT No 8071 /14 se registra bevacizumab bajo la siguiente indicación: En combinación con cisplatino o carboplatino y paclitaxel o topotecan con paclitaxel en adultos con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue hasta 01/07/2018 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, Tripdatabase; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. CONSIDERACIONES DE IMPLEMENTACIÓN: Basado en un ECA con escasas limitaciones, el tratamiento con bevacizumab en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico asociado a cisplatino y paclitaxel presentó beneficio en SVG con significancia clínica marginal (ganancia de 3,5 meses). Se demostró la ausencia en el detrimento de la calidad de vida con un perfil de toxicidad aceptable de acuerdo a los datos analizados.

Eficacia y seguridad del uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera linea de quimioterapia / Efficacy and safety of the use of bevacizumab in combination with chemotherapy for the treatment of metastatic cervical cancer, in patients who have progressed to the first line of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El cáncer de cuello uterino, también llamado cáncer cervical o cáncer de cérvix, se origina en las células que recubren al cuello uterino, la parte más baja del útero. Así, existen principalmente dos tipos de neoplasias de cuello uterino, el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas, siendo este último el tipo de cáncer de cuello uterino más frecuente, representando aproximadamente el 80 - 90 % de todos los casos de cáncer de cérvix. A nivel mundial, el cáncer de cuello uterino es el cuarto tipo de cáncer más común en mujeres. En el 2012, el GLOBOCAN estimó un aproximado de 528,000 nuevos casos a nivel mundial, dentro de los cuales 445,000 se encontraban en las regiones menos desarrolladas. Asimismo, el 87 % del total de las muertes por cáncer de cuello uterino se dieron en países menos desarrollados. Perú se encontró dentro de los países con mayor incidencia (más de 30.2 casos cada 100,000 habitantes, tasa estandarizada por edad)(Ferlay J 2013). Adicionalmente, en el 2012, se estimó que aproximadamente al año en el país se diagnosticaban 4,636 nuevos casos de cáncer cervical, posicionándolo como la primera causa de cáncer en mujeres peruanas. El tratamiento estándar para los pacientes con cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente es la quimioterapia a base de platino o topotecán. En la actualidad, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con el esquema de quimioterapia a base de platino. Sin embargo, existen pacientes con enfermedad metastásica, la cual progresa a pesar de haber recibido quimioterapia de primera línea estándar. Así, surge la necesidad de evaluar alternativas que podrían ser de beneficio para el paciente. Con lo cual, el objetivo del presente dictamen es evaluar la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (PubmedMedline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The American Society of Hematology (ASH). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Toda la evidencia identificada recae en los resultados del ensayo GOG-240 publicado por Tewari et al., 2014 y 2017. El cual es un ensayo fase III, de etiqueta abierta, donde se compara bevacizumab más quimioterapia en comparación con quimioterapia sola como primera línea de tratamiento para enfermedad metastásica, con un diseño factorial de 2x2 que presenta serias limitaciones, tales como la falta de corrección del nivel de significancia al hacer un segundo análisis interino no pre-especificado, y la falta de poder para evaluar los diferentes regímenes de quimioterapia con o sin la presencia de bevacizumab. Adicional a ello, los resultados de sobrevida global, y sobrevida libre de progresión son bastante marginales, lo cual cobra mayor relevancia para la sobrevida libre de progresión al ser un ensayo de etiqueta abierta sujeto a mayor riesgo de sesgo. Esto, y el hecho de no haber un nivel de significancia corregido previamente especificado, no permite proclamar si los resultados respecto a la sobrevida global son estadísticamente significativos. Adicionalmente, el análisis por tipo de quimioterapia no alcanza la significancia estadística. Es de notar que estos resultados son en primera línea de tratamiento y no existe a la fecha evidencia en torno al uso de bevacizumab más quimioterapia para segunda línea de tratamiento. Por otro lado, no se observan diferencias en la calidad de vida, presentando una frecuencia mayor de eventos neurotóxicos para los pacientes que recibieron bevacizumab, así como un perfil de eventos diferenciado entre ambos grupos, donde se observa una mayor frecuencia de eventos adversos para el grupo de bevacizumab, siendo estadísticamente significativas para hipertensión de grado de severidad 2 o más, (25 % versus 2 %, valor p<0.001), para los eventos de fistulas gastrointestinales o genitourinarias de grado de severidad 3 o más (6 % versus O %, valor p= 0.002), y para los eventos trombolíticos de grado 3 o más (8 % versus 1 %, valor p= 0.001). Así, no queda claro el balance riesgo-beneficio con respecto a adicionar bevacizumab a algún régimen de quimioterapia, ya sea basado en platino o no. Por último, las guías de práctica clínica internacionales mencionan que, si bien no existe una segunda línea de tratamiento bien establecida para las pacientes con cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente, existen alternativas de quimioterapia en monoterapia adicionales, las cuales se encuentran actualmente en la institución, como por ejemplo gemcitabina, fluorouracilo, docetaxel, entre otras. CONCLUSIONES: A la fecha no se ha entrado evidencia directa para la PICO de interés del presente dictamen. Toda la evidencia identificada recae en los resultados del ensayo GOG-240 publicado por Tewari et al., 2014 y 2017. El cual es un ensayo fase III, de etiqueta abierta con un diseño factorial de 2x2, que excluyó a pacientes que habían recibido una primera línea de tratamiento con quimioterapia en el contexto de enfermedad metastásica. Asimismo, este ensayo presenta serias limitaciones, tales como la falta de corrección del nivel de significancia al hacer un segundo análisis interino no pre-especificado, y la falta de poder para evaluar los diferentes regímenes de quimioterapia con o sin la presencia de bevacizumab. Adicional a ellos, los resultados de sobrevida global, y sobrevida libre de progresión son bastante marginales, lo cual cobra mayor relevancia para la SLP al ser un ensayo de etiqueta abierta sujeto a mayor riesgo de sesgo y no haber un nivel de significancia corregido previamente especificado, que permita determinar si los resultados de la SG son estadísticamente significativos. Además, el análisis por tipo de quimioterapia no alcanza la significancia estadística. Adicional a ello, no se observan diferencias en la calidad de vida, presentando una frecuencia mayor de eventos neurotóxicos para los pacientes que recibieron bevacizumab así como un perfil de eventos diferenciado, donde existe una mayor frecuencia de eventos adversos para el grupo de bevacizumab, siendo estadísticamente significativas para hipertensión de grado de severidad 2 o más (25 % versus 2 %, valor p<0.001), para los eventos de fistulas gastrointestinales o genitourinarias de grado de severidad tres o más (6 % versus O %, valor p= 0.002), y para los eventos trombolíticos de grado tres o más (8 % versus 1 %, valor p= 0.001). Así, no queda claro la razón riesgo-beneficio con respecto a adicionar bevacizumab a algún régimen de quimioterapia, ya sea o no basada en platino. Es necesario tener en cuenta que al ser evidencia indirecta para nuestra población de interés, su extrapolación debe realizarse con cautela, ya que, lo que se observa en pacientes tratados por primera vez podría no observarse en pacientes cuya enfermedad ya ha progresado a una primera línea de tratamiento. Por último, las guías de práctica clínica internacionales mencionan que, si bien no existe una segunda línea de tratamiento bien establecida para estos pacientes, existen alternativas de quimioterapia adicionales, las cuales se encuentran actualmente en la institución, como por ejemplo gemcitabina, fluorouracilo, y docetaxel entre otras. Por todo lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de bevacizumab para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia.

Bevacizumabe para o tratamento de câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático / Bevacizumab for treatment of persistent, recurrent or metastatic cervical cancer

Contexto: O câncer do colo do útero, ou câncer cervical, é o terceiro tumor mais frequente e a quarta causa de morte de mulheres por câncer no Brasil. Em estádio avançado é considerado uma doença incurável. O SUS fornece o tratamento paliativo por meio do procedimento quimioterapia paliativa do carcinoma epidermóide ou adenocarcinoma do colo ou do corpo do útero - doença loco - regionalmente avançada, metastática ou recidivada" (03.04.02.018-4) com valor de R$ 571,50, o que possibilita o fornecimento dos esquemas de primeira linha que consistem de cisplatina + paclitaxel ou carboplatina + paclitaxel. Pergunta: O uso de bevacizumabe em combinação com quimioterapia é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático quando comparado às terapias disponíveis no SUS? Evidências Científicas: O demandante apresentou um Parecer Técnico Científico (PTC) e uma meta- análise de rede. No PTC foram incluídos dois estudos, entretanto apenas um cumpria com os critérios de inclusão. As mulheres participantes apresentavam Performance Status (PS) 0 a 1 (completamente ativas a ativas, mas com restrições para atividades extenuantes). Não foi permitido histórico de quimioterapia. O grupo de pacientes que utilizou bevacizumabe + cisplatina + paclitaxel apresentou maior sobrevida mediana quando comparado ao grupo cisplatina + paclitaxel; 17,5 e 14,3 meses, respectivamente (Hazard Ratio 0,68 (Intervalo de Confiança 95% 0,48 s 0,97; p=0,04). A principal limitação do estudo foi o não cegamento dos participantes e equipe. As participantes que utilizaram bevacizumabe apresentaram mais eventos adversos, como fístulas gastrointestinais, hipertensão, neutropenia e tromboembolismo. Não foi observada queda na qualidade de vida das pacientes com o uso de bevacizumabe. Para a meta-análise foram incluídos onze tratamentos de 5 estudos para a análise de sobrevida global e sobrevida livre de progressão. O tratamento com bevacizumabe + cisplatina teve a maior probabilidade de ser o tratamento mais eficaz com relação a ambos os desfechos. Foram limitações o número reduzido de estudos, a heterogeneidade entre os critérios de inclusão, especialmente quanto ao PS e o alto risco de viés de desempenho e detecção para a maioria dos estudos devido ao não cegamento. Avaliação Econômica: O demandante conduziu uma análise de custo-efetividade na perspectiva do SUS. Os tratamentos comparados foram bevacizumabe + cisplatina + paclitaxel e cisplatina em monoterapia. O horizonte temporal foi de 15 anos. Os resultados de sobrevida foram extraídos do estudo de bevacizumabe incluído no PTC e de um estudo que comparou cisplatina em monoterapia a cisplatina + paclitaxel em pacientes com PS de até 2. Impacto orçamentário: O estudo de impacto orçamentário apresentado pelo demandante considerou horizonte temporal de cinco anos (2017 a 2021), o cenário sem a incorporação ("Cenário Atual") e o cenário com incorporação ("Cenário Incorporação"), considerando o histórico de 2009 a 2014 para a estimativa do crescimento na demanda. Discussão: Atualmente o câncer do colo do útero avançado é considerado uma doença incurável. O tratamento paliativo deve aumentar a sobrevida e manter ou melhorar a qualidade de vida. Entende-se que o SUS f ornece o tratamento de primeira linha para as pacientes e que o acréscimo de benefício em anos de vida ganhos (incremento mediano de 3,2 meses de sobrevida em relação à primeira linha de tratamento) com bevacizumabe equivaleria ao acréscimo de R$ 662,82 ao valor do procedimento existente. Este valor contrasta com o valor proposto pelo demandante de em média R$ 10.614,89 (1.335,64 mg por ciclo, R$ 3.007,80 por cada frasco de 400 mg de Avastin®). Deliberação Final: Aos 30 (trinta) dias do mês de novembro de 2016, os membros da CONITEC recomendaram a não incorporação do bevacizumabe para o tratamento de câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 224/2016. A Portaria Nº 6, de 31 de janeiro de 2017 - Torna pública a decisão de não incorporar o bevacizumabe para o tratamento de câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático no âmbito do Sistema Único de Saúde -SUS.

Evaluación de seguridad de la vacuna contra el virus del papiloma humano / Safety assessment of the human papillomavirus vaccine

Introducción: el cáncer de cuello uterino es en Colombia el segundo cáncer con mayor frecuencia y mortalidad en mujeres. Las vacunas contra el virus del papiloma humano (VPH) han mostrado efectividad para prevenir la infección por el virus y las lesiones precancerosas asociadas, sin embargo, se han reportado eventos negativos en salud, posiblemente asociados con la aplicación de la vacuna. Objetivo: examinar la seguridad del uso de la vacuna profiláctica contra el VPH. Metodología: se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database, IBECS, LILACS y fuentes complementarias. La selección de estudios se realizó por dos revisores independientes de acuerdo con criterios de elegibilidad predefinidos. Se incluyeron estudios experimentales, observacionales analíticos y observacionales descriptivos que reportaran desenlaces de seguridad y efectividad de la vacuna contra el VPH. La calidad de los estudios analíticos fue valorada mediante herramientas previamente definidas, de acuerdo a cada diseño. Los estudios descriptivos fueron considerados con alta probabilidad de sesgo. La calidad de la evidencia fue evaluada para cada desenlace reportado mediante la etodología Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). Los resultados por cada desenlace fueron reportados de forma narrativa y presentados en perfiles de evidencia GRADE (estudios analíticos) y tablas de evidencia genéricas (estudios descriptivos). Resultados: fueron seleccionados 112 estudios que reportaron 305 resultados de desenlaces de seguridad reportados \r\nposterior a la aplicación de la vacuna contra el VPH, que incluyeron desenlaces para los cuales la vacunación mostró asociación estadísticamente significativa como factor de riesgo, desenlaces para los cuales la vacunación no mostró asociación como factor de riesgo, y desenlaces para los cuales la vacunación mostró resultados inconsistentes. La calidad de la evidencia fue baja y muy baja para la mayoría de los resultados reportados. Discusión y conclusión: Las principales debilidades de la evidencia identificada fueron falta de periodos adecuados de seguimiento para eventos de aparición tardía, falta de precisión de los resultados, y limitaciones en la medición de los desenlaces, verificación del periodo de latencia de \r\nlos mismos y control de los potenciales factores de confusión. Los determinantes más relevantes de \r\nla calidad fueron la falta de precisión de los resultados, probablemente por la baja frecuencia de los \r\neventos, y el carácter observacional de los estudios que evaluaron la mayor parte de los desenlaces \r\nreportados. Los resultados de asociación reportados no permiten establecer causalidad entre los \r\neventos y la vacunación. La baja calidad de la evidencia no implica que los resultados no sustenten \r\nla existencia, o no, de las asociaciones evaluadas; ni que los resultados no sean suficientes para \r\norientar decisiones; sino que es probable que estudios con mayor rigor metodológico muestren \r\nresultados diferentes. La mejor evidencia disponible hasta la fecha sustenta un adecuado perfil de \r\nseguridad de la vacuna contra el VPH, similar al reportado por la OMS para otras vacunas, que apoya \r\nsu utilización teniendo en cuenta los beneficios reportados en la literatura; sin que sea posible descartar la ocurrencia de eventos adversos graves raros, por lo cual es recomendable la \r\nimplementación de un sistema de vigilancia posvacunación, que garantice un apropiado reporte, \r\ndiagnóstico, seguimiento, análisis y retroalimentación a los usuarios, de los posibles eventos adversos de la vacunación, con enfoque en los eventos descritos en esta evaluación. (AU)