Eficacia y seguridad de vemurafenib más cobimetinib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma maligno avanzado o metastásico, con mutacion BRAF V600E, inoperable y con ECOG 0-1 / Efficacy and safety of vemurafenib plus cobimetinib for the treatment of adult patients with advanced or metastatic malignant melanoma, with BRAF V600E mutation, inoperable and with ECOG 0-1

INTRODUCCIÓN: El melanoma maligno (MM), es un tipo de cáncer de piel agresivo que afecta a los melanocitos. El MM representa solo el 4 % de los tumores malignos de la piel, pero es el responsable del 80 % de las muertes por estos tumores. Actualmente, la quimioterapia se usa con menos frecuencia que la inmunoterapia o la terapia dirigida. La inmunoterapia inhibe la proteína PD-1; y la terapia dirigida inhibe la proteína mutada BRAF y las proteínas quinasas MEK. A diferencia de la inmunoterapia (que puede usarse para todos los pacientes con MM metastásico), la terapia dirigida está indicada solo para aquellos pacientes con la mutación BRAF V600. La mutación BRAF está presente en el 50 % de los casos de MM y el 70 % de las mutaciones BRAF son de tipo V600E. En EsSalud, los pacientes adultos con MM avanzado o metastásico, con mutación BRAF V600E, inoperable y con ECOG 0-1 disponen de la inmunoterapia (nivolumab) y la quimioterapia como tratamientos de primera línea. No obstante, los especialistas en oncología señalan que la terapia dirigida podría ser más eficaz, en aquellos con la mutación BRAF V600E, que las opciones disponibles en EsSalud. De esta forma, sugieren el uso de vemurafenib más cobimetinib (V+C) como tratamiento de primera línea para estos pacientes. OBJETIVO: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la eficacia y seguridad de V+C, comparado con nivolumab o quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con MM avanzado o metastásico, con mutación BRAF V600E, inoperable y con ECOG 0-1. METODOLOGÍA: Tras la búsqueda de la evidencia, se incluyeron cinco guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), el Cancer Council Australia (CCA), la European Society for Medical Oncology (ESMO) y la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN); tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG); y dos revisiones sistemáticas con metaanálisis en red (RSMAR) desarrolladas por Zoratti et al. 2019 y Pike et al. 2017. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica con respecto al uso de V+C como tratamiento de primera línea en pacientes adultos con MM avanzado o metastásico, con mutación BRAF V600E, inoperable y con ECOG 0-1. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo por objetivo evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de V+C, comparado con nivolumab o quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con MM avanzado o metastásico, con mutación BRAF, inoperable y con ECOG 0-1. Los desenlaces de interés fueron SG, calidad de vida y eventos adversos. Tras la búsqueda de la literatura se identificaron cinco GPC elaboradas por NCCN, CCA, ASCO, ESMO y SIGN; tres ETS desarrolladas por NICE, CADTH e IQWiG. No se identificaron ECA o estudios observacionales comparativos que respondieran a la pregunta PICO. Por tal motivo, se optó por incluir dos estudios que evaluaron de manera indirecta (metaanálisis en red) V+C vs. nivolumab o quimioterapia (la RSMAR de Zoratti et al. 2019 y la RSMAR de Pike et al. 2017). Cuatro GPC (NCCN, ASCO, ESMO, CCA) de las cinco evaluadas recomiendan nivolumab o V+C; la guía restante (SIGN), solo nivolumab; y ninguna guia mencionó a la quimioterapia como tratamiento de primera línea. La ESMO recomienda a los inhibidores de PD-1(nivolumab) como el tratamiento estándar de primera línea para los pacientes con MM metastásico, además, la CCA y la ESMO señalaron que es preferible iniciar con anti PD-1 (nivolumab); sobre todo en pacientes con buen estado de salud y cuya enfermedad no progrese rápidamente. Las ETS fueron disimiles en sus recomendaciones. La CADTH condicionó su recomendación a la reducción en el precio del medicamento; IQWiG concluyó que existe beneficio adicional a favor de V+C; pero que la información sobre eventos adversos (EA) presenta limitaciones importantes. Por su parte NICE no recomendó el uso de V+C por no ser costo-efectivo. Es de destacar que las tres ETS no incluyen entre sus comparadores a nivolumab o quimioterapia, medicamentos que son alternativas disponibles y con las que se tienen experiencia de uso en EsSalud. Las RSMAR sugieren que V+C es similar a nivolumab en términos de SG y EA. Aunque sugieren diferencias a favor de V+C, en comparación con quimioterapia, las estimaciones indirectas no cumplieron con el criterio de transitividad y presentaron limitaciones que afectan su validez. Además, reportes más recientes muestran una alta incidencia de EA serios para V+C diferentes a los reportados por las RSMAR. Dado que la evidencia disponible no ha mostrado que la relación riesgo-beneficio sea favorable a V+C, en comparación con nivolumab o quimioterapia, la aprobación de uso de V+C en EsSalud no sería una decisión costo-oportuna; tomando en cuenta la disponibilidad del tratamiento con nivolumab, el cual fue aprobado al ser comparado con quimioterapia, eficaz y seguro, recomendado por guías internacionales, con el cual se tiene experiencia de uso y es menos costoso. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de vemurafenib más cobimetinib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma maligno avanzado o metastásico, con mutación BRAF, inoperable y con ECOG 0-1.

Vemurafenib Monoterapia para el tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma maligno irresecable o metastásico Braf V600 mutado / Vemurafenib monotherapy for first-line treatment in patients with unresectable or metastatic malignant melanoma Braf V600 mutated

INTRODUCCIÓN: El melanoma es un tumor maligno que afecta a los melanocitos y es característicamente agresivo. La mayoría de los melanomas se localizan en la piel (95 %) y con menos frecuencia (5 %) en mucosas (oral, tubo digestivo, genital), retina o meninges. Alrededor de 50 % de los casos recién diagnosticados se presentan en pacientes de 35 a 65 años de edad. En el 2018, a nivel mundial se estimó que la tasa de incidencia estandarizada por edad fue de 3.1 casos por cada 100,000 habitantes en tanto que para el Perú la tasa de incidencia estandarizada por edad estimada fue de 2.7 casos por cada 100,000 habitantes. - La mutación BRAF es la más frecuentemente encontrada reportándose en cerca del 50 % de los melanomas cutáneos. El esquema de tratamiento empleado dependerá de la etapa en la que se encuentre el paciente al momento del diagnóstico según la clasificación clínica y genómica. - El Vemurafenib es un inhibidor de la proteína BRAF, lo que permite la inhibición de la vía de señalización MAP kinasa, con detención del ciclo celular y muerte del melanocito. Está indicado en primera línea para el tratamiento de melanoma maligno irresecable o metastásico BRAF V600 mutado. METODOLOGÍA: se llevó a cabo una búsqueda sistemática de literatura publicada hasta diciembre del 2021. La evidencia considerada en el presente documento incluye guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnologías sanitarias(ETS) y evaluaciones económicas. Además, se realizó una búsqueda de la mejor evidencia científica disponible en Medline (Ingresado por PubMed) y Cochrane, de la selección final se eligió un ECA BRIM-3. RESULTADOS: En el estudio pivotal BRIM-3, Vemurafenib obtuvo un beneficio en la sobrevida global (data inmadura) como objetivo primario versus quimioterapia (Dacarbazina), con un HR de 0,37 (IC 95% 0,26 - 0,55; p <0,001), siendo un resultado estadística y clínicamente significativo. En el estudio extendido, se encontró que la mediana de SG, fue significativamente mayor para vemurafenib que para dacarbazina (13,6 meses versus 9,7 meses; con un HR 0,81 [IC 95% 0,67-0,98]; p = 0,03). Los eventos adversos comunes asociados con vemurafenib fueron artralgia, erupción cutánea, fatiga, alopecia, queratoacantoma o carcinoma de células escamosas, fotosensibilidad, náuseas, y diarrea. Vemurafenib se encuentra disponible en el Perú y se estima un costo de S/ 31,964.40 en un mes de tratamiento para un paciente. Ante ello se encontró que es costo-efectivo para el tratamiento de los pacientes con melanoma maligno irresecable o metastásico BRAF V600 mutado según estudios clínicos de costo efectividad comparados con inmunoterapia. CONCLUSIÓN: Luego de la revisión de la evidencia científica por parte del panel multidisciplinario, se emitió una recomendación a favor de considerar el uso de Vemurafenib como monoterapia en primera línea para el tratamiento de pacientes con melanoma maligno irresecable o metastásico BRAF mutado V600 (V600E, V600K).

Eficacia y seguridad de cobimetinib más vemurafenib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma metastásico no resecable con progresión a nivolumab y quimioterapia con mutación BRAF V600E / Efficacy and safety of cobimetinib plus vemurafenib for the treatment of adult patients with unresectable metastatic melanoma with progression to nivolumab and chemotherapy with BRAF V600E mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del cobimetinib más vemurafenib, comparado con quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma metastásico no resecable con progresión a nivolumab y quimioterapia con mutación BRAF V600E. El melanoma es un tumor maligno que afecta a los melanocitos y es característicamente agresivo. La mayoría de los melanomas se localizan en la piel (95 %) y con menos frecuencia (5 %) en mucosas (oral, tubo digestivo, genital), retina o meninges. Alrededor de 50 % de los casos recién diagnosticados se presentan en pacientes de 35 a 65 años de edad. En el 2018, a nivel mundial se estimó que la tasa de incidencia estandarizada por edad fue de 3.1 casos por cada 100,000 habitantes en tanto que para el Perú la tasa de incidencia estandarizada por edad estimada fue de 2.7 casos por cada 100,000 habitantes, reportándose 321 casos nuevos en hombres y 317 casos nuevos en mujeres. Los estadios clínicos de la enfermedad describen cuatro etapas en el desarrollo de melanoma, siendo la última etapa, IV, que describe la presencia de metástasis a distancia "M1". La clasificación genómica, de acuerdo a las mutaciones más frecuentes definen cuatro grupos según la presencia o ausencia de mutaciones en los genes principales BRAF, RAS y NF1. Por su parte, la mutación BRAF es la más frecuentemente encontrada reportándose en cerca del 50 % de los melanomas cutáneos. El esquema de tratamiento empleado dependerá de la etapa en la que se encuentre el paciente al momento del diagnóstico según la clasificación clínica y genómica. El melanoma es un tumor maligno que afecta a los melanocitos y es característicamente agresivo. La mayoría de los melanomas se localizan en la piel (95 %) y con menos frecuencia (5 %) en mucosas (oral, tubo digestivo, genital), retina o meninges. Alrededor de 50 % de los casos recién diagnosticados se presentan en pacientes de 35 a 65 años de edad. En el 2018, a nivel mundial se estimó que la tasa de incidencia estandarizada por edad fue de 3.1 casos por cada 100,000 habitantes en tanto que para el Perú la tasa de incidencia estandarizada por edad estimada fue de 2.7 casos por cada 100,000 habitantes, reportándose 321 casos nuevos en hombres y 317 casos nuevos en mujeres. Los estadios clínicos de la enfermedad describen cuatro etapas en el desarrollo de melanoma, siendo la última etapa, IV, que describe la presencia de metástasis a distancia "M1". La clasificación genómica, de acuerdo a las mutaciones más frecuentes definen cuatro grupos según la presencia o ausencia de mutaciones en los genes principales BRAF, RAS y NF1. Por su parte, la mutación BRAF es la más frecuentemente encontrada reportándose en cerca del 50 % de los melanomas cutáneos. El esquema de tratamiento empleado dependerá de la etapa en la que se encuentre el paciente al momento del diagnóstico según la clasificación clínica y genómica. En el contexto de EsSalud, los pacientes diagnosticados con melanoma metastásico disponen de opciones terapéuticas como nivolumab o quimioterapia (dacarbazina, entre otros agentes citotóxicos). No obstante, en algunos pacientes, la neoplasia persiste y crece (a pesar de recibir el tratamiento correspondiente) y presentan además la mutación BRAF V600E, para los cuales no habría un tratamiento específico disponible más allá de la quimioterapia o mejor terapia de soporte. Es por ello, que los médicos especialistas de la institución sugieren el uso de cobimetinib más vemurafenib para el tratamiento dirigido a este tipo de mutación en pacientes con melanoma metastásico que progresan a quimioterapia y nivolumab. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre eficacia y seguridad del cobimetinib más vemurafenib, comparado con quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma metastásico no resecable con progresión a nivolumab y quimioterapia con mutación BRAF V600E. Se utilizaron las bases de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database. Priorizando evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA). Se realizó una búsqueda manual dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), The Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), Base regional de informes de evaluación de tecnologías en salud de las Américas (BRISA) y páginas web de organizaciones especializadas en el manejo de melanoma. Se realizó una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrial.gov para poder identificar ensayos clínicos en curso, corroborar los resultados y eventos adversos reportados en las publicaciones y de este modo disminuir el sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (del tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (del tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de cobimetinib más vemurafenib comparado con quimioterapia como tratamiento de pacientes adultos con melanoma metastásico no resecable con progresión a nivolumab y quimioterapia con mutación BRAF V600E. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la evidencia disponible en relación a la eficacia y seguridad del cobimetinib más vemurafenib, comparado con quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma metastásico no resecable con progresión a nivolumab y quimioterapia con mutación BRAF V600E. Luego de la búsqueda sistemática de la literatura no se encontraron estudios de tipo ensayo clínicos aleatorizados, o revisiones sistemáticas que respondieran a la pregunta PICO de interés. Sin embargo, se identificaron tres GPC y tres ETS. La GPC de NCCN recomienda de manera explícita el uso de cobimetinib más vemurafenib para los pacientes con melanoma metastásico no resecable con mutación BRAF que progresaron a nivolumab. No obstante emplea evidencia que no corresponde con la población para dicha recomendación, debido a que el estudio de respaldo evalúa a pacientes que no han recibido tratamiento previo, es decir, lo utilizaron como primera línea de tratamiento. Por su parte, la guía de ESMO, si bien recomienda de manera general el uso de medicamentos anti-BRAF/MEK para pacientes que progresen a inmunoterapia, la bibliografía empleada para dicha recomendación no hace referencia al uso de cobimetinib más vemurafenib, sino a otros medicamentos. Por otro lado, la guía de SIGN no recomienda el uso de esta tecnología dentro de las opciones terapéuticas, no obstante, recomienda fuertemente la terapia paliativa para estos pacientes. En relación a la ETS de NICE, esta no recomendó el uso de cobimetinib más vemurafenib para nuestra población de interés, para ello utilizó evidencia procedente del estudio CoBRIM (resultados obtenidos de una población distinta y que se generalizaron para esta población) así como el análisis de costo efectividad que mostró que la intervención no era costo-efectiva para el sistema sanitario de Inglaterra. La ETS de CADTH, que correspondió a una revisión rápida para responder a una pregunta de investigación similar a la planteada en la pregunta PICO del presente dictamen, encontró solo tres estudios del tipo análisis retrospectivo, de baja calidad, que no brindaron información referente a uso de cobimetinib más vemurafenib, sino a otros inhibidores de BRAF. La ETS de pCODR, no recomienda el uso de cobimetinib más vemurafenib debido a que no existe evidencia suficiente que respalde el uso de esta tecnología en nuestra población de interés. En resumen, no se encontró evidencia que responda a la pregunta PICO para el presente dictamen, en ese sentido existe incertidumbre sobre el balance riesgo beneficio de cobimetinib más vemurafenib comparado con quimioterapia en la población de interés. En consecuencia, se necesitan estudios comparativos para poder determinar si el esquema cobimetinib más vemurafenib es más eficaz y seguro que la quimioterapia disponible actualmente en EsSalud. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de cobimetinib más vemurafenib para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico no resecable con progresión a nivolumab y quimioterapia.

Terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático / Target therapy (vemurafenib, dabrafenib, cobimetinib, trametinib) and immunotherapy (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) for the first-line treatment of advanced non-surgical and metastatic melanoma

INTRODUÇÃO: Embora não esteja entre os tumores malignos com maior incidência, o melanoma é considerado o tipo mais agressivo de câncer de pele devido ao grande potencial de disseminação à distância e consequente elevada letalidade. Em 2018, um total de 6.260 casos novos de melanoma maligno de pele foram estimados no Brasil, com aproximadamente 26% dos casos em estágio metastático e 1.794 óbitos registrados em 2015. O presente estudo avaliou as opções terapêuticas sistêmicas aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático. PERGUNTA: O uso de terapia-alvo ou imunoterapia é mais eficaz, seguro e custo-efetivo do que a quimioterapia com dacarbazina para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático? TECNOLOGIAS: terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Quando comparadas ao tratamento padrão com dacarbazina, todas as terapias demonstraram superioridade estatisticamente significativa, tanto no desfecho de sobrevida livre de progressão (SLP) quanto em sobrevida global (SG), exceto dabrafenibe isolado. Em relação à SG, as estimativas pontuais demonstram maior benefício na redução do risco de morte com a combinação de nivolumabe/ipilimumabe (67%; 23% no pior cenário) seguida das imunoterapias isoladas com nivolumabe ou pembrolizumabe (54%; 41% no pior cenário), terapias-alvo combinadas (44-46%; 23-27% no pior cenário), imunoterapia isolada com ipilimumabe (32%; 7% no pior cenário) e terapia-alvo isolada com vemurafenibe (20%; 3% no pior cenário). Os eventos adversos graus 3/4 foram avaliados entre as classes terapêuticas de terapia-alvo, imunoterapia e quimioterapia. Os estudos reportaram menor risco de eventos adversos para a imunoterapia isolada anti-PD-1 (nivolumabe e pembrolizumabe) em relação à dacarbazina. As classes terapêuticas que apresentaram maior risco de eventos adversos foram: terapia-alvo isolada, terapia-alvo combinada, imunoterapia isolada com anti-CTLA-4 e imunoterapia combinada, todas com estimativa pontual de risco relativo acima de 1,40. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A avaliação de custo-efetividade demonstrou o ipilimumabe como a alternativa com menor razão de custo-efetividade incremental (ICER) em relação à dacarbazina. O nivolumabe e a sua associação com ipilimumabe tiveram melhores resultados em efetividade, porém com maior custo. Uma redução do preço do nivolumabe em 8 vezes tornaria seu ICER menor que 1 PIB per capita em relação à dacarbazina. A análise de sensibilidade probabilística revelou incertezas sobre a análise e o nivolumabe + ipilimumabe teve maior probabilidade que a dacarbazina de ser custo-efetivo em limiares próximos a R$322.000/QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental em 5 anos variou de R$ 617.226.282,43 a R$ 2.880.924.401,13 para o ipilimumabe e sua associação com nivolumabe, respectivamente. As associações com terapia-alvo resultaram em impacto orçamentário menor que o nivolumabe, pois nessas estratégias apenas metade da população que tem a mutação BRAF seria tratada. O modelo buscou considerar além dos custos com os medicamentos, os custos diretos relacionados aos tratamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC presentes na 84ª reunião ordinária, no dia 05 de dezembro de 2019, definiram que o tema deve ser submetido à consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS de terapia-alvo e da imunoterapia para o tratamento de primeira linha de pacientes com melanoma avançado não-cirúrgico e metastático. Apesar destas terapias apresentarem maior eficácia em relação à dacarbazina, o elevado custo do tratamento produziu uma relação de custo-efetividade e um impacto orçamentário incrementais que inviabilizam a sua incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 85/2019, ocorreu entre os dias 02/01/2020 e 21/01/2020. Foram recebidas 2.300 contribuições, das quais 1.995 (mil novecentos e noventa e cinco) foram do formulário de experiência ou opinião e 305 (trezentos e cinco) do formulário técnico científico. Das contribuições de experiência ou opinião, 92% discordaram da recomendação preliminar e entre as contribuições técnico-científicas, 95% discordaram da recomendação preliminar e a maior parte das contribuições foram relacionadas à eficácia da terapia-alvo e da imunoterapia quando comparadas à dacarbazina. Os principais argumentos foram relacionados ao direito ao acesso ao tratamento de alto custo, eficácia dos tratamentos avaliados, e obsolescência do medicamento mais amplamente utilizado atualmente do SUS (dacarbazina). Foram recebidas contribuições de 4 (quatro) empresas fabricantes das tecnologias. Algumas contribuições levaram à atualização do modelo econômico, mas mostraram que o nivolumabe e a combinação nivolumabe com ipilimumabe permaneceram sendo as estratégias não dominadas. Outras terapias passaram a ter dominância extendida, mas não passaram a ser dominantes. Na discussão do tema, os membros do Plenário destacaram que a utilização do desfecho "cura dos pacientes com melanoma metastático", conforme apresentado pelo fabricante, não é adequado, por se tratar de uma avaliação indireta por meio de dados da literatura sobre respostas completas sustentadas em um período determinado de tempo. Foi ressaltado, em termos gerais, que as terapias avaliadas, principalmente imunoterapias anti-PD1, mudam inteiramente o contexto atual do melanoma metastático, representando uma evolução no tratamento. Porém, o custo das terapias permanece muito elevado. Houve novas propostas de preços pelas empresas fabricantes dos medicamentos anti-PD1 avaliados (nivolumabe e pembrolizumabe) que apresentaram satisfatórios perfis de eficácia e segurança. Com as informações adicionais a avaliação econômica foi atualizada com a alteração da duração de tratamento do pembrolizumabe e com novos preços propostos pelas empresas. Para o nivolumabe houve a proposta de redução do preço que era de R$27.882,36 para R$20.939,69, com duração de tratamento até a progressão da doença ou morte. Para o pembrolizumabe houve a proposta de redução do preço que era de R$28.954,80 para R$23.724 (ICMS 17%) ou R$19.690,02 (ICMS 0%), com duração de tratamento até progressão da doença ou morte ou até vinte e quatro meses em pacientes sem progressão. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 88ª reunião ordinária, no dia 08 de julho de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no Sistema Único de Saúde da classe anti-PD1 (nivolumabe ou pembrolizumabe), para tratamento de primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático, conforme modelo da assistência oncológica no SUS. Foram levadas em consideração as novas propostas de preços apresentadas pelas empresas fabricantes dos medicamentos anti-PD1 avaliados (nivolumabe e pembrolizumabe) além dos satisfatórios perfis de eficácia e segurança demonstrado pelos dois medicamentos. Discutiu-se que o custo mensal do tratamento de ambos os medicamentos deveriam ainda ser reduzidos conforme valor de referência de 3 PIB/per capita para uma razão de custo-efetividade incremental favorável. Foi discutida também a possibilidade de criação de um valor máximo para o procedimento na tabela SIGTAP com a recomendação da classe terapêutica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 533/2020. DECISÃO: incorporar a classe anti-PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático, conforme o modelo da assistência oncológica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 23, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, página 91, em 05 de agosto de 2020.

Vemurafenib en combinación con cobimetinib en melanoma avanzado / Vemurafenib in combination with cobimetinib for advanced melanoma

CONTEXTO CLÍNICO: El melanoma es un tumor maligno que surge de células melanocíticas y principalmente involucra la piel.1 En Argentina, cada año se diagnostican aproximadamente 1.400 nuevos casos y mueren 550 personas.2,3 La mayoría de los casos (90%) se diagnostican en estádios tempranos siendo la escisión quirúrgica el tratamiento de elección. La tasa de sobrevida a diez años para estos tumores es de 85%. Sin embargo, un grupo de pacientes es diagnosticado em estadios avanzados, y aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedad ganglionar recaerán con metástasis a distancia durante el control evolutivo. El pronóstico de los pacientes con melanoma no resecable o metastásico es pobre, con una tasa de sobrevida a 5 años menor al 25% y del 10%, respectivamente. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de vemurafenib en combinación con cobimetinib en melanoma avanzado. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron un ECAs, dos meta-análisis de comparaciones indirectas, cuatro GPC, una ETS y 13 documentos referentes a políticas de cobertura de distintos países. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que el uso combinado de vemurafenib y cobimetinib como primera línea de tratamiento en pacientes con melanoma irresecable o metastático com mutación BRAF V600 está asociado a una mayor sobrevida global, libre de progresión y tasa de respuesta objetiva en comparación con vemurafenib como monoterapia. No se encontraron estudios que compararan esta combinación con otras opciones terapêuticas actualmente consideradas como primera línea tales como ipilimumab o anticuerpos anti-PD1, aunque evidencia proveniente de comparaciones indirectas sugiere que no existirían diferencias en la sobrevida global frente a los anticuerpos nivolumab, pembrolizumab, o la combinación de dabrafenib/trametinib. Las guías de práctica clínica de las principales sociedades de oncología consideran la combinación dentro de las opciones de tratamiento en la población mencionada, prefiriéndose su utilización como primera línea en caso de necesitarse una rápida respuesta clínica en base a la sintomatología y/o el volumen tumoral de la enfermedad. Asimismo, la mayoría de los agentes financiadores públicos y privados de países de altos ingresos contemplan el uso de ambas drogas de manera conjunta en pacientes con melanoma avanzado, en algunos casos sólo luego de alcanzar un acuerdo en el precio de venta.