Pembrolizumabe, axitinibe, ipilimumabe e nivolumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais / Pembrolizumab, axitinib, ipilimumab and nivolumab for first-line treatment of kidney cell cancer

INTRODUÇÃO: Os carcinomas de células renais representam 2-3% de todos os cânceres, com maior incidência em países ocidentais, são o sétimo mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres e vêm apresentando uma tendência de aumento em sua prevalência. De acordo com os dados do GLOBOCAN (Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer) de 2018, número estimado de novos casos de CCR no Brasil foi de 10.688 com uma taxa geral padronizada por idade (ASR) de 4,3 por 100.000 habitantes e um número de mortes estimadas em 2018 de 4.084. A nefrectomia radical é o tratamento de escolha para os doentes com câncer renal e as taxas de cura podem ser muito altas para tumores de estádio 1 (>90%). O sunitinibe e pazopanibe foram recomendados pela Conitec para tratamento de CCR. Assim, o objetivo deste relatório é avaliar a eficácia e segurança, bem como custo-efetividade e impacto orçamentário das associações ipilimumabe/nivolumabe e pembrolizumabe/axitinibe visando a incorporação como primeira linha de tratamento de pacientes adultos com CCRm. TECNOLOGIA: Ipilimumabe (Yervoy ®), nivolumabe(Opdivo®), pembrolizumabe (Keytruda®) e axitinibe (Inlyta®). PERGUNTA: As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes, seguras e cust

Pembrolizumabe, axitinibe, ipilimumabe e nivolumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais / Pembrolizumab, axitinib, ipilimumab and nivolumab for first-line treatment of kidney cell cancer

INTRODUÇÃO: Os carcinomas de células renais representam 2-3% de todos os cânceres, com maior incidência em países ocidentais, são o sétimo mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres e vêm apresentando uma tendência de aumento em sua prevalência. De acordo com os dados do GLOBOCAN (Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer) de 2018, número estimado de novos casos de CCR no Brasil foi de 10.688 com uma taxa geral padronizada por idade (ASR) de 4,3 por 100.000 habitantes e um número de mortes estimadas em 2018 de 4.084. A nefrectomia radical é o tratamento de escolha para os doentes com câncer renal e as taxas de cura podem ser muito altas para tumores de estádio 1 (>90%). O sunitinibe e pazopanibe foram recomendados pela Conitec para tratamento de CCR. Assim, o objetivo deste relatório é avaliar a eficácia e segurança, bem como custo-efetividade e impacto orçamentário das associações ipilimumabe/nivolumabe e pembrolizumabe/axitinibe visando a incorporação como primeira linha de tratamento de pacientes adultos com CCRm. TECNOLOGIA: Ipilimumabe (Yervoy ®), nivolumabe(Opdivo®), pembrolizumabe (Keytruda®) e axitinibe (Inlyta®). PERGUNTA: As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes, seguras e cust

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer renal / Scientific evaluation report on the available evidence: renal cancer

INTRODUCCIÓN: El Carcinoma de Células Renales (CCR) representa el 90% de los cánceres renales que, a su vez, es el 14o cáncer más común. Se observa predominantemente en hombres mayores de 60 años, y su incidencia ha sido estimada en 6,9 x 100.000 habitantes, mientras que la tasa de mortalidad es de 3,8 x 100.000 habitantes en Chile. Él CCR metastásico o avanzado (CCRm) tiene un pronóstico sustancialmente peor que los pacientes en estadíos tempranos de la enfermedad, no obstante, los síntomas están generalmente asociados a una enfermedad avanzada. Este informe evalúa sunitinib, pazopanib y temsirolimus para pacientes con CCRm en primera línea, y axitinib para pacientes con CCRm en segunda línea. Esta condición de salud no cuenta con ningún tipo de cobertura financiera en la actualidad. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Sunitinib, pazopanib y axitinib son inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) que inhibe el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), lo cual reduce la proliferación de células tumorales generando un efecto anti angiogénico. Temsirolimus es un inhibidor de la proteína mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Su efecto es anti angiogénico, ayudando a detener o hacer más lento el crecimiento del cáncer. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Sunitinib: Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba los efectos de sunitinib en comparación a interferón alfa, en personas con CCRm sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia, el uso de sunitinib podría disminuir la mortalidad, pero se asocia a mayores efectos adversos. Pazopanib: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de pazopanib en comparación con interferón alfa en personas con CCRm sin tratamiento previo, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de pazopanib podría aumentar la sobrevida libre de progresión, pero probablemente se asocia a más efectos adversos severos. Temsirolimus: Para evaluar el efecto del temsirolimus en personas adultas con CCRm se utilizaron tres compradores interferón alfa, pazopanib y sunitinib: Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba el efecto de temsirolimus en comparación a interferón alfa. De acuerdo a esta evidencia el uso de temsirolimus probablemente disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a menos efectos adversos severos. Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba el efecto de temsirolimus en comparación a pazopanib. De acuerdo a esta evidencia, el uso de temsirolimus podría ser menos efectivo en prolongar la sobrevida global y la sobrevida libre de enfermedad. No se reporta información concluyente sobre eventos adversos severos. No se identificó evidencia directa que evaluara el efecto del sunitinib en comparación a temsirolimus, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica del metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia el uso de temsirolimus aumentaría la sobrevida libre de progresión y podría asociarse a más efectos adversos severos. Axitinib: Se identificó dos ensayos aleatorizados que evaluaban el efecto de axitinib en comparación a sorafenib en personas con CCRm como segunda línea. De acuerdo a esta evidencia, probablemente no existen diferencias en mortalidad entre ambos fármacos, pero axitinib se asocia a una mayor tasa de eventos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: En general, en pacientes que ya han sido diagnosticados con CCRm se utilizan tratamientos sistémicos, siendo recomendadas las nefrectomías citorreductoras previas sólo cuando los sitios de metástasis sean resecables. Históricamente, el tratamiento quimioterapéutico se limitó al tratamiento con citoquinas con interferón α (IFNα) e IL2. Sin embargo, en los últimos años, un número de terapias dirigidas han sido aprobadas para el tratamiento del de estos pacientes. Estos nuevos tratamientos incluyen inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs), tales como sorafenib, sunitinib, pazopanib y axitinib, reguladores de la proteína rapamicina en mamíferos, tales como temsirolimus y everolimus) y un anticuerpo anti-angiogénico bevacizumab, usualmente en combinación con IFNα. De esta forma, en pacientes con CCR avanzado/metastásico que no hayan recibido una terapia previa, las alternativas disponibles son sunitinib, pazopanib, bevacizumab, IFNα y temsirolimus (este último en pacientes de mal pronóstico). De manera adicional, recientemente se está utilizando la combinación nivolumab + ipilimumab, lo que ya fue aprobado en la FDA, pero no aún en EMA ni en ISP. Por último, se está utilizando frecuentemente everolimus (en vez de temsirolimus) como terapia de primera línea para pacientes de mal pronóstico, no obstante, el ISP no ha aprobado esta indicación. Para pacientes en segunda línea de tratamiento, que ya han recibido tratamiento previo, y su enfermedad ha progresado, las alternativas disponibles son axitinib, sorafenib, everolimus y nivolumab. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: El único estudio identificado (14) proviene de la evidencia contenida en la matriz de Epistemonikos. No se identificaron estudios adicionales no incluidos en revisiones sistemáticas mediante la búsqueda complementaria. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para sunitinib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para pazopanib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para temsirolimus, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para axitinib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer renal metastásico / Scientific evaluation report based on available evidence: metastatic renal cancer

INTRODUCCIÓN: El Cáncer Renal (CR) representa el 2-3% de los cánceres del adulto a nivel mundial, presentando la mayor incidencia en los países occidentales. En 2014, se estimó que habría 63.920 casos nuevos de cáncer de riñón en EEUU, con 13.860 muertes estimadas por esta enfermedad y una tasa de sobrevida global a 5 años de aproximadamente el 70%. En Chile, según el Primer Informe de Registros Poblacionales la tasa de incidencia al 2012 fue de 6,9 x 100.000 hab., y la tasa general de mortalidad el año 2011 de 3,8 x 100.000 hab. Según el Departamento de Estadísticas e Información en Salud (DEIS) del MINSAL, el año 2011 se produjeron 657 fallecidos por esta causa, 401 hombres y 256 mujeres, con una relación Hombre: Mujer de 1,57:1. La tasa de mortalidad general va en ascenso: 2,7 x 100.000 el año 1997 v/s 3,8 en el año 2011. En cuanto a su histología, más de 90% de los cánceres de riñón surgen en el parénquima renal (siendo la mayoría carcinomas de células renales), y el resto en la pelvis renal. Antes de 2005, el tratamiento se limitaba a citoquinas terapia con IL-2 o IFN-a, cuya eficacia era limitada y de alta toxicidad. El CR representa el 2-3% de los cánceres del adulto a nivel mundial, presentando la mayor incidencia en los países occidentales. En 2014, se estimó que habría 63.920 casos nuevos de cáncer de riñón en EEUU, con 13.860 muertes estimadas por esta enfermedad y una tasa de sobrevida global a 5 años de aproximadamente el 70%. En Chile, según el Primer Informe de Registros Poblacionales la tasa de incidencia al 2012 fue de 6,9 x 100.000 hab., y la tasa general de mortalidad el año 2011 de 3,8 x 100.000 hab. Según el Departamento de Estadísticas e Información en Salud (DEIS) del MINSAL, el año 2011 se produjeron 657 fallecidos por esta causa, 401 hombres y 256 mujeres, con una relación Hombre: Mujer de 1,57:1. La tasa de mortalidad general va en ascenso: 2,7 x 100.000 el año 1997 v/s 3,8 año 2011 en Chile. En cuanto a su histología, más de 90% de los cánceres de riñón surgen en el parénquima renal (siendo la mayoría carcinomas de células renales), y el resto en la pelvis renal. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Sunitinib: Sunitinib cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP) e indicación para la condición evaluada. Pazopanib: Pazopanib cuenta con registro en ISP e indicación para la condición evaluada. Axitinib: Axitinib cuenta con registro en ISP e indicación para la condición evaluada. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron seis revisiones sistemáticas relevantes que compararon el uso de pazopanib contra placebo, y que muestran el resultado de 2 Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECAs). Además, se encontraron 2 revisiones sistemáticas con meta-análisis de redes que inclueron 20 ECAs que comparaban directa o indirectamente axitinib y sunitinib contra placebo. Pazopanib, en comparación a placebo, probablemente no tiene un efecto importante en la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico, pero reduce la progresión de la enfermedad. Sunitinib, en comparación a placebo podría hacer poca o ninguna diferencia respecto de la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico, mientras que podría reducir la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico. Axitinib, en comparación a placebo podría reducir la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: En general, en el carcinoma de células renales metastásico se utilizan tratamientos sistémicos, siendo recomendadas las nefrectomías citorreductoras previas sólo cuando sea factible. Históricamente, el tratamiento quimioterapéutico se limitó al tratamiento con citoquinas con interferón α (IFNα) e IL2. En los últimos años, un número de terapias dirigidas han sido aprobadas para el tratamiento del carcinoma renal de células claras. Estos nuevos tratamientos incluyen inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs, es decir Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib y Axitinib), reguladores de la proteína Rapamicina en mamíferos (es decir, Temsirolimus y Everolimus) y un anticuerpo anti-angiogénico (Bevacizumab, usualmente en combinación con IFNα). Sunitinib, Pazopanib, Temsirolimus y Bevacizumab (más IFNα) se recomiendan para el tratamiento de primera línea (y el tratamiento de segunda línea en algunos casos para Sunitinib y Pazopanib), mientras que Sorafenib, Axitinib y Everolimus se recomiendan para el tratamiento de segunda línea. En general, la mayoría de las terapias dirigidas aprobadas para la terapia de primera línea han demostrado una mejor eficacia en comparación con la terapia con citoquinas. Terapias adjuvantes con agentes orientados al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) no ha demostrado mejoramiento en el promedio de supervivencia, aunque estos agentes podrían prolongar el promedio de supervivencia en pacientes con cáncer renal metastásico. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se encontraron seis revisiones sistemáticas relevantes para la pregunta formulada, las que fueron publicadas entre los años 2009 y 2016, utilizando la comparación de Sunitinib, Pazopanib y Axitinib vs placebo. En las 6 revisiones sistemáticas utilizadas, se reportó 2 ECAs del mismo autor, siendo el último estudio del año 2013 que compara el uso de pazopanib contra placebo en pacientes con carcinoma renal de células claras. El número de eventos adversos grado 3/4 en aquellos tratados con Pazopanib en el número total de pacientes estudiados fue de 40% para Pazopanib y 20% para los pacientes del grupo placebo. La discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos fue de 16%. No hubo diferencias significativas en la calidad de vida medidos por 3 diferentes encuestas, de los dos grupos, en las semanas 6,12, 18, 24 y 48 semanas. Para la combinación de Sunitinib /Placebo se detecta 1 ECA pero las características de la población no coinciden ya que fueron pacientes nefrectomizados. Para la combinación Axitinib /Placebo no se detectan estudios primarios ni revisiones sistemáticas. Si aparece la interpretación de metaanálisis tipo network en 2 revisiones sistemáticas con esta metodología. Se resume el resultado de las 2 Revisiones sistemáticas en los cuales, dado que no existían estudios versus placebo para cada uno de los medicamentos analizados, se efectúan inferencias indirectas. No se encontró evidencia de la efectividad de sunitinib en comparación a placebo, en cuanto a la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para los 3 tratamientos considerados, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.