Asfotase alfa en el tratamiento de la hipofosfatasia / Asphotase alfa in the treatment of hypophosphatasia

INTRODUCCIÓN: La hipofosfatasia (HPP) es una enfermedad hereditaria "ultra rara" sumamente heterogénea, del metabolismo fosfo-cálcico generada por un déficit enzimático. Se presenta con múltiples formas clínicas, que van desde alteraciones dentales hasta falta de mineralización ósea generalizada, que lleva a una alta tasa de mortalidad. El pronóstico empeora cuanto más precoz es el inicio de los síntomas (formas perinatales e infantil). No se encuentran disponibles datos de prevalencia locales; se estima una incidencia de aproximadamente 2 casos nuevos de las formas severas cada año en Argentina. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Asfotase alfa es una enzima de reemplazo diseñada para suplementar la actividad de la TN-SALP, la misma es obtenida por técnicas de ADN recombinante utilizando células de ovario de hámster chino. Se administra de forma subcutánea, la dosis recomendada por el fabricante es de 2 mg/kg tres veces por semana o 1 mg/kg seis veces por semana, aunque se ha utilizado en dosis superiores en los estudios encontrados. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en Medline, Lilacs, Cochrane, Tripdatabase, ClínicalTrials.gov, Orphanet y buscadores genéricos de internet. Se utilizaron las palabras clave "asfotase", "hypophosphatasia AND enzyme replacement", "asfotase AND hypophosphatasia", "strensiq". Se consideraron criterios de inclusión a ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCAs), ensayos clínicos no controlados, cohortes prospectivas, casos y controles y estudios de fase 2 o más avanzado, realizados en humanos; en idioma inglés, español, francés o portugués. RESULTADOS: Para la forma clínica perinatal severa e infantil, evidencia de muy baja calidad basada en estudios de fase 2 mostró un beneficio considerable para los desenlaces sobrevida, soporte ventilatorio y cambios radiológicos. Los costos directos anuales de la tecnología para el tratamiento de esta forma clínica se estimaron entre US$ 178.308 y US$ 217.620. En el caso de la forma clínica infanto-juvenil se incluyó un estudio de fase 2 donde se valoró un beneficio considerable para el desenlace cambios radiológicos. Sin embargo, el efecto del tratamiento fue incierto para los desenlaces sobrevida y calidad de vida. La calidad de la evidencia hallada en este caso también fue muy baja. Finalmente, para la forma clínica adulta, en el estudio de fase 2 incluido, no observó beneficio para los desenlaces mineralización ósea y dolor; y un efecto incierto del tratamiento para los desenlaces sobrevida y calidad de vida. La calidad de la evidencia hallada fue baja. CONCLUSIÓN: La información de este reporte contiene las opiniones y perspectivas de una cuidadora de un paciente pediátrico sobre la evolución de la enfermedad hasta llegar al tratamiento, y sobre la vida cotidiana. En el caso de este paciente de 6 años, con diagnostico a los 8 meses de vida, que recibe asfotase alfa hace 3 años, el tratamiento presentó buenos resultados en cuanto al dolor y al desarrollo de la marcha.

Laronidasa para el tratamiento de pacientes con mucopolisacaridosis tipo 1 / Laronidase for the treatment of patients with mucopolysaccharidosis type 1

INTRODUCCIÓN: a) Cuadro clínico: La mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) es una enfermedad autosómica recesiva dentro del grupo de errores innatos del metabolismo con depósito lisosomal de diversos tipos de glucosaminoglucanos (GAG). Este cúmulo de GAG (dermatán sulfato y heparan sulfato) puede darse en cualquier órgano y es provocado por la deficiencia de la enzima -L-iduronidasa, conllevando a síntomas progresivos multisistémicos y potencialmente mortales. b) Tecnología sanitaria: Laronidasa (Aldurazyme®, BioMarin Pharmaceutical Inc) es una variante polimórfica de la enzima humana -L-iduronidasa que se produce mediante tecnología de ADN recombinante. Su objetivo es sustituir la -L-iduronidasa ausente en MPS I proporcionando una enzima exógena para la absorción en los lisosomas. De esta forma aumenta el catabolismo de GAG y disminuye su acumulación. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura de laronidasa para pacientes con mucopolisacaridosis tipo I. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE (PubMed), LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. En primer lugar se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) y revisiones sistemáticas (RS) que evalúen la eficacia y seguridad de la tecnología. Debido a la escasez de estudios, se incluyen también estudios observacionales. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de enfermedades raras; y agencias que realizan RS, evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se seleccionaron dos RS, dos GPC, un consenso y cinco ETS. Una RS publicada en el año 2017, incluyó dos ECAs y siete estudios no aleatorizados que incluyeran más de cinco pacientes. El primer ECA seleccionado compara laronidasa en dosis de 100 U/kg (0,58 mg/kg) endovenosa y placebo en niños de con una edad promedio de 15,5 años (rango: 6 a 43 años) teniendo como desenlaces primarios a la capacidad vital forzada (CVF) y la prueba de caminata de 6 minutos (PC6m). Los autores reportan que después de 26 semanas, los pacientes que recibieron laronidasa mostraron mejoras estadísticamente significativas en la CVF, mas no en la distancia de PC6m. También redujo significativamente la hepatomegalia y los niveles de GAG urinarios y, en pacientes más gravemente afectados, mejoró la apnea/hipopnea del sueño y la flexión del hombro. En el segundo ECA se compararon distintas dosis de laronidasa, no encontrando diferencias significativas en la reducción de la excreción urinaria de GAG o el volumen hepático. En ambos estudios laronidasa tuvo un perfil de seguridad aceptable. Debido a la heterogeneidad de estos dos ECAs, no se pudo realizar un meta-análisis. CONCLUSIONES: La evidencia con respecto a la eficacia y seguridad de laronidasa en MPS-I es escasa y de baja calidad metodológica; se basa en dos ECAs comparando laronidasa frente a placebo o distintas dosis de laronidasa entre sí. Si bien se ha intentado analizar los desenlaces clínicos combinando los resultados de los ECAs y estudios observacionales, la calidad de estos resultados es cuestionable y tiene que ser tomada con precaución. Los beneficios demostrados con la evidencia disponible son moderados, sin incluir un beneficio en desenlaces primordiales como mortalidad o calidad de vida. La mayoría de GPC y consensos consideran el uso de laronidasa después del trasplante de células hematopoyéticas. No existe consenso en las recomendaciones de las ETS seleccionadas, dos de ellas consideran justificable el reembolso de laronidasa después de la evaluación de la evidencia y análisis presupuestarios. Las cinco ETS coinciden en que la evidencia disponible es de baja calidad metodológica.