Detección de complicaciones de la diabetes. Retinopatía diabética: Evaluación económica de la oftalmoscopia por exploración con láser campo ultra-amplio / Detection of complications of diabetes. Diabetic retinopathy: Economic evaluation of ultra-widefield laser scanning ophthalmoscopy

INTRODUCCIÓN: La diabetes mellitus (DM) se asocia a un incremento de la morbilidad y mortalidad. En España se estima una prevalencia entre un 6% y 12% en la población con edades comprendidas entre los 30 y 65 años. Una de las complicaciones de la DM es la retinopatía diabética (RD), que se caracteriza por un conjunto de lesiones que interrumpen el riego sanguíneo a la retina y que induce la formación de nuevos vasos sanguíneos y edema macular. Esto se traduce en hemorragias en el vítreo y desprendimientos de retina con la consiguiente pérdida de visión. Las estimaciones de ceguera en población diabética se sitúan entre un 1,9% y 11,2% de los casos. Habitualmente, en los programas de cribado, se obtienen dos imágenes (de 45º) por retina. Una centrada en fóvea y otra en disco óptico, lo que representa un 30% de la superficie de la retina. En la actualidad se están comercializando dispositivos de campo ultra-amplio que, con una única imagen, ofrecen hasta 200º del fondo de la retina, equivalente a un 82% de su superficie. La RD reúne las características para el establecimiento de un programa de cribado, con la consiguiente reducción del riesgo de pérdida de visión en el paciente diabético. Por ello, se ve necesario revaluar y optimizar si es posible, el momento de inicio ideal del cribado de RD y su periodicidad, así como valorar la posible incorporación de tecnologías en el proceso de detección de lesiones de retina incipientes en personas con DM. OBJETIVOS: Evaluar el momento adecuado de inicio del diagnóstico precoz de la RD y su periodicidad. Analizar el coste-efectividad de programas de cribado de la RD a diferentes intervalos de tiempo. Hacer una evaluación económica para detección precoz de RD por captura de imágenes retinianas con tecnología láser de exploración de campo ultra amplio (UWF) en comparación con la práctica habitual (RNM). MATERIAL Y MÉTODOS: Se consultan bases de datos especializadas en revisiones sistemáticas como Cochrane Library y Centre for Reviews and Dissemination (CRD) y bases de datos generales como ISI Web of Knowledge, Medline y Embase, así como páginas web de registros de ensayos clínicos como Clinical Trials, Current Controlled Trials International Standard Randomised Controlled Trial Number Register (ISRCTN) e International Clinical Trials (WHO). Se aplican criterios de exclusión e inclusión para la selección de estudios y los datos relevantes de los estudios son extraídos de manera uniforme a partir de la herramienta de Fichas de Lectura Crítica (FLC 2.0). Se realiza un análisis económico para examinar la viabilidad de una renovación de los retinógrafos no midriáticos o sustitución por equipos de captura de imágenes con tecnología láser de campo ultra-amplio. Dado que en el Sistema Nacional de Salud (SNS) existen distintas estrategias de cribado de la RD que implican modelos organizativos, circuitos asistenciales diversos y distintos perfiles profesionales para la toman e interpretación de imágenes, la evaluación económica se ha realizado tomando un modelo concreto. Se ha simulado el recorrido del paciente en las dos estrategias posibles a adoptar para el cribado de RD en un área sanitaria: a) continuar con la fotografía digital de 45º con cámara no midriática renovando los RNM actuales; o b) instalar retinógrafos UWF sustituyendo a los RNM actuales. Cada estrategia de cribado puede tener resultados de ausencia o presencia de RD en diferentes niveles de gravedad (RDNP leve, RDNP moderada, RDNP grave y STDR, este último nivel incluye RDP y EM). La probabilidad de que el paciente sea identificado correctamente para cada hallazgo se rige por la combinación de las prevalencias de los distintos estadios de la RD y los parámetros de fiabilidad diagnóstica (SE y SP). La perspectiva adoptada fue la del SNS, teniendo en cuenta sólo los costes sanitarios directos. El software utilizado para la construcción del modelo fue Microsoft Excel 2010 (Microsoft, Redmond, Washington, Estados Unidos). Se ha calculado el coste por paciente con el uso de la prueba de cribado, y un análisis del impacto presupuestario (AIP) a 4 años para el volumen de pacientes susceptibles de cribado en todo el SNS. Para el análisis de sensibilidad se han tenido en cuenta los costes de inversión en equipos, de personal y de formación, número de habitantes por sector sanitario y valores de fiabilidad diagnóstica. Se realizó, adicionalmente, un análisis de sensibilidad del impacto presupuestario, proponiéndose un esquema escalonado de renovación de tecnología (sustituyendo RNM por UWF) de un 25% al año, hasta llegar a la renovación total de dispositivos. RESULTADOS: Para el análisis del inicio y periodicidad del cribado de la RD se obtuvieron 965 artículos, de los que se recuperaron 82 para su lectura a texto completo, de los que se seleccionaron 14 estudios. Las personas a las que se diagnostique de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), es recomendable que inicien el cribado de RD a la mayor brevedad posible y siempre antes de los 2 años tras el diagnóstico. Para las personas a las que se diagnostique de diabetes mellitus tipo 1 (DM1), se recomienda que el inicio del cribado para RD sea a los dos años tras el diagnóstico. La periodicidad del cribado se propone cada dos años, en general. Los estudios que han estratificado a las personas con DM, por riesgo de desarrollar RD, en general proponen periodicidades de 3 y 6 meses para personas con riesgo elevado y de hasta 4 o 5 años para personas con DM de riesgo bajo. Se identificaron un total de 252 trabajos sobre fiabilidad diagnóstica de equipos de campo ultra-amplio, de los cuales, tras cribar por título y resumen, se recuperaron 11 para su lectura a texto completo y se seleccionaron 4. Los resultados de la simulación del árbol de decisión muestran una exactitud diagnóstica global del 88,5% (IC95%: 88,3% a 88,7%) con los RNM y del 97,9% (IC95%: 97,8% a 98,0%) con los UWF. Según clasificación por gravedad, la exactitud diagnóstica fue de 88,4% vs. 98,4% para la detección de ausencia de RD; 85,5% vs. 94,1% para la detección de RDNP leve; 93,3% vs. 94,7% para RDNP moderada; 99,6% vs. 96,7% para RDNP grave y 98,9% vs. 96,9% para STDR. Se obtiene, asimismo, un ratio costeefectividad incremental (ICER) global para el uso de UWF frente a RNM de 55,11 €/caso correctamente cribado. En términos de impacto presupuestario, para todo el SNS, la renovación de todos los dispositivos por tecnología UWF en Atención Primaria supondría una inversión adicional de 1.602.871€ en el año 2016, reduciéndose hasta 1.432.408€ adicionales en el año 2020. Mediante el análisis de sensibilidad se detecta que ninguna de las variables analizadas modifica las conclusiones iniciales (ninguna alternativa pasa a ser dominada por la otra), siendo el número de habitantes por área sanitaria, el coste de los dispositivos UWF y la sensibilidad de los dispositivos RNM para detectar ausencia de RD, las más influyentes sobre el ICER. La tasa de renovación de la tecnología del 25% anual reduce el impacto presupuestario y lo reparte entre los cuatro años de implantación, el primer año se ahorrarían 1.202.154€ con respecto al escenario de sustitución completa, igualándose el coste presupuestario al finalizar el periodo. CONCLUSIONES: En personas con nuevo diagnóstico de DM1, el primer episodio de cribado de la RD, puede iniciarse entre los 2 y 5 años tras el diagnóstico de la enfermedad. La decisión puede adoptarse teniendo en cuenta la edad de la persona en el momento del diagnóstico y la coexistencia de factores de riesgo que puedan acelerar la evolución hacia una RD que requiera tratamiento, como puede ser un mal control de la glucemia. En personas con nuevo diagnóstico de DM2, el primer episodio de cribado de la RD puede iniciarse en el momento del diagnóstico o antes de los primeros 2 años tras el diagnóstico. En personas con DM1 o DM2, la periodicidad de los episodios de cribado puede extenderse, de manera general a dos años. Atendiendo a la situación de cada persona, en personas con riesgo alto de desarrollar RD, la periodicidad entre episodios de cribado puede ser inferior a los dos años y si se trata de personas con riesgo bajo, la periodicidad entre episodios de cribado puede extenderse a los 4 o 5 años. La incorporación al programa de cribado de RD en el SNS de la tecnología UWF supondría un coste algo superior a 55€ por paciente correctamente clasificado, respecto al uso de los RNM. En sectores sanitarios con un número de habitantes reducido (50.000 habitantes) y manteniendo constantes el resto de variables, el coste podría ascender hasta los 227,42 € por paciente correctamente clasificado. Los UWF tienen la capacidad de descartar la presencia de RD en personas con diabetes en todos los estadios de gravedad de la RD, sólo superado por el RNM en pacientes con STDR. Sin embargo, no constituirían una tecnología de elección para formar parte de un programa de cribado cuyo objetivo sea la identificación de personas diabéticas con RD.

INTRODUCTION: Diabetes mellitus (DM) is associated with an increase in morbidity and mortality. In Spain, prevalence is estimated between 6% and 12% in the population aged between 30 and 65 years old. One of the complications of DM is diabetic retinopathy (DR), which is characterised by a set of lesions that interrupt the blood supply to the retina and that induce the formation of new blood vessels and macular edema. This results in vitreous haemorrhages and retinal detachments with the consequent loss of vision. Estimates of blindness in the diabetic population are between 1.9% and 11.2% of cases. Usually, in the screening programs, two images (45º) are obtained by retina. One focused on the fovea and the other on the optical disc, representing 30% of the surface of the retina. Currently, ultra-wide field devices are being marketed which, with a single image, offer up to 200º of the fundus of the retina, equivalent to 82% of its surface. The DR gathers the characteristics for the establishment of a screening program, with the consequent reduction of the risk of vision loss in the diabetic patient. Therefore, it is necessary to reanalyse and optimise, if possible, the ideal start time of DR screening and its periodicity, as well as to assess the possible incorporation of technologies in the process of detecting incipient retinal lesions in people with DM. OBJECTIVES: To evaluate the appropriate moment of beginning of the early diagnosis of RD and its periodicity. Analyse the cost effectiveness of DR screening programs at different time intervals. To make an economic evaluation of the early detection of DR by capture of retinal images with ultra-wide field scanning laser technology compared to the usual practice. MATERIAL AND METHODS: Specialised databases in systematic reviews are consulted such as Cochrane Library and Centre for Reviews and Dissemination (CRD) and general databases such as ISI Web of Knowledge, Medline, Embase and Lilacs, as well as web pages of clinical trials registers: Clinical Trials, Current Controlled Trials International Standard Randomised Controlled Trial Number Register (ISRCTN) e International Clinical Trials (WHO). Exclusion and inclusion criteria are applied for the selection of studies and the relevant data of the studies are extracted uniformly from the Critical Reading File tool (FLC 2.0). An economic analysis is performed to examine the viability of a nonmydriatic retinograph (NMR) renewal or substitution by ultra-wide field laser image capture equipment. Given that in the National Health System (NHS) there are different DR screening strategies that involve organisational models, different healthcare circuits and professional profiles for taking and interpretation of images, the economic evaluation has been made taking a specific model. The patient's circuit has been simulated for the two possible strategies to adopt for DR screening in a healthcare area: a) continue using 45º digital photography with a non-mydriatic camera, renewing the current NMR; or b) install UWF retinographs replacing the current NMR. Each screening strategy can have results of absence or presence of RD in different levels of severity (mild NPDR, moderate NPDR, severe NPDR and STDR, this last level includes PDR and ME). The probability that the patient is correctly identified has drawn on the combination of prevalence in the different stages of DR and the diagnostic accuracy parameters (SE and SP). The perspective adopted was the NHS, taking into account only direct health costs. Excel 2010 (Microsoft, Redmond, Washington, United States of America) has been used for the construction of the economic model. Cost per patient has been calculated for every screening strategy, and a 4-year budget impact analysis for NHS has been derived. For the sensitivity analysis, costs of investment in equipment, staff and training, number of inhabitants per health sector and diagnostic reliability values have been taken into account. In addition, a budgetary impact sensitivity analysis was carried out, proposing a staggered technology renewal scheme (replacing NMR with UWF) of 25% per year, up to the total renewal of devices. RESULTS: For the analysis of the initiation and periodicity of the DR screening, 965 articles were obtained, of which 82 were retrieved for full-text reading, of which 14 studies were selected. For patients with diabetes mellitus type 2 (DM2) it is recommended the initiation of screening of DR as soon as possible and always before 2 years after diagnosis. For people with type 1 diabetes mellitus (DM1) it is suggested that the initiation of screening be at two years after diagnosis. The periodicity of the screening is proposed every two years, in general. The studies that have stratified people with DM, due to the risk of developing DR, generally propose 3 and 6 month periodicities for people with high risk and up to 4 or 5 years for people with low risk DM. A total of 252 papers on the diagnostic accuracy of ultra-wide field devices were identified, of which, after screening by title and abstract, 11 were retrieved for full-text reading and 4 were selected. Decision tree simulation shows an overall accuracy of 88.5% (CI95%: 88.3% a 88.7%) with the NMR vs. 97.9% (IC95%: 97.8% a 98.0%) with UWF systems. According to severity levels, the effectiveness was 88.4% vs. 98.4% for the detection of DR absence; 85.5% vs. 94.1% for the detection of mild NPDR; 93.3% vs. 94.7% for the detection of moderate NPDR; 99.6% vs. 96.7% in severe NPDR and 98.9% vs. 96.9% for STDR. Overall incremental cost-effectiveness ratio (ICER) for the use of UWF vs. NMR was 55.11 €/ correctly screened case. In terms of budgetary impact, for the whole NHS, the renewal of all devices by UWF technology in Primary Care would mean an additional investment of €1,602,871 in 2016, reducing to an additional €1,432,408 in 2020. Results from sensitivity analysis indicate that none of the variables analysed modifies the initial conclusions (no alternative is dominated by the other). Number of inhabitants per healthcare area, costs of the UWF devices and the sensitivity of NMR to detect absence of DR are the most influential variables in the ICER. The technology renewal rate of 25% per year reduces the budgetary impact and distributes it over the four years of implementation; the first year would save € 1,202,154 compared to the complete equipment replacement scenario, reaching the same budgetary cost at the end of the period. CONCLUSIONS: In people with a new diagnosis of DM1, the first episode of DR screening can begin between 2 and 5 years after the diagnosis of the disease. The decision can be made taking into account the age of the person at the time of diagnosis and the coexistence of risk factors that can accelerate the evolution towards DR that requires treatment, such as poor glycaemic control. In people with a new diagnosis of DM2, the first episode of DR screening can be started at the time of diagnosis or before the first 2 years after diagnosis. In people with DM1 or DM2, the periodicity of the episodes of screening can be extended, generally to two years. Considering the situation of each person, in people with high risk of developing DR, the periodicity between episodes of screening can be less than two years and if it is a question of people with low risk, the periodicity between episodes of screening can be extended to 4 or 5 years. The incorporation of the UWF technology into the DR screening program in the NHS supposes a cost slightly higher than €55 per patient correctly classified, with respect to the use of the NMR. In the health sectors with a reduced number of inhabitants (50,000 inhabitants) and keeping the remaining variables constant, the cost could rise to €227.42 per patient correctly classified. UWF technology has the capability to rule out the presence of DR in people with diabetes in all the stages of severity of the DR, only surpassed by the NMR in patients with STDR. However, UWF is not the technology of choice to be part of a detection program whose objective is the identification of diabetic people with DR.

Análisis de la solicitud de modificación mayor de aflibercept: tratamiento de edema macular diabético difuso / Review of the application for major modification of aflibercept: treatment of diffuse diabetic macular edema

INTRODUCCIÓN: El edema macular diabético difuso (EMD) es una complicación de la diabetes mellitus (DM), y se define como el engrosamiento de la retina dentro de un disco de diámetro del centro de la fóvea, que puede llevar a la ceguera1 . Actualmente, la terapia factor de crecimiento vascular endotelial-A (anti-VEGF, por sus siglas en inglés) se utiliza como estándar de referencia. Desde 2011, ranibizumab ha sido el estándar de tratamiento farmacológico, aunque también se utilizan otros anti-VEGF, como aflibercept y bevacizumab. De igual forma, se utiliza la inyección intravítrea de triamcinolona, la fotocoagulación láser y la vitrectomía en casos en los que el edema no haya respondido al láser. Aflibercept actúa como receptor señuelo soluble que se une al factor de crecimiento vascular endotelial-A (VEGF-A, por sus siglas en inglés) y al factor de crecimiento placentario (PIGF, por sus siglas en inglés) con mayor afinidad que sus receptores naturales y, en consecuencia, puede inhibir la unión y activación de estos receptores análogos del VEGF. El uso de aflibercept en el tratamiento de EMD se encuentra aprobado por agencias reguladoras nacionales (Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios [COFEPRIS]5) e internacionales (Food and Drug Administration [FDA]6 y la European Medicine Agency [EMA]). EVALUACIONES DE TECNOLOGÍAS: La Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) (2015) 14, recomendó el uso de aflibercept si se cumple lo siguiente: que sea registrado de manera similar a ranibizumab y que muestre ahorros respecto a ranibizumab. Concluyó que la razón de costo-utilidad incremental es de CAD 586 por año de vida ajustado por calidad (QALY, por sus siglas en inglés), derivada de una ganancia de 0.202 QALYs y un costo adicional de CAD 118 con aflibercept. Aflibercept es una alternativa de tratamiento "dominante", es decir, más efectivo y menos costoso que su comparador. De acuerdo a la Haute Autorité de Santé (HAS) (2015) 15, se recomienda el uso de aflibercept para el tratamiento de la discapacidad visual debida al EMD por mostrar un beneficio actual substancial. Como en el caso de ranibizumab, aflibercept provee mínimo valor clínico adicional, en el tratamiento de la discapacidad visual debida a EMD en la forma difusa o en lesiones cercanas al centro de la mácula en pacientes con agudeza visual menor o igual a 5/10 en quienes la diabetes ha sido controlada. IMPLICACIONES ECONÓMICAS: Se presentó una evaluación económica completa del uso de aflibercept en pacientes con diagnóstico de EMD en comparación con ranibizumab, terapia de fotocoagulación láser e implante intraocular de dexametasona, desde la perspectiva de las instituciones de salud públicas en México16. Para comparar aflibercept y ranibizumab se empleó un análisis de minimización de costos, dado que la equivalencia en eficacia y seguridad entre ambas alternativas fue demostrada a través de la comparación indirecta de dos metanálisis, Korobelnik (2015)9 y Regnier (2014). Para comparar aflibercept versus terapia de fotocoagulación láser e implante intraocular de dexametasona, se empleó un análisis de costoefectividad, debido a que aflibercept demostró superioridad en eficacia (número de ojos que alcanzaron una ganancia ≥ 10 letras en la escala visual)9,17. Se evaluaron los costos médicos directos: costos del tratamiento farmacológico, y los costos correspondientes al monitoreo (en el caso de la terapia de fotocoagulación láser se consideró el costo de cada procedimiento). El horizonte temporal fue de dos años. Por último, se presentó un análisis de impacto presupuestal, el cual concluye que aflibercept, es un gasto asequible para las instituciones. Los resultados de la minimización de costos indican que el uso de aflibercept en dos años de tratamiento de pacientes con diagnóstico. de EMD, es una opción costo ahorradora en comparación con ranibizumab. Por otro lado, aflibercept resultó ser la opción más costo-efectiva, al obtener una razón costoefectividad media (RCEM) menor que sus comparadores (es decir, tratar un ojo con aflibercept logrando éxito terapéutico requiere una menor inversión que con sus comparadores). El tratamiento con aflibercept se considera costo-efectivo en comparación con la terapia de coagulación láser, dado que la razón costo-efectividad incremental (RCEI) estimada es menor que el umbral de aceptabilidad. El implante intraocular de dexametasona es una opción dominada comparada con la terapia de fotocoagulación láser (alternativa de mayor costo y menor efectividad de acuerdo al número de ganancia de letras por ojo tratado). Sin embargo, estos resultados deben ser considerados con reserva, tomando en consideración que la principal fuente de los ahorros obtenidos a favor de aflibercept es por la diferencia en el número promedio de monitoreo para los dos años del horizonte temporal empleado. Se observa cierta ambigüedad en la definición de dicho número promedio. En el estudio VISTA & VIVID17, se establece que el monitoreo a través de la tomografía de coherencia óptica se realiza cada 4 semanas, es decir, 12 monitoreos anuales. No obstante, en el estudio se definió, un total de 8.5 monitoreos en el primer año y 6.0 en el segundo. Es importante contextualizar este parámetro a la práctica clínica habitual en México para mayor solidez de los resultados.