ABSTRACT
MANDAT: À la demande du fabricant Novo Nordisk Canada Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à la réévaluation du produit du système du sang RebinynMC (nonacog bêta pégol), un facteur IX (FIX) de coagulation humain recombinant à demi-vie prolongée qui s'administre par voie intraveineuse. Au Canada, le nonacog bêta pégol est indiqué pour la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques ainsi que pour la maîtrise et la prévention des saignements dans un contexte périopératoire chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX ou maladie de Christmas). Il est aussi indiqué pour la prophylaxie de routine afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence chez les patients de 18 ans et plus atteints d'hémophilie B. Les indications visées pour cette réévaluation sont identiques à celles reconnues par Santé Canada. Le nonacog bêta pégol a déjà été évalué par l'INESSS (avis de juin 2020). Lors de son évaluation précédente, l'INESSS a formulé une recommandation défavorable à son ajout sur la Liste des produits du système du sang du Québec, car la valeur thérapeutique n'avait pas été reconnue par le Comité scientifique permanent de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI). Il s'agit de la deuxième évaluation de ce produit. Les cinq FIX suivants sont présentement inscrits sur la Liste des produits du système du sang du Québec et ont servi de comparateurs : BeneFIXMC (nonacog alfa; FIX recombinant à action standard), RixubisMC (nonacog gamma; FIX recombinant à action standard), AlprolixMC (eftrénonacog alfa; FIX recombinant à demi-vie prolongée), IdelvionMC (albutrepenonacog alfa; FIX recombinant à demi-vie prolongée), ImmunineMC (FIX d'origine plasmatique). DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience du nonacog bêta pégol. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts sont également présentées. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience du nonacog bêta pégol. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts sont également présentées. BESOIN DE SANTÉ: L'hémophilie B, causée par une défaillance du FIX, se manifeste par des temps de coagulation plus longs que la normale. Dans les cas sévères, le déficit en FIX mène à des épisodes de saignement fréquents aux articulations, appelés hémarthroses, et aux tissus mous même sans traumatisme. La prophylaxie à l'aide de FIX plasmatique ou recombinant constitue le traitement privilégié. Celle-ci consiste en plusieurs injections intraveineuses hebdomadaires pour remplacer le FIX manquant. Malgré une bonne prise en charge de l'hémophilie B au Québec, certaines lacunes liées aux traitements actuels demeurent. Outre le souhait d'un traitement curatif permanent, les besoins suivants ont été reconnus par les experts rencontrés : une meilleure prévention contre le développement d'inhibiteurs (anticorps neutralisants contre le FIX), la prévention d'arthropathies hémophiliques et des douleurs chroniques, des traitements offrant une protection hémostatique supérieure qui perdure plus longtemps et l'atténuation des contraintes liées aux injections intraveineuses répétées. RÉSULTATS: La combinaison des données d'une étude canadienne en contexte réel de soins, des données du rapport de surveillance postcommercialisation du nonacog bêta pégol et des données des études cliniques évaluées aux fins de l'avis précédent a été considérées. PERSPECTIVE DES EXPERTS: À la lumière des données présentées dans le cadre de cette réévaluation, les experts consultés sont d'avis que l'efficacité de la prophylaxie avec le nonacog bêta pégol est comparable à celle des comparateurs, soit tous les FIX inscrits à la Liste. Selon les experts, le profil de l'innocuité du nonacog bêta pégol est comparable à celui des autres options disponibles pour la population ciblée. De plus, les préoccupations relatives à l'accumulation potentielle de PEG dans le plexus choroïde demeurent théoriques chez l'humain et ne les empêcheraient pas d'utiliser le produit chez la population québécoise indiquée. RECOMMANDATIONS DE L'INESSS SUR LE NONACOG BÊTA PÉGOL: À la lumière des informations disponibles, l'INESSS recommande d'ajouter RebinynMC (nonacog bêta pégol) à la Liste des produits du système du sang du Québec pour la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques et la maîtrise et la prévention des saignements dans un contexte périopératoire chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX ou maladie de Christmas) ainsi que pour la prophylaxie de routine afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence chez les patients de 18 ans ou plus atteints d'hémophilie B. Précision sur la recommandation: Dans une perspective de justice distributive, le remboursement du nonacog bêta pégol pour l'indication demandée constituerait une décision responsable, juste et équitable si le coût d'utilisation du nonacog bêta pégol ne surpasse pas celui des FIX à demi-vie prolongée lors du prochain appel d'offres.
MANDATE: At the request of the manufacturer Novo Nordisk Canada Inc., the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) re-evaluated the blood system product RebinynTM (nonacog beta pegol), an intravenously injected recombinant factor IX (FIX) indicated in adults and children with hemophilia B (congenital factor IX deficiency or Christmas disease) for the control and prevention of bleeding episodes and in the perioperative setting as well as in patients 18 years and above with hemophilia B for routine prophylaxis to prevent or reduce the frequency of bleeding episodes. The indications assessed for this re-evaluation are identical to those accorded by Health Canada. INESSS previously evaluated nonacog beta pegol (evaluation of June 2020). During the first evaluation, INESSS issued an unfavourable recommendation for the addition of the product to the Liste des produits du système du sang du Québec because the therapeutic value had not been recognized by the Comité scientifique permanent de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscriptions (CSEMI). This is the second evaluation of this product. The following five FIX currently listed on the Liste des produits du système du sang du Québec were used as the comparators of nonacog beta pegol: BeneFIXTM (nonacog alfa; standard half-life recombinant FIX), RixubisTM (nonacog gamma; standard half-life recombinant FIX), AlprolixTM (eftrénonacog alfa; extended half-life recombinant FIX), IdelvionTM (albutrepenonacog alfa; extended half-life recombinant FIX), ImmunineTM (plasma-derived FIX). EVALUATION PROCESS: Published trials and manufacturer data were reviewed to document the efficacy, safety and efficiency of nonacog beta pegol. Experiential and contextual data from expert consultations and patients are presented as well. HEALTH NEED: Type B hemophilia is caused by a deficiency in FIX and is characterized by longer clotting times. In severe cases, FIX deficiency leads to frequent bleeding episodes in joints (hemarthrosis) and soft tissue in the absence of trauma. Prophylaxis with plasma or recombinant FIX is the preferred treatment. This consists of several weekly intravenous injections to replace the missing FIX. Despite a good management of Quebecers living with type B hemophilia, the need for new treatment remains. In addition to permanent curative treatment, the following needs were identified by the experts consulted: better prevention of inhibitor development (neutralizing antibodies against FIX), prevention of hemophilic arthropathies and chronic pain, treatments that provide superior hemostatic protection that lasts longer and alleviates the stresses associated with repeated intravenous injections. RESULTS: Combined data from a real-world Canadian study, a post-market surveillance report on nonacog beta pegol, as well as previously evaluated clinical studies were considered for this evaluation. RECOMMANDATIONS DE L'INESSS SUR LE NONACOG BÊTA PÉGOL: In light of the available data, INESSS recommends that RebinynTM (nonacog beta pegol) be added to the Liste des produits du système du sang du Québec for the treatment of hemophilia B (congenital factor IX deficiency or Christmas disease) in adults and children for the control and prevention of bleeding episodes and in the perioperative setting as well as in patients 18 years and above with hemophilia B for routine prophylaxis to prevent or reduce the frequency of bleeding episodes. Precision regarding the recommendation: From a distributive justice perspective, the reimbursement of nonacog beta pegol for the requested indication would constitute a responsible, fair and equitable decision if the cost of using nonacog beta pegol does not exceed that of extended half-life FIX during the next call for tenders.
Subject(s)
Humans , Blood Coagulation Factors , Factor IX/administration & dosage , Hemophilia B/prevention & control , Efficacy , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
MANDAT: L'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit du système du sang RebinynMC (nonacog bêta pégol, N9-GP), un facteur IX recombinant (FIXr) administré par injection intraveineuse. Le nonacog bêta pégol est indiqué chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX ou maladie de Christmas) pour la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques et la maîtrise et la prévention des saignements dans un contexte périopératoire ainsi que chez les patients de 18 ans ou plus atteints d'hémophilie B pour la prophylaxie de routine, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence. Quatre FIX recombinants sont présentement inscrits à la Liste des produits du système du sang du Québec et ont été utilisés comme comparateurs : BeneFIXMC (nonacog alfa), RixubisMC (nonacog gamma), AlprolixMC (eftrénonacog alfa) et IdelvionMC (albutrepenonacog alfa). DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience du nonacog bêta pégol. Des données expérientielles et contextuelles issues de la consultation d'experts et de patients sont également présentées. BESOIN DE SANTÉ: L'hémophilie B est une pathologie génétique récessive liée au chromosome X et caractérisée par un déficit congénital en facteur IX (FIX). Ce déficit se traduit par un temps de coagulation prolongé menant à des épisodes de saignements fréquents aux articulations (hémarthroses), aux muscles, ainsi qu'aux muqueuses. Certains épisodes de saignements peuvent mettre en danger la vie de l'individu ou mener à des handicaps moteurs importants. Les traitements de remplacement par FIX actuels permettent aux hémophiles de type B du Québec de prévenir et de traiter leurs épisodes de saignements. Parmi les besoins recensés auprès des experts et patients consultés, on retrouve une meilleure prévention contre le développement d'inhibiteurs, la prévention d'arthropathies hémophiliques et des douleurs chroniques, des traitements offrant une protection hémostatique supérieure qui perdure plus longtemps et l'atténuation des contraintes liées aux injections intraveineuses répétées. RÉSULTATS: Les résultats d'efficacité du nonacog bêta pégol sont basés sur quatre études de phase III ouvertes et non contrôlées. En raison de la restriction de l'indication du nonacog bêta pégol, les résultats de l'efficacité de la prophylaxie à long terme pour les moins de 18 ans n'ont pas été considérés. La force de la preuve de l'efficacité du nonacog bêta pégol a été jugée très faible. DÉLIBÉRATION SUR LE NONACOG BÊTA PÉGOL: Délibération RebinynMC: Les membres du Comité scientifique permanent de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription sont unanimement d'avis que la valeur thérapeutique de RebinynMC n'est pas démontrée pour les adultes et les enfants atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX ou maladie de Christmas) pour la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques et la maîtrise et la prévention des saignements dans un contexte périopératoire ainsi que chez les patients de 18 ans ou plus atteints d'hémophilie B pour la prophylaxie de routine, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence. MOTIFS DE LA POSITION UNANIME: Les membres du Comité ont reconnu l'importance du fardeau associé à la prise en charge de la maladie. Ils ont également reconnu que la fréquence réduite des injections représente un avantage pour les patients. Néanmoins, après un examen minutieux de l'ensemble de la preuve, les constats suivants ont été établis: En raison de la faiblesse de la preuve, les études disponibles ne permettent pas de reconnaitre une valeur thérapeutique non inférieure à RebinynMC par rapport aux autres produits actuellement disponibles; Des préoccupations ont été soulevées par les membres en lien avec l'accumulation de PEG dans le cerveau des animaux observée lors d'études précliniques ainsi qu'aux risques potentiels à long terme leur étant associés; Considérant la disponibilité d'autres options de traitement bien établies, les membres préconisent la prudence. CONSIDÉRANT LA DISPONIBILITÉ D'AUTRES OPTIONS DE TRAITEMENT BIEN ÉTABLIES, LES MEMBRES PRÉCONISENT LA PRUDENCE: À la lumière des informations disponibles, l'INESSS ne recommande pas l'ajout de RebinynMC (nonacog bêta pégol) à la Liste des produits du système du sang du Québec puisque la valeur thérapeutique du produit n'a pas été démontrée. Davantage de données d'efficacité et d'innocuité provenant d'études avec un meilleur niveau de preuve sont requises pour soutenir une reconnaissance de la valeur thérapeutique.
MANDATE: The Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) evaluated the blood system product RebinynTM (nonacog beta pegol), an intravenously injected recombinant factor IX (FIX) indicated in adults and children with hemophilia B (congenital factor IX deficiency or Christmas disease) for the control and prevention of bleeding episodes and in the perioperative setting as well as in patients 18 years and above with hemophilia B for routine prophylaxis to prevent or reduce the frequency of bleeding episodes. The following four recombinant FIX, currently indicated for the treatment of hemophilia B and listed in the Liste des produits du système du sang du Québec, served as comparators: BeneFIXTM (nonacog alfa), RixubisTM (nonacog gamma), AlprolixTM (eftrenonacog alfa) et IdelvionTM (albutrepenonacog alfa). EVALUATION PROCESS Published trials and manufacturer data were reviewed to document the efficacy, safety and efficiency of nonacog beta pegol. Experiential and contextual data from expert consultations and patients are presented as well. HEALTH NEED: Hemophilia B is an X chromosome-linked recessive genetic disease characterized by coagulation factor IX (FIX) deficiency. This deficiency prolongs coagulation times, which can lead to frequent bleeding episodes in the joints (hemarthrosis), muscles and mucus membranes. Some bleeding events can also lead to severe motor handicaps or even be life-threatening. The current FIX replacement therapies enable Quebecers who are type B hemophiliacs to prevent or stop their bleeding episodes. Experts and patients were queried about health needs in the hemophilia B community. Treatments that better prevent the development of inhibitors, hemophiliac arthropathies and chronic pain, and therapies that provide superior, longer-lasting hemostatic protection with fewer intravenous injections were among the needs mentioned most frequently. RESULTS: Efficacy: The efficacy evaluation for nonacog beta pegol was based on four phase III, open-label and non-controlled trials. As a result of the restriction of the indication, efficacy results for the prophylactic use of nonacog beta pegol in children and adolescents under 18 years f age were not considered. The overall efficacy evidence was considered very low. DELIBERATION ON NONACOG BETA PEGOL: Deliberation on RebinynTM: Members of the Comité scientifique permanent de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) unanimously share the opinion that the therapeutic value of RebinynTM (nonacog beta pegol) has not been demonstrated for the treatment of hemophilia B (congenital factor IX deficiency or Christmas disease) in adults and children for the control and prevention of bleeding episodes and in the perioperative setting as well as in patients 18 years and above with hemophilia B for routine prophylaxis to prevent or reduce the frequency of bleeding episodes. Reasons for the unanimous position: Members of the Committee recognized the considerable burden associated with the disease. They also recognized that the reduced injection frequency is considered an advantage for patients. Nevertheless, after careful examination of all the evidence, the following observations were made: Given the weakness of the evidence, the available studies do not permit us to conclude that the therapeutic value of nonacog beta pegol is noninferior to that of the other recombinant FIXs currently available; Concerns were raised by the members of the CSEMI regarding the accumulation of PEG in the brain of animals during preclinical studies as well as the potential risks associated with long term deposits of PEG; Considering the availability of safer therapeutic options, the members advise caution. INESSS' recommendation regarding RebinynTM: In light of the available data, INESSS recommends that RebinynTM (nonacog beta pegol) not be added to the Liste des produits du système du sang du Québec since the product's therapeutic value has not demonstrated. Additional efficacy and safety data with a higher level of evidence are required to support the therapeutic value for the proposed indications.
Subject(s)
Humans , Postoperative Care , Blood Coagulation Factors , Factor IX/administration & dosage , Hemophilia B/prevention & control , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
CONTEXTO: As coagulopatias hereditárias são doenças hemorrágicas resultantes da deficiência quantitativa e/ou qualitativa de um ou mais fatores da coagulação e se caracterizam pela ocorrência de hemorragias de gravidade variável, de forma espontânea e/ou pós-traumática. Segundo dados de 2014 do Sistema Hemovida Web Coagulopatias do Ministério da Saúde, o número de pacientes com Hemofilia B era de 1.881 no Brasil. Como não há cura para as hemofilias, os objetivos de tratamento são prevenir e tratar hemorragias de modo a evitar artropatias incapacitantes e dano tecidual, e melhorar a qualidade de vida e a sobrevida. As modalidades de tratamento da hemofilia B são definidas pela periodicidade com que é realizada a reposição dos fatores de coagulação IX, podendo ser sob demanda (episódico) ou profilático. O fator IX de origem plasmática faz parte do rol de tecnologias ofertada pelo SUS para o tratamento de Hemofilia B. TECNOLOGIA: Alfanonacogue (Benefix®). INDICAÇÃO: Controle e prevenção de episódios hemorrágicos e para profilaxia de atividades rotineiras e cirúrgicas de pacientes com hemofilia B, menores de 19 anos de idade. PERGUNTA: O uso do Fator IX recombinante (BeneFIX®), além de tão eficaz quanto comparado às opções disponíveis atualmente no SUS, proporciona vantagens de segurança aos pacientes com Hemofilia B? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os estudos apresentados pelo demandante demonstram a eficácia do medicamento Benefix em aumentar a atividade de FIX e controlar sangramentos. Entretanto, não foi apresentado estudo de eficácia que comparasse os fatores IX plasmático e recombinante, o que impossibilita posicionar o fator IX recombinante como igual, melhor ou pior do que o fator IX plasmático ofertado pelo SUS. Apenas um estudo retrospectivo comparou o fator IX plasmático (medicamento atualmente ofertado pelo SUS) com o fator IX recombinante, e concluiu que a frequência de reações alérgicas e do desenvolvimento de inibidores entre os pacientes que receberam ambos os fatores IX foi bem similar (Recht et al., 2011). Na revisão sistemática incluída pelo DGITS sobre tipos e frequência das reações adversas - não trombóticas e não associadas a inibidor - relacionadas aos fatores de coagulação utilizados em pacientes com hemofilia A, hemofilia B e doença de von Willebrand, os autores concluíram que os dados por eles apresentados confirmam o elevado grau de segurança dos produtos atualmente utilizados para terapia de hemofilia A e B e doença da von Willebrand (Franchini et al., 2012). Assim, até o momento, não há comprovação de que os fatores IX de origem plasmática utilizados atualmente pelo SUS confiram algum risco conhecido e quantificável aos pacientes quando comparados ao Fator IX recombinante. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Na análise de custo-minimização, foram encontrados os seguintes custos incrementais: profilaxia primária - R$ 474.978,00; cirurgia de médio porte - R$ 27.802,00; tratamento de sangramentos espontâneos - R$ 5.014,00. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário de R$ 728 milhões a aproximadamente R$ 1,01 bilhão de reais considerando o horizonte de tempo de 5 anos possivelmente está subestimado e não se justifica frente falta de evidência de superioridade em termos de eficácia e segurança do Fator IX recombinante em relação ao Fator IX plasmático. RECOMENDAÇÃO INICIAL: Os membros presentes na reunião do plenário da Conitec realizada no dia 10 de novembro deliberaram que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar desfavorável a incorporação do alfanonacogue (fator IX recombinante) para o tratamento da Hemofilia B. Tal recomendação foi embasada na falta de evidências que demonstrem superioridade do medicamento Benefix frente à tecnologia já disponível no tratamento da hemofilia B, e assim, sendo, não se justificaria o impacto orçamentário apresentado. CONSULTA PÚBLICA: Foi recebido um total de 155 contribuições, sendo 146 contribuições provenientes do formulário de experiência/opinião e 9 do formulário técnico-científico. Nenhuma das contribuições apresentou evidências de superioridade do fator IX recombinante em relação ao plasmático. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros presentes na reunião do plenário da Conitec realizada no dia 08 de março de 2017 mantiveram a recomendação desfavorável a incorporação do alfanonacogue (fator IX recombinante) para o tratamento da Hemofilia B. DECISÃO: Não incorporar o alfanonacogue para hemofilia B em pacientes menores de 19 anos de idade, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, dada pela Portaria nº 17, publicada no DOU nº 77, do dia 24 de abril de 2017, seção 2, pág. 57.(AU)