Laronidase como terapia de reposição enzimática na mucopolissacaridose tipo I / Laronidase as enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type I

CONTEXTO: A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença lisossômica (DL) crônica, progressiva, causada pela atividade deficiente da alfa-L-iduronidase (IDUA). A IDUA é responsável pela clivagem dos resíduos de ácido idurônico dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato. Na MPS I, ocorre o acúmulo desses GAGs parcialmente degradados no interior dos lisossomos e o aumento da sua excreção na urina. Em consequência, os pacientes apresentam comprometimento dos sistemas respiratório, nervoso, musculoesquelético, gastrointestinal (fígado e baço), cardiovascular, dentre outros. A MPS I é herdada de forma autossômica recessiva, sendo uma doença rara. A sua incidência mundial é bastante variável, sendo estimada entre 0,69 e 1,66 por 100.000 pessoas. Está associada a três formas clássicas, que diferem entre si com base na presença de comprometimento neurológico, na velocidade de progressão da doença e na gravidade do acometimento dos órgãos-alvo. Não existe tratamento curativo para a MPS I. O manejo clínico dos pacientes envolve equipe multidisciplinar e inclui intervenções realizadas no nível do fenótipo clínico (como cirurgias para correção de hérnias) e no nível da proteína mutante (transplante de células hematopoiéticas (TCTH) e terapia de reposição enzimática (TRE), conduzida com laronidase, enzima produzida por tecnologia de DNA recombinante). TECNOLOGIA: Laronidase. INDICAÇÃO: Reposição enzimática na mucopolissacaridose tipo I. PERGUNTA: O uso da laronidase como TRE em pacientes com MPS tipo I é eficaz e seguro na melhora clínica e da qualidade de vida dos pacientes? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas buscas nas seguintes bases de dados: PubMed, Embase, Lilacs, Cochrane e ClinicalTrials.gov. Treze estudos foram incluídos nesse relatório, sendo nove ensaios clínicos controlados e randomizados, 4 revisões sistemáticas, os quais foram avaliados pelos desfechos, classificados, por sua vez, como de maior ou menor relevância clínica no tratamento da doença. Dentre os quatro desfechos considerados de maior relevância avaliados, o tratamento com laronidase trouxe benefício clinicamente significativo na capacidade de flexão do ombro que reflete um efeito positivo nas doenças osteoarticulares. Para os outros desfechos avaliados, qualidade de vida, manifestações cardiológicas e doença ocular não foi possível determinar com precisão a existência de benefício. Entre os desfechos de menor relevância, o uso de laronidase demonstrou ter impacto benéfico na diminuição da excreção de GAGs urinários e diminuição do crescimento hepático, mas com efeito incerto na capacidade respiratória, e no crescimento e estado nutricional. O uso de laronidase foi considerado seguro, não se relatando efeitos adversos importantes que pudessem comprometer o tratamento. Em estudos não controlados ou randomizados observaram-se maior probabilidade de sobrevida e menor impacto em órgãosalvo em participantes que fizeram o tratamento de reposição enzimática, principalmente quando se iniciava o tratamento de forma mais precoce. Recomendam-se que sejam implementadas políticas de saúde e educacionais no Brasil, que permitam o diagnóstico precoce dos pacientes, a fim de possibilitar a realização de TCTH, quando indicado, o início precoce da TRE e o aconselhamento genético. Da mesma forma, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas deve estabelecer os critérios para início e interrupção do tratamento. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A estimativa de impacto orçamentário decorrente da incorporação de laronidase estaria entre R$ 29 milhões a R$ 44 milhões no primeiro ano de incorporação. RECOMENDAÇÃO INICIAL: A CONITEC recomendou preliminarmente a incorporação no SUS da laronidase para reposição enzimática em pacientes com mucopolissacaridose tipo I. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 348 contribuições, sendo 340 pelo formulário de experiência ou opinião e 8 pelo formulário técnico-científico. No que diz respeito às características das 340 contribuições pelo formulário de experiência ou opinião analisadas, 337 contribuições foram de pessoa física e 3 de pessoa jurídica. O percentual de concordância com a recomendação da CONITEC foi de 100%. Dos 08 formulários técnico-cientifico enviados e analisados, 7 foram de pessoa física (4 de profissionais de saúde, 2 interessados e 1 familiar) e 1 de pessoa jurídica. Todas as 8 contribuiçoes recebidas pelo formulário técnico-científico se declaravam favoráveis à recomendação da CONITEC e apenas 1 apresentou argumentos ciêntíficos. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros presentes na 57ª reunião do Plenário da CONITEC, nos dias 5 e 6 de julho, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação da laronidase para reposição enzimática em pacientes com mucopolissacaridose tipo I. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 275/2017.(AU)

Eficácia e segurança dos trombolíticos estreptoquinase, alteplase e tenecteplase no tratamento de infarto agudo do miocárdio / Efficacy and safety of thrombolytic agents streptokinase, alteplase and tenecteplase in the treatment of acute myocardial infarction / La eficacia y la seguridad de los agentes trombolíticos estreptoquinasa, alteplasa y tenecteplasa en el tratamiento del infarto agudo de miocardio

TECNOLOGIAS: Alteplase (administração acelerada e convencional), estreptoquinase e tenecteplase. INDICAÇÃO: Tratamento de Síndromes Coronarianas Agudas (SCA), as quais incluem Infarto Agudo do Miocárdio (IAM). CARACTERIZAÇÃO DAS TECNOLOGIAS: Os trombolíticos são responsáveis pela transformação do plasminogênio em plasmina, que tem capacidade de degradar a fibrina, o maior componente do trombo, componente-chave na fisiopatologia de SCA. Os trombolíticos avaliados são divididos em fibrino­específicos (alteplase; tenecteplase) e não fibrino­específicos (estreptoquinase). Pergunta: Alteplase, estreptoquinase e tenecteplase são eficazes, efetivos e seguros no tratamento hospitalar e pré-hospitalar de pacientes diagnosticados com IAM ou outras SCA? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed) e Lilacs. Buscaram-se revisões sistemáticas (RS) de ensaios clínicos que comparassem os medicamentos entre si ou com outras opções terapêuticas no tratamento IAM e SCA. Também se buscou por avaliações de tecnologias em saúde (ATS) e guias terapêuticos em websites de agências internacionais e da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologia em Saúde. Foram selecionados estudos publicados em inglês, português ou espanhol. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram incluídas três revisões sistemáticas com metanálise, duas avaliações de tecnologia em saúde e dois guias terapêuticos versando acerca da trombólise em SCA. Os trombolíticos somente estão indicados e são efetivos para IAM com supradesnível do segmento ST (IAMCSST), sendo que seu uso não apresenta benefícios em outras SCA como o IAM sem supradesnível do segmento ST e na angina instável. Em IAMCSST a terapia trombolítica é considerada como segunda linha de tratamento, preterida por angioplastia primária. Com relação aos principais desfechos, o uso pré-hospitalar de trombolíticos não apresentou diferenças significativas em relação ao uso intra-hospitalar, entretanto estas conclusões foram obtidas em um contexto de países desenvolvidos, portadores de uma rede de transporte em saúde efetiva. Dentre as tecnologias avaliadas não se pode afirmar a superioridade de nenhuma em relação à outra com nível de evidência alto, sendo que o prognóstico do paciente, história pregressa e contraindicações dos medicamentos são fatores preponderantes na escolha da terapia. Estudos de custo-efetividade indicaram que estreptoquinase é o medicamento mais custo efetivo entre os três, dado o fato que tem menor preço e efetividade semelhante. RECOMENDAÇÕES: Para pacientes sem indicação para angioplastia e que não apresentem contraindicações para o uso de trombolíticos recomenda-se o uso de estreptoquinase, devido à sua relação custoefetividadesuperior em relação a alteplase e tenecteplase. Para pacientes que já utilizaram estreptoquinase ou tem prognóstico muito ruim recomenda-se a utilização de alteplase com administração acelerada.(AU)

TECHNOLOGIES: Alteplase (accelerated and conventional administration), streptokinase and tenecteplase. INDICATION: Treatment of Acute Coronary Syndromes (ACS), which include acute myocardial infarction (AMI). CHARACTERIZATION OF TECHNOLOGIES: The thrombolytic agents are responsible for the transformation of plasminogen into plasmin, which has the ability to degrade fibrin, the major component of thrombus, leading cause of ACS. The evaluated thrombolytics are divided into fibrin-specific (alteplase; tenecteplase) and not fibrin-specific (streptokinase). QUESTION: Alteplase, streptokinase and tenecteplase are efficient, effective and safe treatment in hospital and pre-hospital patients diagnosed with AMI or other SCA? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We searched the databases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed) and Lilacs. We sought to systematic reviews (SR) of clinical trials that compared the drugs with each other or with other therapeutic options in treating AMI and ACS. We also searched for health technology assessments (HTA) and therapeutic guides on websites of international agencies and the Brazilian Network for Technology Assessment in Health. We selected studies published in English, Portuguese or Spanish. SUMMARY OF THE RESULTS OF THE SELECTED STUDIES: Three systematic reviews were included in meta-analysis, two health technology assessments and two therapeutic guidelines about thrombolysis in SCA. The thrombolytics are only indicated and effective for AMI with ST segment elevation (STEMI), and its use does not present benefits in other SCA as AMI without ST segment elevation and unstable angina. In STEMI thrombolytic therapy is considered as a second line treatment, angioplasty is the first. Regarding the main outcomes, prehospital use of thrombolytics showed no significant differences in relation to in-hospital use, however these findings were obtained in a context of developed countries, with an effective emergency transport system. Among the evaluated technologies we cannot affirm the superiority of any over the other with a high level of evidence. The prognosis of the patient, medical history and contraindications of drugs are important factors in the choice of therapy. Costeffectiveness studies indicated that streptokinase is the most cost-effective medicine, given the fact that has lower price and similar effectiveness. RECOMMENDATION: For patients with no indication for angioplasty and who have no contraindications to the use of thrombolytic therapy is recommended the use of streptokinase due to its higher relative cost-effectiveness compared to alteplase and tenecteplase. For patients who have used streptokinase before or have poor prognostic is recommended the use of alteplase with accelerated administration.(AU)

TECNOLOGÍAS: alteplasa (acelerado y administración convencional), la estreptoquinasa y tenecteplasa. INDICACIÓN: El tratamiento de los síndromes coronarios agudos (SCA), que incluyen infarto agudo de miocardio (IAM). CARACTERIZACIÓN DE LAS TECNOLOGÍAS: Los agentes trombolíticos son responsables de la transformación del plasminógeno en plasmina, que tiene la capacidad de degradar la fibrina, el principal componente de trombo, causa principal de ACS. Los trombolíticos evaluados se dividen en específico de fibrina (alteplasa; tenecteplasa) y no fibrina específico (estreptoquinasa). PREGUNTA: Alteplasa, estreptoquinasa y tenecteplasa son eficazes y seguros en el tratamiento prehospitalar de pacientes con diagnóstico de IAM o de otro SCA? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se realizaron búsquedas en las bases de la Cochrane Library (a través de BIREME), MEDLINE (vía PubMed) y lilas. Buscaron reseñas (SR) ensayos clínicos sistemáticos que compararon los fármacos entre sí o con otras opciones terapéuticas en el tratamiento del IAM y ACS. También se interesaron por evaluaciones de tecnologías sanitarias (HTA) y las guías terapéuticas en los sitios web de los organismos internacionales y la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías en Salud. Se seleccionaron los estudios publicados en Inglés, portugués o español. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Tres revisiones sistemáticas se incluyeron en el metanálisis, dos evaluaciones de tecnologías sanitarias y dos pautas terapéuticas que tratan acerca de la trombolisis en SCA. Los trombolíticos sólo están indicados y son eficaces para el IAM con elevación del segmento ST, y su uso no beneficios presentes en otra SCA como IAM sin elevación del segmento ST y angina inestable. En STEMI terapia trombolítica es considerado como un tratamiento de segunda línea, la angioplastia en desuso. En cuanto a los principales resultados, el uso pre hospitalario de trombolíticos no mostraron diferencias significativas en relación con el uso en el hospital, sin embargo, estos resultados se obtuvieron en un contexto de los países desarrollados, las personas con un sistema de transmisión en salud eficaz. Entre las tecnologías evaluadas no puede afirmar la superioridad de cualquiera sobre la otra con un alto nivel de evidencia, y el pronóstico del paciente, historia clínica y las contraindicaciones de los fármacos son factores importantes en la elección del tratamiento. Los estudios de costoefectividad indicaron que la estreptoquinasa es la medicina más rentable de los tres, dado el hecho de que tiene un menor precio y una efectividad similar. RECOMENDACIÓN: Para pacientes sin indicación de angioplastia y que no tienen contraindicaciones para el uso de trombolíticos recomienda el uso de estreptoquinasa debido a su mayor rentabilidad relativa en comparación con alteplasa y tenecteplasa. Para los pacientes que han utilizado la estreptoquinasa o tienen mal pronóstico recomienda el uso de alteplasa con la administración acelerada.(AU)