Ixequizumabe para o tratamento de adultos com espondiloartrite axial com resposta prévia inadequada ou intolerância aos inibidores do fator de necrose tumoral / Ixequizumab for the treatment of adults with axial spondyloarthritis with inadequate prior response or intolerance to tumor necrosis factor inhibitors

INTRODUÇÃO: A espondiloartrite axial é uma doença inflamatória crônica, de origem autoimune, que acomete preferencialmente a coluna vertebral. O tratamento da doença tem por objetivo aliviar os sintomas, melhorar a capacidade funcional, manter a capacidade laboral e/ou escolar, diminuir as complicações e prevenir ao máximo o dano esquelético do indivíduo, e inclui drogas de diferentes classes (anti-inflamatórios não esteroidais ­ AINE, glicocorticoides e medicamentos modificadores do curso da doença) que são utilizadas de acordo com a gravidade da doença. PERGUNTA: Em relação aos medicamentos biológicos disponíveis no SUS, ixequizumabe é eficaz e seguro em pacientes com espondiloartrite axial com resposta prévia inadequada ou intolerância aos inibidores do fator de necrose tumoral? SÍNTESE DAS EVIDÊNCIAS: A evidência encontrada, sendo identificado um ensaio clínico e duas revisões sistemáticas, mostrou que não há diferença estatisticamente significativa entre todos os biológicos na maioria dos desfechos. Para o desfecho ASAS40, na análise entre ixequizumabe e os comparadores de interesse deste documento não foi observado diferenças estatísticas: ixequizumabe versus certolizumabe (risco relativo 1,49 [IC95% 0,88-2,52]), infliximabe (1,51 [IC95% 0,84-2,72]), golimumabe (1,06 [0,67-1,64]), adalimumabe (0,98 [0,67-1,45]), etanercepte (1,07 [IC95% 0,70-1,63]), e secuquinumabe (1,29 [0,78-2,14]). Para esse desfecho, ixequizumabe apresentou maior eficácia na comparação com placebo. Resultados semelhantes aos anteriormente mencionados foram observados para outros desfechos de eficácia avaliados (ASAS20, BASDAI, ASDAS e outros Patient Reported Outcomes). Em relação à segurança, não houve diferença estatisticamente significativa entre as intervenções ativas. A certeza da evidência foi baixa na comparação entre ixequizumabe e os demais comparadores ativos, e moderada na comparação com placebo. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): Ixequizumabe apresentou desempenho semelhante em termos de eficácia e segurança em relação aos demais medicamentos biológicos (adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe, secuquinumabe e certolizumabe), e, portanto, foi desenvolvida uma análise de custo-minimização. O horizonte temporal foi de 2 anos, sendo calculado os custos dos medicamentos para o primeiro e ano subsequente, pelo fato de que alguns dos comparadores possuem dose inicial e de manutenção diferentes. Foi considerado apenas os custos de aquisição dos medicamentos. O resultado da análise principal demonstrou que o custo de ixequizumabe, tanto no primeiro ano, como no ano subsequente, foi superior a todos os demais medicamentos biológicos em comparação, com a diferença de custo anual variando entre 44 mil reais e 54 mil reais (a depender do comparador). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): O número de pacientes elegíveis para a indicação proposta do tratamento de espondilite ancilosante foi obtido por meio de dados do DATASUS, sendo estimados em torno de 5 e 7 mil novos pacientes a cada ano. O market share utilizado para o ixequizumabe foi de 3% no primeiro ano, chegando a 10% no quinto ano de análise. O impacto orçamentário incremental foi de R$ 7 milhões no primeiro ano, chegando a R$ 100 milhões no quinto ano de análise, totalizando R$ 251 milhões em cinco anos. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Foi aberta a chamada pública nº 42/2023 para inscrição de participantes para a perspectiva do paciente, durante o período de 10/11/2023 a 20/11/2023, e 18 pessoas se inscreveram. A seleção dos representantes titular e suplente ocorreu por meio de sorteio realizado em plataforma digital, com transmissão em tempo real e com gravação enviada posteriormente para todos os inscritos. Durante o seu relato, a representante, diagnosticada com espondilite anquilosante há cinco anos, relatou que o uso do ixequizumabe controlou os sintomas e teve impactos positivos na sua qualidade de vida, permitindo-lhe, atualmente, retomar suas atividades diárias, como caminhar e trabalhar. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO (MHT): Foram detectadas 4 (quatro) tecnologias para compor o esquema terapêutico de pacientes adultos diagnosticados com EpA radiográfica e não radiográfica, previamente tratados com medicamentos biológicos (anti-TNF) e falhos. Um inibidor de IL-17 (bimequizumabe) e três inibidores da janus quinase (tofacitinibe, upadacitinibe e filgotinibe). O tofacitinibe e o upadacitinibe possuem registro na FDA para a população deste relatório. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Foram encontradas recomendações do NICE (National Institute for Health and Care Excellence - Reino Unido) e CADTH (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health - Canadá) recomendando o ixequizumabe para tratamento da espondiloartrite. Não foram encontradas avaliações da ixequizumabe na SMC (Scottish Medicines Consortium ­ SMC - Escócia) e PBAC (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee - Austrália) para a indicação em questão. CONSIDERAÇÕES FINAIS: De forma geral, não foi identificada diferenças em termos de eficácia e segurança na comparação entre ixequizumabe e outros biológicos disponíveis no SUS. O resultado da análise de custo-minimização demonstrou que o custo de ixequizumabe, tanto no primeiro ano, como no ano subsequente, foi superior a todos os demais medicamentos biológicos em comparação, com a diferença de custo anual variando entre 44 mil reais e 54 mil reais (a depender do comparador). Além disso, na análise de impacto orçamentário, observou-se que a incorporação de ixequizumabe no SUS para indicação proposta tem como resultado um incremento de custos. Apesar disso, é possível que frente à competição com outros biológicos já disponíveis no SUS, o preço de ixequizumabe reduza, em caso de incorporação, o que poderia reduzir os resultados obtidos e a discrepância em relação aos medicamentos atualmente em uso no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos presentes na 128ª Reunião Ordinária, realizada no dia 11 de abril de 2024, deliberaram por unanimidade encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do ixequizumabe para o tratamento de adultos com espondiloartrite axial com resposta prévia inadequada ou intolerância aos inibidores do fator de necrose tumor. Consideraram-se elevados os custos incrementais estimados nas análises de custo-minimização e de impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 27/2024 ficou vigente no período entre 24/05/2024 e 12/06/2024, durante o qual foram recebidas 75 contribuições, sendo que 74 (99%) expressaram a opinião de que a tecnologia em questão deve ser incorporada e 1 (1%) que não deve ser incorporada no SUS. Como argumento para discordância, os participantes destacaram que se trata de um medicamento seguro, eficaz e que sua incorporação representaria mais uma opção de tratamento em casos de falha terapêutica. Aqueles com experiência no uso do ixequizumabe pontuaram que ele contribui para o controle da doença após falha terapêutica, possui baixa toxicidade e impacta positivamente na qualidade de vida. Contudo, há dificuldades de acesso e a tecnologia apresenta alguns eventos adversos. Aqueles com experiência com outros medicamentos para o tratamento da condição de saúde em questão apontaram que estes também são eficazes e seguros, porém, podem apresentar falha terapêutica, sendo necessário ter outras opções medicamentosas. Além disso, há risco aumentado para infecções e tuberculose. Foram identificadas 16 (21%) contribuições não vazias para evidências clínicas e 9 (12%) para estudos econômicos. Em relação às contribuições feitas nos campos de "Evidências Científicas" e "Estudos econômicos", diversas destacaram o potencial clínico (por exemplo, alcance de remissão clínica) do uso do ixequizumabe para o tratamento da espondiloartrite, incluindo para pacientes atualmente alegadamente desassistidos (contraindicação ao uso de antiTNF). Após submissão de proposta comercial pela empresa detentora do registro do medicamento, os resultados das avaliações econômicas atualizados foram substancialmente menores comparados àqueles da reunião inicial (ACM: maior custo incremental entre R$ 2 e 12 mil, a depender do comparador; IO acumulados em cinco anos de até 34 milhões de reais). RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Aos 3 (três) dias do mês de julho de 2024, reuniu-se o Comitê de Medicamentos da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ Conitec, regulamentado pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do ixequizumabe para o tratamento de adultos com espondiloartrite axial com resposta prévia inadequada ou intolerância aos inibidores do fator de tumoral. Os membros do Comitê de Medicamentos entenderam que o tratamento com ixequizumabe não é superior ou mais vantajoso economicamente que os já incorporados ao Sistema Único de Saúde. Foi assinado o registro de deliberação nº 907/2024. DECISÃO: não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o ixequizumabe para o tratamento de adultos com espondiloartrite axial com resposta prévia inadequada ou intolerância aos inibidores do fator de necrose tumoral, publicada no Diário Oficial da União número 163, seção 1, página 140, em 23 de agosto de 2024.

Pembrolizumab más quimioterapia basada en platino para mujeres con cáncer de cérvix metastásico, recurrente o persistente, con expresión PDL-1 (CPS ≥1), sin quimioterapia sistémica previa y no candidatas a tratamiento curativo / Pembrolizumab plus platinum-based chemotherapy for women with metastatic, recurrent or persistent cervical cancer, with PDL-1 expression (CPS ≥1), without previous systemic chemotherapy and not candidates for curative treatment

INTRODUCCIÓN: Cuadro clínico: En el Perú, para el 2020, se estimaron 4,270 casos nuevos y 2,288 muertes por cáncer de cérvix. La tasa de incidencia fue de 15.2 casos nuevos por cada 100,000 mujeres y la tasa de mortalidad fue de 11.5 muertes por cada 100,000 mujeres. En consecuencia, el cáncer de cérvix ocupa el segundo lugar entre los cánceres más frecuentes y el segundo lugar entre las causas de muerte por cáncer más frecuente entre mujeres en el Perú. La supervivencia global (SG) a 5 años es, aproximadamente, 92%, 65% y 17% para la enfermedad en etapa temprana, localmente avanzada y metastásica, respectivamente. El pronóstico de las mujeres con enfermedad recurrente es desfavorable, excepto en los casos de recurrencia local en quienes se puede brindar tratamiento curativo. En etapas avanzadas, la quimioterapia es la piedra angular del tratamiento. Sin embargo, la tasa de respuesta suele ser de 13% con el uso de quimioterapia en base a solo cisplatino, y de 36% con el uso de la quimioterapia en base a cisplatino combinado con paclitaxel o similares. En base a lo anterior, se están evaluando nuevas alternativas terapéuticas que puedan ser añadidas al esquema quimioterápico para mejorar la supervivencia de mujeres con esta neoplasia. Entre estas alternativas terapéuticas, se ha propuesto el uso de agentes inmunoterapéuticos que actúen a nivel de la proteína de puntos de control (PD 1) como pembrolizumab. Tecnología sa

Ixequizumabe para o tratamento de adultos com espondiloartrite axial radiográfica e não radiográfica que não responderam à terapia convencional (antiinflamatórios não esteroides) / Ixequizumabe for the treatment of adults with radiographic and non-radiographic axial spondyloarthritis who do not respond to conventional therapy (anti-inflammatory drugs or steroids)

INTRODUÇÃO: A espondiloartrite axial é uma doença inflamatória crônica, de origem autoimune, que acomete preferencialmente a coluna vertebral. O tratamento da doença tem por objetivo aliviar os sintomas, melhorar a capacidade funcional, manter a capacidade laboral e/ou escolar, diminuir as complicações e prevenir ao máximo o dano esquelético do indivíduo, e inclui drogas de diferentes classes (anti-inflamatórios não esteroidais ­ AINE, glicocorticoides e medicamentos modificadores do curso da doença) que são utilizadas de acordo com a gravidade da doença. PERGUNTA: Em relação aos medicamentos biológicos disponíveis no SUS, ixequizumabe é eficaz e seguro em pacientes com espondiloartrite axial, radiográfica ou não radiográfica, que não tenham respondido à terapia convencional (anti-inflamatórios não esteroides)? SÍNTESE DAS EVIDÊNCIAS: A evidência encontrada para a população diagnosticada com a forma radiográfica da doença foi composta por um ensaio clínico e três revisões sistemáticas. Observouse que não há diferença estatisticamente significativa quando são comparados os efeitos dos tratamentos de todos os biológicos já incorporados ao SUS com ixequizumabe. Para o desfecho ASAS40, na comparação entre ixequizumabe e as outras tecnologias não foram observadas diferenças estatísticas: ixequizumabe versus certolizumabe (risco relativo 1,49 [IC95% 0,88- 2,52]), infliximabe (1,51 [IC95% 0,84-2,72]), golimumabe (1,06 [0,67-1,64]), adalimumabe (0,98 [0,67-1,45]), etanercepte (1,07 [IC95% 0,70-1,63]). Resultados semelhantes foram observados para a população com a forma não radiográfica em metanálises indiretas conduzidas pelos autores deste relatório. Para essa população foi identificado um único ensaio clínico randomizado no qual se comparou ixequizumabe com placebo. Para o desfecho ASAS40, o tratamento com ixequizumabe foi associado a melhor resultado (risco relativo 1,99 [IC95% 1,29-3,07]). Em relação à segurança para ambas as populações, não houve diferença estatisticamente significativa entre as intervenções, a não ser na incidência de infecções. A certeza da evidência foi baixa na comparação entre ixequizumabe e os demais comparadores ativos, e moderada na comparação com placebo. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): O tratamento com ixequizumabe foi associado a desempenho semelhante em termos de eficácia e segurança em relação aos demais medicamentos biológicos (adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe e certolizumabe), e, portanto, foi desenvolvida uma análise de custo-minimização. O horizonte temporal foi de 2 anos, sendo calculados os custos dos medicamentos para o primeiro e ano subsequente, pelo fato de que alguns dos comparadores possuem dose inicial e de manutenção diferentes. Foi considerado apenas o custo de aquisição dos medicamentos. Como resultado da análise principal observouse que o custo de ixequizumabe, tanto no primeiro ano, como no ano subsequente, foi superior a todos os demais medicamentos biológicos em comparação, com a diferença de custo anual variando entre 44 mil reais e 54 mil reais (a depender do comparador). Análise de Impacto Orçamentário (AIO): Por demanda aferida, foi identificado que para o primeiro ano de análise, o número de pacientes em uso de medicamentos biológicos para o tratamento de espondilite anquilosantes seria de 38.806 pacientes; para os anos subsequentes, considerou-se uma incidência de 3 mil novos usuários de medicamentos biológicos a cada ano. Para a definição do market share do cenário alternativo também foram consideradas essas informações. O market share do ixequizumabe foi de 3% no primeiro ano, chegando a 10% no quinto ano de análise (market share dos comparadores no cenário alternativo variou entre: 42-45% para o adalimumabe, 18-19,5% etanercepte, 8-9,5% infliximabe, 13-14,5% golimumabe, e 9-9,5% certolizumabe). Utilizando os dados da análise principal, observa-se que a incorporação de ixequizumabe no SUS para indicação proposta tem como resultado um incremento de custos. O impacto orçamentário incremental foi de R$ 58 milhões no primeiro ano, chegando a R$ 105 milhões no quinto ano de análise, totalizando R$ 436 milhões em cinco anos. Perspectiva do paciente: Foi aberta a chamada pública nº 42/2023 para inscrição de participantes para a perspectiva do paciente, durante o período de 10/11/2023 a 20/11/2023, e 18 pessoas se inscreveram. A seleção dos representantes titular e suplente ocorreu por meio de sorteio realizado em plataforma digital, com transmissão em tempo real e com gravação enviada posteriormente para todos os inscritos. Durante o seu relato, a representante, diagnosticada com espondilite anquilosante há cinco anos, relatou que o uso do ixequizumabe controlou os sintomas e teve impactos positivos na sua qualidade de vida, permitindo-lhe, atualmente, retomar suas atividades diárias, como caminhar e trabalhar. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas 4 (quatro) tecnologias para compor o esquema terapêutico de pacientes diagnosticados com adultos com EpA radiográfica e não radiográfica que não responderam à terapia convencional (AINE). Um inibidor de IL-17 (bimequizumabe) e três inibidores da Jak: filgotinibe, tofacitinibe e upadacitinibe. Estes dois últimos possuem registro na Anvisa e EMA, enquanto o bimequizumabe na EMA para a população deste relatório. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Foram encontradas recomendações do NICE (National Institute for Health and Care Excellence - Reino Unido) e CADTH (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health - Canadá) recomendando o ixequizumabe para tratamento da espondiloartrite. Não foram encontradas avaliações da ixequizumabe na SMC (Scottish Medicines Consortium ­ SMC - Escócia) e PBAC (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee - Austrália) para a indicação em questão. CONSIDERAÇÕES FINAIS: De forma geral, não foram identificadas diferenças em termos de eficácia e segurança na comparação entre ixequizumabe e outros biológicos disponíveis no SUS. O resultado da análise de custo-minimização demonstrou que o custo de ixequizumabe, tanto no primeiro ano, como no ano subsequente, foi superior a todos os demais medicamentos biológicos em comparação, com a diferença de custo anual variando entre 44 mil reais e 54 mil reais (a depender do comparador). Além disso, o impacto orçamentário incremental foi de R$ 58 milhões no primeiro ano, chegando a R$ 105 milhões no quinto ano de análise, totalizando R$ 436 milhões em cinco anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos presentes na 128ª Reunião Ordinária, realizada no dia 11 de abril de 2024, deliberaram por unanimidade encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do ixequizumabe para o tratamento de adultos com espondiloartrite axial radiográfica e não radiográfica que não responderam à terapia convencional (anti-inflamatórios não esteroides). Consideraram-se elevadas as estimativas de custo incrementais nas análises de custo-minimização e de impacto orçamentário.

Pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo / Pembrolizumab plus carboplatin and paclitaxel in patients with metastatic, squamous, EGFR- and ALK-unmutated non-small cell lung cancer without prior systemic treatment

INTRODUCCIÓN: Cuadro clínico: El cáncer de pulmón es una neoplasia maligna que se origina en las vías respiratorias o el parénquima pulmonar siendo la primera causa de muertes por cáncer a nivel mundial. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es el subtipo histológico más frecuente (entre el 80 % al 90 %). La tasa de sobrevida general a 5 años para el CPCNP es de 0 % al 10 % en pacientes con estadio avanzado (estadio IVA-IVB). Cerca del 70% de los pacientes con cáncer de pulmón presentan enfermedad localmente avanzada o metastásica en el momento del diagnóstico. El CPCNP consta de diferentes subtipos histológicos, entre ellos el carcinoma de células escamosas. Los carcinomas de células escamosas representan del 25% al 30% de los cánceres de pulmón y tienden a surgir de células ubicadas en el epitelio de las vías respiratorias. Sobre la carga de enfermedad, los reportes nacionales informan que el cáncer de pulmón, tráquea y bronquio generó 39,023 años de vida saludables perdidos (AVISA) en el 2019. Con respecto al tratamiento, siendo el CPCNP metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados, una enfermedad incurable, el objetivo del tratamiento es prolongar la vida sin detrimento de la calidad de vida ni de la seguridad del paciente. Las opciones terapéuticas recomendadas en guías de práctica clínica dependen, entre otros, del estado funcional y del estado de expresión de la proteína PD-L1. Dentro de las opciones de terapias sistemáticas de primera línea se encuentra el uso combinado de quimioterapia más inmunoterapia, inmunoterapia o quimioterapia dependiendo de los aspectos mencionados. Tecnología sanitária: Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de isotipo kappa IgG4 contra el receptor

Ravulizumabe no tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna / Ravulizumabe not treated for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

INTRODUÇÃO: A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é uma doença rara, com incidência anual estimada de 1,3 novos casos por um milhão de indivíduos. Esta se caracteriza pela ativação descontrolada do complemento, que pode levar à hemólise intravascular (que por sua vez causa os episódios de hemoglobinúria), danos a órgãos (por exemplo, insuficiência renal e hipertensão pulmonar), eventos trombóticos, aumento da morbidade e mortalidade. Inibidores do C5 são opções de tratamento primário para esta doença, tendo sido o primeiro desta classe licenciado no mundo o eculizumabe em 2007. Em 2019 foi lançado o PCDT da HPN, que conta com a inclusão do eculizumabe. Dados de uma coorte nacional de pacientes com HPN mostram que 16% dos pacientes tiveram síndrome mielodisplásica e cerca de metade da amostra apresentava outras anemias aplásticas e/ou outras síndromes de falha de produção de outras linhas celulares sanguíneas (plaquetas e leucócitos). Embolia venosa e trombose venosa ocorreram em 4

Durvalumabe para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas (CPCNP) estágio III irressecável, cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina / Durvalumab for the treatment of patients with unresectable stage iii non-small cell lung cancer (nsclc) whose disease has not progressed after platinum-based chemoradiation therapy

INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão representa atualmente um dos tipos mais frequentes no mundo e com elevada mortalidade. No Brasil, estimativas para o ano de 2023 apontam que, sem considerar o câncer de pele não melanoma, o câncer de pulmão corresponde ao terceiro mais comum em homens (18.020 casos novos) e o quarto, no caso das mulheres (14.540 casos novos). O câncer de pulmão de células não-pequenas (CPCNP), classificado conforme características histopatológicas, é o responsável por 80 a 85% dos casos. O tratamento do CPCNP, o qual prevê cirurgia, radioterapia e/ou quimioterapia, conforme diretrizes publicadas pela Portaria SAS/MS nº 957/2014, muitas vezes encontra limitações para orientar uma alternativa terapêutica eficaz, quando a patologia se encontra em estágio avançado, como no CPCNP em metástase. Esse relatório tem como objetivo analisar as evidências científicas apresentadas pela Astrazeneca do Brasil Ltda sobre eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do medicamento durvalumabe, para o tratamento de pacientes com CPCNP estágio III irressecável, cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina, visando avaliar sua incorporação no S

Ustequinumabe para o tratamento de pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave / Ustequinumab for the treatment of patients with moderate to severe Crohn's disease

INTRODUÇÃO: A DC é uma doença inflamatória intestinal resultante da ativação imune inadequada da mucosa, caracterizada por períodos de manifestações agudas e remissões, o que torna o tratamento desta condição complexo. De forma geral, o tratamento inclui a fase de indução e em seguida uma fase de manutenção. Nos casos considerados moderados a graves, em ambas as fases, corticosteroides, azatioprina e metotrexato podem ser utilizados, a depender da resposta de cada paciente. No entanto, nos casos em que há contraindicação, falha ou intolerância ao tratamento, os anti-TNF e o UST (antiinterleucina 12/23) são os biológicos de escolha. PERGUNTA: O UST é uma alternativa segura e eficaz para pacientes com DC ativa moderada a grave (1) com indicação de terapia biológica e com contraindicação aos anti-TNF e (2) com indicação de terapia biológica e com falha ou intolerância aos anti-TNF? O demandante externo elaborou a seguinte pergunta de pesquisa: Stelara®(UST) é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com doença de Crohn ativa moderada-grave, após falha ou contraindicados ao tratamento com terapias anti-TNF, em comparação com placebo + tratamento convencional? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram incluídos 13 estudos, sendo seis Revisões Sistmáticas com meta-análise e sete Ensaios Clínicos Randomizados (ECRs). Dentre os efeitos desejáveis, o UST demonstrou sup

Pembrolizumabe em primeira linha de tratamento em indivíduos com câncer de cólon ou reto metastático / Pembrolizumab in the first line of treatment in individuals with colon cancer or metastatic challenge

INTRODUÇÃO: O pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal com indicação em bula para vários tipos de câncer, inclusive para o tratamento de primeira linha em adultos com câncer de cólon e reto metastático com instabilidade microssatélite (MSI) e deficiência de enzimas de reparo (dMMR) do DNA. Atualmente, pembrolizumabe está incorporado no SUS para o tratamento de melanoma avançado não cirúrgico e metastático. PERGUNTA DE PESQUISA: O medicamento pembrolizumabe é eficaz, seguro, custo-efetivo e viável economicamente como primeira linha de tratamento em adultos com câncer de cólon ou reto metastático com MSI ou dMMR comparado a qualquer opção usual na prática clínica? SÍNTESE DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi identificado um ECR (KEYNOTE-177) no qual se avaliou o pembrolizumabe para tratamento de adultos com câncer de cólon ou reto metastático com alta instabilidade de microssatélites e deficiência em enzimas de reparo em primeira linha de tratamento. Comparou-se pembrolizumabe com cuidado padrão (mFOLFOX6 ou FOL

Emicizumabe para o tratamento profilático de pacientes de até 12 anos de idade com hemofilia A, moderada ou grave, sem inibidores do Fator VIII / Emicizumab for the prophylactic treatment of patients up to 12 years of age with moderate or severe hemophilia A without Factor VIII inhibitors

INTRODUÇÃO: A hemofilia A (HA) é uma doença congênita ligada ao cromossomo X caracterizada pela disfunção ou diminuição da produção do FVIII. Tal deficiência está associada com sangramentos das articulações, músculos, tecidos moles, tórax ou intracranianos. Pode ser classificada em grave, moderada e leve. Até 2020, no Brasil, havia 10.984 PcHA (98,5% no sexo masculino), mais presente em indivíduos com mais de 20 anos de idade (69,22%) do que entre menores de 19 anos (30,77%). A forma grave compreende 39,20% das PcHA. Para o tratamento de PcHA sem inibidores, priorizase o uso de FVIIIr (recombinante), mas o FVIIIp (plasmático) também está disponível no SUS. Existem diferentes FVIIIr disponíveis para uso profilático, que requerem infusões intravenosas administradas pelos próprios pacientes ou cuidadores, no ambiente doméstico. Um tratamento adequado na infância pode ajudar a prevenir complicações, evitando problemas com o acesso venoso e permitindo o tratamento precoce, antes do primeiro sangramento. PERGUN

Lecanemab (Leqembi™) en enfermedad de Alzheimer / Lecanemab (Leqembi™) in Alzheimer's disease

INTRODUCCIÓN: La demencia es un término general para un conjunto de síntomas causados por trastornos que afectan el cerebro y tienen un impacto en la memoria, el pensamiento, el comportamiento y las emociones.1 La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia y es una enfermedad cerebral degenerativa mortal caracterizada por la pérdida progresiva de habilidades cognitivas como la memoria, el lenguaje, la navegación y la resolución de problemas, y la función física. Los cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer son la aparición de placas difusas y neuríticas, marcadas por depósito extracelular de Aß y ovillos neurofibrilares, compuestos por la acumulación intracelular de proteína tau hiperfosforilada (p-tau), que se supone que conducen al daño y, finalmente, a la muerte de las neuronas. TECNOLOGÍA: Lecanemab (Leqembi™, Lecanemab-irmb) es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina gamma 1 (IgG1) humanizado dirigido contra formas solubles e insolubles agregadas de Aß. 10 La acumulación de placas de Aß en el cerebro es una característica fisiopatológica definitoria de la enfermedad de Alzheimer, donde la utilización de este fármaco reduciría las placas de Aß. ¬¬¬¬¬¬ OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de lecanemab (Leqembi™) en enfermedad de Alzheimer. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones para Argentina y la región. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido actualmente está desarrollando su evaluación sobre la tecnología en la indicación mencionada. 20 El panel de expertos del ICER de los Estados Unidos destacó la incertidumbre sobre los beneficios clínicos reales de la tecnología y su valor comparativo respecto a otros tratamiento, y recomendó a aquellos que decidan financiaciar el fármaco diseñar una política clara de precios, acceso e investigación futura. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización acelerada por parte de los Estados Unidos de lecanemab para el tratamiento de personas con enfermedad de Alzheimer, con deterioro cognitivo leve o en la etapa de demencia leve de la enfermedad, se basa en un solo ensayo clínico aleatorizado de fase III. Este estudio mostró que su utilización, comparado con el uso de placebo, podría mejorar al mediano plazo algunas puntuaciones para la estadificación de la demencia y la disminuir las placas de Aß. No se halló evidencia sobre el real beneficio clínico que implicarían estas mejoras y si éstas se mantienen al largo plazo, como tampoco de beneficios sobre otros desenlaces clínicos relevantes para la patología. El tratamiento presentó reacciones adversas sustancialmente mayores respecto a placebo, relacionadas a la infusión y a anomalías en las imágenes por el amiloide con desenlaces serios en personas homocigotas para el alelo APOE ε4. Es importante señalar que las personas incluidas en el estudios de fase III debían tener de 50 a 90 años de edad, diagnóstico deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer con probabilidad intermedia (cumplir con los criterios clínicos básicos del NIA-AA; tener una CDR de 0,5 y una puntuación de CDR Memory Box de 0,5 o más al inicio del estudio; e informar un historial de disminución de la memoria subjetiva con inicio gradual y progresión lenta durante el último año antes de la selección) y demencia leve de la enfermedad de Alzheimer (cumplir con los criterios clínicos básicos de NIA-AA para la demencia probable de la enfermedad de Alzheimer; y tener una puntuación de CDR global de 0,5 a 1,0 y una puntuación de cuadro de memoria de CDR de 0,5 o más al inicio del estudio). No se hallaron evaluaciones económicas y recomendaciones para Argentina y la región. A un a un precio de adquisición anual por persona tratada de USD 26.100 (ARS 7.438.500), un estudio de costo-efectividad determinó que financiar el tratamiento para los Estados Unidos resultaría en valores superiores a los umbrales usualmente utilizados por ese país; mientras que un estudio para 27 países europeos estimó que financiar el tratamiento supondría consumir más de la mitad de los gastos farmacéuticos anuales totales de la Unión Europea.

Cemiplimab (Libtayo®) en carcinoma cutáneo de células escamosas avanzado / Cemiplimab (Libtayo®) in advanced cutaneous squamous cell carcinoma

INTRODUCCIÓN: El carcinoma escamoso es el segundo tumor de piel más frecuente y el responsable de al menos el 20 % de las muertes asociadas al cáncer cutáneo. Junto a las neoplasias malignas de células basales son conocidos colectivamente como cánceres de piel no melanocíticos o carcinomas de queratinocitos. Varios factores de riesgo están asociados con su desarrollo sin embargo el carcinógeno ambiental más reconocido es la luz solar. Afecta principalmente a personas de edad avanzada debido a la acumulación del daño solar o de la exposición a carcinógenos, así como también en poblaciones específicas como los inmunodeprimidos. En estadios tempranos los objetivos principales del tratamiento del cáncer de piel de células escamosas son la extirpación completa del tumor y la preservación máxima de la función y la estética. Generalmente tienen un buen pronóstico, con una sobrevida mayor del 90% a los 5 años. Sin embargo, hasta un 4-6 % de los pacientes presentarán recidivas locorregionales y metástasis a distancia, con sobrevidas a 10 años del 20% en el caso de la enfermedad locorregional avanzada y menor del 10% en el de la enfermedad metastásica. 1­3 En estos pacientes la radioterapia puede indicarse en tumores no resecables o en aquellas personas que no sean operables. El tratamiento sistémico se reserva para los casos que no pueden tratarse con intención curativa ni mediante cirugía y/o radioterapia debido a una extensa diseminación local y/o regional o ante la existencia de metástasis distantes. Dentro de las opciones se encuentran el uso de inhibidores del punto de control inmunitario (ej. pembrolizumab), el uso de quimioterapia sistémica (ej. carboplatino más paclitaxel) o inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (ej. Cetuximab. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de cemiplimab en pacientes con diagnóstico de carcinoma cutáneo de células escamosas avanzado. TECNOLOGÍA: Cemiplimab es un anticuerpo monoclonal humanizado (tipo IgG4) que se une al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con sus ligandos PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de las células T, involucrado en el control de las respuestas inmunitarias. El bloqueo selectivo de las interacciones de PD-L1/PD-1 y PD-L1/CD80 potencia las respuestas inmunitarias antitumorales e incrementa la activación de las células T. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de cemiplimab en pacientes con diagnóstico de carcinoma cutáneo de células escamosas avanzado. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. EVIDENCIA CLÍNICA: Rischin y col. publicaron en el año 2021 los resultados de un ensayo clínico abierto y no aleatorizado con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad cemiplimab en adultos con diagnóstico de carcinoma cutáneo de células escamosas metastásico o localmente avanzado que no son candidatos para cirugía o radioterapia (estudio de fase II denominado R2810-ONC1540; NCT02760498). 6 Fueron excluidos aquellos pacientes enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico con agentes inmunosupresores en los últimos 5 años; historia de trasplante de órgano sólido; tratamiento previo con anti-PD-1/PD-L1 entre otras situaciones clínicas. El objetivo primario del estudio fue la tasa de respuesta objetiva confirmada (TRO), evaluada mediante una revisión central independiente. Los pacientes fueron enrolados en tres cohortes: pacientes con enfermedad metastásica (cohortes 1 y 3) o localmente avanzada (cohorte 2). Las cohortes 1 y 2 recibieron cemiplimab a una dosis de 3 mg/kg cada dos semanas, mientras que la cohorte 3 lo recibió 350 mg cada tres semanas. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de cemiplimab en adultos con carcinoma cutáneo de células escamosas metastásico o localmente avanzado que no son candidatos a tratamiento curativo se basa en un único ensayo clínico no aleatorizado. Este estudio mostraría que en aquellos pacientes que utilizaron cemiplimab las tasas de respuesta serían cercanas al 46,1% y que el 17,% de los participantes experimentaría eventos adversos severos al mediano plazo. La seguridad y eficacia frente a otras opciones disponibles no puede ser establecida debido a que no se encontraron estudios comparativos. Las recomendaciones relevadas lo mencionan como una opción terapéutica más para el tratamiento en pacientes con carcinoma cutáneo de células escamosas metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente otro inhibidor de puntos de control. Su comercialización en la indicación evaluada se encuentra autorizada por las agencias regulatorias de los Estados Unidos y Europa; sin embargo, en Reino Unido y Canadá su cobertura se haya limitada a un acuerdo de comercialización con un descuento en el precio de venta. Utilizando precios de referencia internacionales el costo de adquisición para un ciclo de tratamiento oscilaría de los 5.500 a 10.000 dólares.

Belimumabe intravenoso para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com lúpus eritematoso sistêmico com alto grau de atividade apesar da terapia padrão e que apresentem falha terapêutica a dois imunossupressores prévios / Intravenous belimumab for the adjuvant treatment of adult patients with systemic lupus erythematosus with a high degree of activity despite standard therapy and who experience treatment failure in two cases previous immunosuppressants

INTRODUÇÃO: O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica crônica, que apresenta características polimórficas, com destaque para sintomas constitucionais, erupção cutânea e artrite. Também pode levar a complicações graves, como nefrite lúpica, citopenias autoimunes e doenças do sistema nervoso. Além da atividade de doença, o uso contínuo de corticoide em altas doses é associado a maiores danos acumulados e óbitos. O objetivo do tratamento é controlar a atividade da doença e evitar o surgimento de fatores de risco para complicações,sendo utilizados medicamentos como antimaláricos, corticoides e imunossupressores. Após a remissão clínica, recomenda-se a redução gradual das doses dos medicamentos, mantendo o uso da hidroxicloroquina. RECOMENDAÇÕES ANTERIORES DA CONITEC: Em 2018, o Plenário da Conitec deliberou por unanimidade pela não incorporação do belimumabe para o tratamento de LES no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), conforme Relatório de Recomendação nº 344. Na ocasião, a pergunta de pesquisa se diferiu em relação aos desfechos e tipo de estudo, considerando-se apenas a melhora no Systemic Lupus Erythemathosus Response Index (SRI) e meta-análises de ensaios clínicos randomizados (ECRs), respectivamente. A

Romosozumabe para mulheres com osteoporose na pós menopausa, a partir de 70 anos, que apresentam risco muito alto de fratura por fragilidade e que falharam (apresentaram duas ou mais fraturas) com o padrão de tratamento medicamentoso / Romosozumab for postmenopausal women with osteoporosis, aged 70 years and older, who are at very high risk of a fragility fracture and who have failed (have had two or more fractures) with their standard of care

INTRODUÇÃO: A osteoporose é uma doença caracterizada pela baixa massa óssea acompanhada de deterioração da arquitetura óssea, o que aumenta o risco de fratura. Segundo a Organização Mundial de Saúde, a osteoporose é definida como DMO ≤ -2,5 desvios padrão abaixo do pico de massa óssea encontrada no adulto jovem. É uma doença geralmente é silenciosa até a ocorrência de fratura, que caracteriza seu principal desfecho clínico. O tratamento envolve abordagem não farmacológica e farmacológica. Na última modalidade, os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Osteoporose do Ministério da Saúde (2014) recomendam em primeira linha a utilização de bisfosfonatos (alendronato, risedronato ou pamidronato) e, em segunda linha, raloxifeno, calcitonina ou estrógenos conjugados. Contudo, o PCDT não apresenta informações sobre o tratamento subsequente em caso de falha, de modo que o paciente não teria opção terapêutica em terceira linha, justificando-se, assim, a avaliação do romosozumabe para esta população. PERGUNTA DE P

Pembrolizumab en cáncer de pulmón no células pequeñas / Pembrolizumab in non-small cell lung cancer

CONTEXTO: El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer a nivel mundial. En Argentina representa el tercer cáncer más frecuente en hombres y el quinto cáncer más frecuente en mujeres, con una tasa de incidencia estandarizada por edad de 19,2 por 100.000 habitantes y una tasa de mortalidad de 16,8 por 100.00 habitantes.1,2 Histológicamente se clasifica en dos grupos: cáncer de pulmón células pequeñas (CPCP, 10-15%) y cáncer de pulmón no células pequeñas (CPNCP, 85-90%). Específicamente este último, el CPNCP se classifica en subtipos que incluyen adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células grandes, y subtipos menos frecuentes. Todos los CPNCP deben clasificarse de acuerdo con el subtipo usando las directrices de la Organización Mundial de la Salud.3 A pesar de ser el más frecuente, más del 50% de los pacientes con CPNCP se diagnostican en estadios avanzados. Además, solo el 21,7% de todos los pacientes con cáncer de pulmón están vivos cinco años o más después del diagnóstico. Los sintomas frecuentes del cáncer de pulmón son tos, hemoptisis, disnea, pérdida de peso y dolor torácico; los pacientes con síntomas tienen más probabilidad de tener enfermedad pulmonar obstructiva crónica. TECNOLOGÍA: El pembrolizumab es un anticuerpo inhibidor de punto de control inmunitario humano (tipo IgG4) que se une al PD-1 en la superficie de las células-T activadas, y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de las células T, involucrado en el control de las respuestas inmunitarias. El pembrolizumab al bloquear su interacción con los ligandos, permite activar larespuesta inmune de las células-T sobre las células neoplásicas. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de pembrolizumab en pacientes con diagnóstico de câncer de pulmón no células pequeñas metastásico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cinco ECA, una RS, cuatro GPC, tres evaluaciones económicas, y 17 informes de políticas de cobertura de pembrolizumab en cáncer de pulmón no células pequeñas metastásico. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el pembrolizumab en monoterapia versus quimioterapia basada en platino en pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas (CPNCP) metastásico escamoso y no escamoso EGFR/ALK negativos con expresión tumoral de PD-L1≥50% en primera línea de tratamento produce un beneficio neto mayor porque mejora la sobrevida global (SG), la sobrevida libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO) y reduce el riesgo de incidencia de efectos adversos grado mayor o igual a III en un 67% aproximadamente, por lo tanto, los beneficios de la monoterapia serían mayores al minimizar la toxicidad al tratamiento asociada a platinos. Evidencia de alta calidad muestra que el pembrolizumab combinado con quimioterapia basada en platino versus quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNCP metastásico escamoso y no escamoso EGFR/ALK negativos con expresión tumoral de PD-L1 1%-49% en primera línea de tratamiento produce un beneficio neto considerable porque mejora la SG y la SLP, aunque, también aumenta los efectos adversos. Los beneficios de la terapia combinada pueden maximizarse cuando se necesita una respuesta rápida y prevenir la progresión rápida de la enfermedad.

Pembrolizumab para el tratamiento de melanoma en adultos / Pembrolizumab for the treatment of adult melanoma

CONTEXTO: El melanoma es un tumor maligno de estripe melanocítica, que puede originarse en la piel, las mucosas y menos frecuentemente en los ojos, el sistema nervioso central, el mesenterio y el oído interno, siendo la forma más letal de malignidad cutánea.1,2 Es considerada una enfermedad poco frecuente por el ministerio de salud, cuya incidencia se estima entre 5,2 a 8,6 por cada 100.000 personas y uma prevalencia del 2% a nivel mundial.4 En Argentina, cada año se presentan aproximadamente 1.400 casos nuevos y mueren 550 personas. Entre 2011 y 2015 se estimaron entre 2,2 y 1,3 años de vida potenciales perdidos ajustados por edad, por cada 10.000 habitantes (para varones y mujeres respectivamente). La extensión y las características del tumor primario y la afección de los ganglios linfáticos regionales permiten clasificar a los pacientes en diferentes categorías de riesgo de recurrencia de la enfermedad y establecer el pronóstico. TECNOLOGÍA: El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal tipo IgG dirigido frente a una proteína transmembrana denominada proteína de la muerte celular programada tipo 1 (PD-1, su sigla del inglés Programmed cell death protein 1). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de pembrolizumab para pacientes con diagnóstico de melanoma. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron seis ECAs, dos RS, seis GPC, dos evaluaciones económicas, una cohorte, un ensayo cuasi-experimental, tres ETS y 16 informes de políticas de cobertura de pembrolizumab para el tratamento del melanoma en pacientes adultos. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que el pembrolizumab como adyuvante en pacientes con melanoma resecable de grado IIB a IIIC probablemente produce un beneficio neto mayor porque mejora la sobrevida libre de progresión comparada con placebo, nivolumab, ipilimumab, quimioterapia, dabrafenib con trametinib e interferón-alfa. Además, evidencia de moderada calidad muestra que el pembrolizumab en pacientes con melanoma avanzado no resecable en estadio III/IV probablemente produce un beneficio neto mayor porque reduce la mortalidad estimada al año comparado con quimioterapia. Por otro lado, evidencia de baja calidad sugiere que el pembrolizumab no produciría un beneficio neto en dicha población ya que podría no reducir la mortalidad estimada al año en comparación con nivolumab o nivolumab associado a ipilimumab. Sin embargo, evidencia de alta calidad muestra que el pembrolizumab en pacientes con melanoma avanzado no resecable en estadio III/IV produce un beneficio neto mayor porque aumenta la sobrevida global en comparación con ipilimumab. Evidencia de muy baja calidad no permite concluir acera de la efectividad/seguridad del pembrolizumab en pacientes con progresión de la enfermedad luego de fallar la terapia con anti-PD-1 o en contexto de neoadyuvancia en pacientes con melanoma de alto riesgo en estadio IIIB a IV. En relación a los estudios de costo-efectivdad realizados en nuestro país, el pembrolizumab como adyuvante luego de la resección completa del melanoma con afectación ganglionar es costo-efectivo contra placebo, incluso en todos los subgrupos de estadios de la enfermedad evaluados. En contraposición, en un contexto de melanoma no resecable metastásico, la relación costo efectividad no fue favorable comparado con quimioterapia, sin embargo se consideró incierto para la comparación contra nivolumab al no encontrar estudios en nuestro país. El análisis de impacto presupuestario dio como resultado un incremento de los costos para la inclusión de pembrolizumab vs nivolumab solo o combinado e ipilimumab. En relación a las guías de práctica clínica relevadas, la mayoría destaca la eficacia del pembrolizumab en el contexto de tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma resecado o melanoma avanzado metastásico. Con respecto a las políticas de cobertura de países de américa latina, solo México, Uruguay y Brasil mencionan la cobertura de pembrolizumab en pacientes con melanoma no resecable, mientras que la mayoría de los países de altos ingresos explicitan la cobertura em melanoma metastásico y como primera línea de tratamiento en melanoma resecable.

Monitoramento do horizonte tecnológico: MEDICAMENTOS para o tratamento de Doença Falciforme / Monitoring the technological horizon: MEDICINES for the treatment of sickle cell disease

CONDIÇÃO CLÍNICA: O termo doença falciforme representa um grupo de doenças hereditárias, com apresentação multissistêmica, caracterizada por hemácias de formato anormal (em formato de foice) resultante de uma alteração na estrutura da hemoglobina (Hb). As células afetadas apresentam uma maior fragilidade e são removidas da circulação e destruídas. Esse grupo de doenças se manifesta com episódios de agudização e traz repercussões que causam danos progressivos à maioria dos órgãos, incluindo cérebro, rins, pulmões, ossos e sistema cardiovascular. A anemia falciforme, um dos tipos de doença falciforme, é um dos distúrbios monogênicos graves mais comuns em todo o mundo. A anemia falciforme é causada pela presença de hemoglobina-S (HbS), ou hemoglobina falciforme, em homozigose (HbSS). A HbS ocorre quando há a substituição de uma única base nitrogenada no gene que codifica a subunidade beta da hemoglobina (ß-globina), levando a substituição de ácido glutâmico por valina na cadeia dessa proteína. Quando a HbS é desoxigenada, a troca dos aminoácidos gera interação hidrofóbica com outra molécula de hemoglobina, desencadeando uma agregação em grandes polímeros. A polimerização da HbS é o evento primário na patogênese molecular da doença falciforme, o que causa a distorção da forma da hemácia e diminuição acentuada de sua plasticidade com consequente rigidez celular. Essa rigidez prejudica a capacidade de as hemácias transitarem por pequenos vasos, o que causa vaso-oclusão, seguida de isquemia e infarto tecidual. O infarto pode ocorrer em qualquer parte do corpo e é responsável pela manifestação clínica mais precoce: a crise de dor aguda. TRATAMENTO: O gerenciamento da doença falciforme visa a melhora na perfusão tecidual, controle de dor e prevenção, e manejo de complicações associadas à anemia, crise vaso-oclusiva (CVO) e infecções. A terapia modificadora de doença com hidroxiureia é o tratamento mais eficaz para doença falciforme até o momento. O efeito primário da terapia com hidroxiureia está relacionado ao aumento da produção da hemoglobina-fetal (HbF), reduzindo os níveis de HbS e, consequentemente, a falcização de hemácias e vaso-oclusão. De acordo com uma revisão sistemática da Cochrane de estudos clínicos randomizados e quase-randomizados, os benefícios clínicos esperados do tratamento com hidroxiureia incluem a diminuição na frequência de episódios de dor, melhora nos valores de hemoglobina fetal e contagem de neutrófilos, redução de episódios de síndrome torácica aguda e da necessidade de transfusões sanguínea. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Uma busca foi realizada no banco de dados eletrônico ClinicalTrials.gov, no dia 28 de março de 2022. O termo empregado foi "Sickle cell" visando a maior sensibilidade da busca. Foram considerados os ensaios clínicos de fase 2/3 e 3 de avaliação de medicamento para o tratamento da doença falciforme. Dos 893 cadastros de estudos, 92 atendiam ao critério de elegibilidade referente à fase da pesquisa. Destes, os estudos em andamento ou concluídos nos últimos cinco anos foram selecionados, restando 35 registros. Desses registros, foram excluídos aqueles que não envolviam medicamentos ou não estavam relacionados à causa-base da doença. Também foram excluídos registros envolvendo o medicamento hidroxiureia, uma vez que esse tratamento já está disponível no SUS. Deste modo, sete substâncias foram selecionadas. Uma oitava tecnologia, a L-glutamina, foi incluída por ter recebido autorização recente da FDA para a indicação abordada neste documento, embora seus registros de estudos não se enquadrem nos critérios de fase ou tempo de início e conclusão em cinco anos. MEDICAMENTOS: TECNOLOGIAS NOVAS: L-glutamina: A L-glutamina é um precursor para a síntese de glutationa, nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) e arginina, substâncias que protegem os eritrócitos do dano oxidativo. No organismo, o NAD está presente em uma forma oxidada (NAD+) e reduzida (NADH). Ele é um cofator de oxidorredução (redox) onipresente nas hemácias e desempenha um papel central na manutenção do equilíbrio redox. É sabido que o estresse oxidativo contribui na fisiopatologia da doença falciforme. Crizanlizumabe: O crizanlizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado seletivo de IgG2 kappa que promove a redução da frequência de CVOs e a inibição das interações multicelulares adesivas mediadas pela P-selectina. Esse medicamento está registrado nas agências pesquisadas, com a indicação para pacientes adultos e pediátricos a partir de 16 anos de idade com doença falciforme. Sua eficácia e segurança foram avaliadas no estudo pivotal SUSTAIN (NCT01895361), um estudo clínico de fase 2, multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, que avaliou 198 pacientes com doença falciforme e com histórico de CVOs, por um período de 52 semanas. Voxelotor: O voxelotor é um inibidor da polimerização da HbS, desenvolvido para o tratamento da doença falciforme em adultos e crianças. No FDA está indicado para crianças de 4 a 11 anos. Na EMA está indicado como opção terapêutica em pacientes a partir de 12 anos de idade. O HOPE (NCT03036813), estudo que embasou os registros nas agências EMA e FDA é um estudo de fase 3, multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, projetado para avaliar a eficácia e segurança do voxelotor. TECNOLOGIAS EMERGENTES: LentiGlobin BB305 (bb1111): A terapia gênica lovotibeglogene autotemcel (LentiGlobin; bb1111), desenvolvida pela bluebird bio®, é um tratamento experimental para a doença falciforme. Até a última atualização deste informe, não havia registro deste medicamento nas agências regulatórias pesquisadas. O FDA, no entanto, concedeu designação de medicamento órfão, fast track, terapia avançada de medicina regenerativa e de doença pediátrica rara para o lovotibeglogene autotemcel para doença falciforme. CTX-001: A CTX-001 é uma terapia celular geneticamente modificada investigada como tratamento potencial voltado para doenças de causas genéticas. O medicamento recebeu designação de droga órfã pela EMA53 e FDA, que também concedeu designação de terapia avançada de medicina regenerativa e fast track54,55. Até a última atualização desse informe, o medicamento não havia recebido registro nas agências pesquisadas. Etavopivat: O etavopivat é um ativador da piruvato quinase eritrocitária (PKR), que está sendo investigado pela Forma Therapeutics® como terapia modificadora de doença para o tratamento da doença falciforme e de outras hemoglobinopatias. Que recebeu designação de droga órfã pelas agências EMA e FDA e fast track pelo FDA60,61. Até a última atualização deste informe, a terapia não possuía registro nas agências pesquisadas. Inclacumabe: O inclacumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humanizado investigado para a potencial redução da frequência de CVOs causadas pela doença falciforme e internações hospitalares associadas. O medicamento promove a diminuição da formação de agregados plaquetas-leucócitos mediada pela p-selectina, reduzindo a frequência e gravidade das CVOs63,64 . Até a última atualização deste informe, o inclacumabe ainda não possuía registro nas agências FDA e EMA. Mitapivat: O mitapivat é um ativador de piruvato quinase, que recebeu designação de droga órfã pelo FDA para o tratamento da doença falciforme. A ação do mitapivat para o tratamento da doença falciforme baseia-se na ativação alostérica da piruvato quinase de eritrócitos, promovendo a redução dos níveis de 2,3-DPG e da falcização das hemácias. Os resultados sobre o mitapivat publicados até o momento são referentes segurança e tolerabilidade em diferentes doses, obtidos através de um estudo de fase 1, intervencional e não randomizado (NCT04000165), realizado em 17 indivíduos entre 18 e 70 anos de idade, com diagnóstico confirmado de anemia falciforme. Estudos em andamento Os dados dos estudos em andamento e sem resultados publicados sobre o LentiGlobin BB305, crizanlizumabe, voxelotor, etavopivat, inclacumabe e mitapivat. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Crizanlizumabe (SEG101), L-glutamina e voxelotor são as três tecnologias recentemente aprovadas pelas agências FDA e/ou EMA para o tratamento da doença falciforme. Esses medicamentos estão associados à boa tolerabilidade apesar da alta incidência de EAs. Seus benefícios clínicos relacionam-se à diminuição de crises de dor, CVOs e aumento dos níveis de hemoglobina. As evidências acerca das demais tecnologias discutidas neste informe devem ser analisadas com cautela uma vez que, mesmo aparentemente bem toleradas e com resultados clínicos que demonstram melhora no quadro da doença, precisam de resultados mais robustos para que seja possível estabelecer um perfil concreto a respeito da segurança e benefícios esperados. Para que ocorra a oferta desses medicamentos no SUS, é necessária a análise pela Conitec, conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.