Cetuximab más FOLFOX para el tratamiento de primera línea en personas menores de 18 años con cáncer colorrectal izquierdo metastásico irresecable con inestabilidad microsatelital y genes RAS no mutados que son elegibles a terapia intensiva / Cetuximab plus FOLFOX for first-line treatment of people younger than 18 years with unresectable metastatic left-sided colorectal cancer with microsatellite instability and unmutated RAS genes who are eligible for intensive therapy

INTRODUCCIÓN: Cuadro clínico: La incidencia de cáncer colorrectal (CCR) en niños es baja, representando aproximadamente el 1 a 4% de todos los casos, con alrededor de 0.6 casos por cada 100,000 personas menores de 20 años reportados anualmente en los Estados Unidos. El desarrollo del CCR puede estar asociado a diversos mecanismos carcinogénicos, como la inestabilidad cromosómica, que afecta genes como RAS, APC y TP53, presentes tanto en tumores esporádicos como en la poliposis adenomatosa familiar (PAF). Además, la inestabilidad de microsatélites (MSI), causada por mutaciones en genes de reparación del ADN, provoca cambios en la longitud del ADN tumoral, aumentando la tasa de mutación celular. La MSI puede asociarse con mutaciones en genes de reparación de desajustes del ADN (dMMR), resultando en un aumento en el nivel de MSI de alta frecuencia (MSI-H) y que se encuentra comúnmente en pacientes con síndrome de Lynch. Los síntomas, como el dolor abdominal y cambios en los hábitos intestinales, son comunes en pacientes pediátricos con CCR. A pesar de su baja incidencia el CCR infantil es la cuarta causa de muerte por cáncer en niños, ya que suelen diagnosticarse en etapas avanzadas, con más de la mitad de los pacientes pediátricos presentando cáncer colorrectal metastásico (CCRm) en el momento del diagnóstico. Las guías de práctica clínica recomiendan terapias sistémicas para el tratamiento del CCRm, como quimioterapia y nuevas terapias di

Eficacia y seguridad de melfalan intra vitreo en pacientes pediátricos con retinoblastoma / Efficacy and safety of intravitreal melphalan in pediatric patients with retinoblastoma

INTRODUCCION: El retinoblastoma es el cáncer ocular más comúnmente diagnosticado en edad pediátrica. Representa alrededor del 2.5-4% de todos los tumores malignos pediátricos. En los países desarrollados, la tasa de incidencia alcanza hasta 4.4 casos por millón, cifra relativamente superior que la de países de ingresos bajos. 1 El retinoblastoma puede tener una tasa de supervivencia global menor del 30%.2 Es clásicamente diagnosticado en pacientes menores de 36 meses con leucocoria. 3-4-5-6 La edad media de diagnostica es alrededor de los 18-20 meses, y el 95% de niños son diagnosticados dentro de los primeros 5 años.7-8 Anualmente, aproximadamente cincuenta pacientes nuevos son diagnostican de retinoblastoma en el INEN. 9 La siembra vítrea es considerada un factor de riesgo mayor para la conservación ocular. Corresponde a focos tumorales avasculares, por lo que es difícil conseguir una dosis "tumoricida" con quimioterapia endovenosa a este nivel. Por ello se ideó una técnica segura de inyección intravítrea (IV). La aplicación de quimioterapia intravítrea se realiza a través de la inserción de una aguja 30 G a nivel de la pars plana libre del tumor, a 2.5- 3.5 mm del limbo esclerocorneal en el meridiano deseado libre del tumor. Se inyecta el agente quimioterápico y antes de retirar la aguja, se aplica crioterapia. El objetivo de la quimioterapia IV es el control de la siembra vítrea.10 De no alcanzarse control de la siembra vítrea, el ojo comprometido por esta será enucleado. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: ¿En los pacientes con diagnóstico de retinoblastoma con clasificación C y D, cuál es la eficacia y seguridad del Melfalan intravítreo? La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. De acceso libre: MEDLINE (a través de Pubmed) Fecha de búsqueda: La búsqueda sistemática incluyó a todos los estudios publicados sin límite de antigüedad. CONCLUSIONES: Retinoblastoma es el cáncer ocular más frecuente diagnosticado en edad pediátrica y la siembra vítrea es considerada un factor de riesgo mayor para la conservación ocular. La quimioterapia intravítrea es un método a través del cual se inyecta Melfalan a través de la pars plana, alcanzándose niveles suficientes de quimioterapia a nivel local, con el objetivo de destruir la siembre vítrea. Un sumario recomienda quimioterapia intravítrea como una opción de tratamiento de la siembra intravítrea de retinoblastoma. La "Guía técnica: Procedimiento Médico Quirúrgico Oncológico del Retinoblastoma", publicada por el Departamento de Oftalmología del INEN durante el 2023, recomienda el uso intravítreo con Melfalan 50 ug para retinoblastoma del grupo C y D. Una revisión sistemática determinó que las complicaciones oculares significativas secundarias a la quimioterapia intravítrea son poco comunes (AMSTAR II ­ Nivel muy bajo de confianza). Un estudio prospectivo determinó que la quimioterapia es segura y puede alcanzar tasas de salvataje ocular de hasta el 30.3%, y que existe una aparente superioridad del Melfalan intravítreo por encima del Carboplatino (Calidad de evidencia Moderada, según GRADE). Dos estudios retrospectivos determinaron que Melfalan alcanza una regresión del 100% en siembra vítrea focal y 65% en siembre difusa. La tasa de salvataje ocular obtenida es del 73.68% y durante el seguimiento no presentaron metástasis a distancia (Calidad de evidencia Muy Baja, según GRADE). Melfalan ha sido utilizado de forma intravítrea en el INEN, demostrando ser seguro.

Palivizumab en niños nacidos de 35 semanas o menos de gestación y menores de 6 meses de edad al inicio de la estación de riesgo de infección por virus sincitial respiratorio / Palivizumab in children born at 35 weeks or less of gestation and children under 6 months of age at the beginning of the season at risk for respiratory syncytial virus infection

INTRODUCCIÓN: Este informe de ETS-R se realizó a solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas en Salud Pública del Ministerio de Salud (DGIESP / MINSA); la cual motivó la formulación de una pregunta PICO conjuntamente con representantes tanto de la Dirección de Intervenciones por Curso de Vida y Cuidado Integral de la DGIESP como del Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS) del Instituto Nacional de Salud. La pregunta PICO formulada fue la siguiente: P: pacientes pediátricos con alto riesgo de enfermedad por virus sincitial respiratorio (VSR); I: palivizumab; C: placebo o no administración; O: mortalidad, hospitalización por VSR, eventos adversos y calidad de vida. Para la presente evaluación, se consideró la primera categoría de alto riesgo de la ficha técnica DIGEMID, que corresponde a la población de recién nacidos de 35 semanas o menos de gestación y menores de 6 meses de edad al inicio de la estación de riesgo de infección por VSR. No se consideró población pediátrica con comorbilidades asociadas, como enfermedad pulmonar crónica, displasia broncopulmonar o cardiopatía congénita. OBJETIVOS: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de la Inmunoglobulina Intravenosa (IgIV) para el tratamiento de encefalitis autoinmune en pacientes pediátricos que no mejoran con respuesta a pulsos de metilprednisolona y/o plasmaféresis. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline/PubMed, The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECA), revisiones sistemáticas (RS) de ECA, estudios observacionales comparativos, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando: AMSTAR 2 para revisiones sistemáticas, la herramienta de la colaboración Cochrane para ensayos clínicos, la escala Newcastle-Ottawa para estudios no aleatorizados incluyendo cohortes y estudios de casos y controles, y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Tras la búsqueda sistemática se identificaron 207 artículos de los cuales 11 pararon a revisión a texto completo. De estos 11 documentos solo uno (GPC) correspondió con la pregunta PICO de interés. No se identificaron ECA o estudios observacionales comparativos, evaluaciones económicas, ni ETS que respondieran a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: Se revisó la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de la IgIV más metilprednisolona en pacientes pediátricos con encefalopatía autoinmune no mejoran con respuesta a pulsos de metilprednisolona y/o plasmaféresis (población objetivo). Se identificó solo una GPC que brinda recomendaciones para la población objetivo basada únicamente en consenso de expertos. Esta guía recomienda tanto la intervención como el comparador (prolongar el uso de metilprednisolona). No se cuenta con evidencia procedente de estudios tipo ECA u observacionales comparativos que evalúen la eficacia y seguridad de IgIV más metilprednisolona en la población objetivo, incluso ni en el contexto de primera línea. No se disponen de ETS ni evaluaciones económicas que respondan a la pregunta PICO de la presente revisión. Se espera que los resultados de ensayos clínicos en curso puedan brindar nueva información que permita responder a la pregunta de la presente revisión.

Palivizumabe para prevenção da infecção pelo vírus sincicial respiratório em crianças prematuras com idade gestacional de 29 a 31 semanas e seis dias / Palivizumab for prevention of respiratory syncytial virus infection in premature babies with gestational age from 29 to 31 weeks and six days

INTRODUÇÃO: O vírus sincicial respiratório (VSR) é um dos principais agentes etiológicos das infecções que acometem o trato respiratório inferior entre lactentes e crianças menores de 2 anos de idade. Durante os períodos de sazonalidade é responsável por até 75% das bronquiolites e 40% das pneumonias. Lactentes com menos de seis meses de idade, em especial, os prematuros, crianças com doença pulmonar crônica da prematuridade e cardiopatas, compõem a população de maior risco para desenvolver infecção respiratória grave, necessitando de internação por desconforto respiratório agudo em 10% a 15% dos casos. Em dados atuais obtidos no período de temperaturas mais baixas nos Estados Unidos (novembro de 2022 a fevereiro de 2023), a taxa global de hospitalização associada ao VSR, teve um pico de 65,3 hospitalizações por 100.000 indivíduos na faixa etária de zero a quatro anos, com maior incidência na faixa de zero a seis meses (255 por 100 mil indivíduos). Não há terapêutica específica que possa reduzir o tempo de infecção ou resolver os sintomas. O tratamento estabelecido é de suporte. HISTÓRICO DE RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Em 2012, a pedido da Justiça Federal da 4ª região (seção judiciária do Rio Grande do Sul), p

Emicizumabe para o tratamento profilático de pacientes de até 12 anos de idade com hemofilia A, moderada ou grave, sem inibidores do Fator VIII / Emicizumab for the prophylactic treatment of patients up to 12 years of age with moderate or severe hemophilia A without Factor VIII inhibitors

INTRODUÇÃO: A hemofilia A (HA) é uma doença congênita ligada ao cromossomo X caracterizada pela disfunção ou diminuição da produção do FVIII. Tal deficiência está associada com sangramentos das articulações, músculos, tecidos moles, tórax ou intracranianos. Pode ser classificada em grave, moderada e leve. Até 2020, no Brasil, havia 10.984 PcHA (98,5% no sexo masculino), mais presente em indivíduos com mais de 20 anos de idade (69,22%) do que entre menores de 19 anos (30,77%). A forma grave compreende 39,20% das PcHA. Para o tratamento de PcHA sem inibidores, priorizase o uso de FVIIIr (recombinante), mas o FVIIIp (plasmático) também está disponível no SUS. Existem diferentes FVIIIr disponíveis para uso profilático, que requerem infusões intravenosas administradas pelos próprios pacientes ou cuidadores, no ambiente doméstico. Um tratamento adequado na infância pode ajudar a prevenir complicações, evitando problemas com o acesso venoso e permitindo o tratamento precoce, antes do primeiro sangramento. PERGUN

Vacina Pneumocócica Conjugada 13-valente para imunização de crianças de até cinco anos de idade contra doença pneumocócica invasiva e pneumonia / 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine for immunization of children up to five years of age against disease invasive pneumococcal and pneumonia

INTRODUÇÃO: A doença pneumocócica invasiva (DPI) e pneumonia, causadas pela bactéria Streptococcus pneumoniae, são caracterizadas pela gravidade do quadro clínico do paciente e podem conduzi-lo à hospitalização, ou até mesmo a óbito. Verifica-se que a melhor forma de prevenção a patologias pneumocócicas ocorre através da vacinação (direta e indireta) e sua eficácia na proteção contra o pneumococo. No Brasil, atualmente, são registradas três vacinas pneumocócicas disponíveis: a vacina pneumocócica polissacarídica PPV23 e as vacinas pneumocócica conjugadas PCV10 e PCV13, sendo esta última disponibilizada até o momento apenas para pacientes, acima de 5 anos de idade de risco gravíssimo, nos Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais ­ CRIE. Nesse sentido está sendo solicitada a ampliação de uso para crianças até 5 anos de idade atendidas no SUS. Pergunta: A vacina pneumocócica conjugada 13-valente (PCV13) é mais eficaz e segura em comparação à vacina pneumocócica conjugada 10-valente (PCV10) na prevenção da doença pneumocócica invasiva (DPI) e pneumonia por qualquer sorotipo, em crianças até 5 a

Raltegravir 100 mg granulado para profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao HIV / Raltegravir 100 mg granules for transmission prophylaxis vertical of HIV in children at high risk of exposure to HIV

INTRODUÇÃO: A transmissão materna ou transmissão vertical do HIV é um importante fator contribuinte para a pandemia do HIV. O vírus do HIV pode ser transmitido de uma mulher vivendo com HIV para seu bebê durante a gravidez, trabalho de parto ou parto, ou após o parto através da amamentação. Sem tratamento, a infecção pelo HIV em lactentes e crianças pequenas resulta em mortalidade precoce ou cria uma condição crônica vitalícia que aumenta muito a morbidade, reduz a expectativa de vida, impõe um grande fardo à criança e à família e contribui para perdas humanas, sociais e econômicas. PERGUNTA: O uso do medicamento raltegravir 100 mg granulado é eficaz e seguro para a profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao HIV? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Das 417 referências identificadas nas quatro bases científicas consultadas, apenas um estudo contribuiu para a análise do uso de raltegravir 100 mg granulado em crianças expostas ao HIV por transmissão vertical. Este estudo não foi realizado para mensurar a eficácia, contudo nenhum dos neonatos incluídos em qualquer uma das duas coortes foi diagnosticado com HIV. O raltegravir granulado foi bem tolerado e apenas um evento adverso encontrado foi possivelmente associado a ele. O estudo demonstrou que foi possível formular um regime de raltegravir granulado que pode ser administrado de maneira segura em neonatos expostos ao HIV: 1,5 mg/kg diariamente até o sétimo dia de vida; 3 mg/kg duas vezes ao dia de oito a 28 dias de vida; e 6 mg/kg duas vezes ao dia de quatro a seis semanas de vida. No entanto, considerando as características dos participantes incluídos no estudo, o raltegravir granulado não é recomendado para prematuros ou para recém-nascidos com menos de 2 kg. De acordo com o sistema GRADE, a qualidade da evidência foi considerada muito baixa para os desfechos segurança e tolerabilidade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi construído um modelo de árvore de decisão do raltegravir 100 mg granulado (RAL) comparado à nevirapina (NVP), para profilaxia da transmissão vertical do HIV em recém-nascidos de alto risco, com idade gestacional igual ou maior a 37 semanas. A perspectiva adotada foi a do SUS e o horizonte temporal foi de quatro semanas (tempo de duração da profilaxia). O custo incremental da profilaxia com raltegravir foi de R$ 1.088,62. Considerando os parâmetros utilizados, principalmente a maior resistência encontrada à nevirapina, a profilaxia com raltegravir se apresentou como mais efetiva e a razão de custo-efetividade incremental (ICER) resultou em R$ 6.538,26 por caso evitado de infecção pelo HIV em neonato no cenário base. Os resultados de benefício monetário líquido (NMB) encontrados foram de R$ 32.824,68 para raltegravir e R$ 27.930,00 para a nevirapina. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada análise do impacto orçamentário com a simulação da incorporação do esquema contendo raltegravir 100 mg granulado, na perspectiva do SUS, considerado um horizonte temporal de 5 anos, comparado ao esquema contendo nevirapina 10 mg/ml para a profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao HIV. Considerando um market share de 100% logo no primeiro ano de incorporação, o gasto total estimado para a compra do medicamento raltegravir 100 mg granulado em um horizonte temporal de 5 anos seria de R$ 6.028.223,73. Foi estimado que o uso do novo esquema de profilaxia contendo raltegravir 100 mg granulado em substituição ao esquema anterior contendo nevirapina, resultará em um impacto orçamentário incremental total de R$ 6.098.699,79 em 5 anos. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Foram consultadas as agências internacionais de ATS National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC) e Scottish Medicines Consortium (SMC) sobre o raltegravir granulado de 100 mg. Contudo, não foram encontrados documentos para a apresentação de interesse. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No horizonte considerado nesta análise, não foram detectadas tecnologias potenciais para profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao vírus. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os dados disponíveis até o momento sobre o uso de raltegravir 100 mg granulado na profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças expostas de alto risco são provenientes de ensaio clínico de fase 1, não comparativo, sem grupo controle, que demonstrou que o raltegravir granulado foi bem tolerado e que pode ser administrado de maneira segura em neonatos expostos ao HIV. Por outro lado, este estudo não foi realizado para mensurar a eficácia. Na avaliação econômica, a profilaxia com raltegravir se apresentou mais efetiva e a ICER resultou em R$ 6.538,26 por caso evitado de infecção pelo HIV em neonato no cenário base. Os resultados de benefício monetário líquido encontrados foram de R$ 32.824,68 para raltegravir e R$ 27.930,00 para a nevirapina. Já a análise do impacto orçamentário, considerando um market share de 100% no primeiro ano de incorporação, apontou que o gasto total estimado para a compra do medicamento raltegravir 100 mg granulado em um horizonte temporal de 5 anos seria de R$ 6.028.223,73. Foi estimado que o uso do novo esquema de profilaxia contendo raltegravir 100 mg granulado, em substituição ao esquema anterior contendo nevirapina, resultará em um impacto orçamentário incremental total de R$ 6.098.699,79 em 5 anos. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Foi aberta chamada pública nº 06/2023, no período entre 13/02/2023 e 26/02/2023, para interessados em participar da Perspectiva do Paciente para este tema. Entretanto, não houve inscrições. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 116ª Reunião Ordinária, no dia 15 de março de 2023, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação de raltegravir 100 mg granulado para profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao HIV no SUS. Os membros da Conitec consideraram que apesar da escassez de evidências disponíveis no momento, trata-se de uma população pouco estudada em ensaios clínicos e com uma necessidade de saúde relacionada à alta resistência que atualmente se tem com o uso da alternativa disponível no SUS, a nevirapina. Dessa forma, entendeuse que a incorporação da apresentação farmacêutica granulada do raltegravir seria apropriada para essa faixa etária dos pacientes atendidos no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada entre 19/04/2023 e 08/05/2023 a Consulta Pública nº 12/2023. Foram recebidas três contribuições, todas concordantes com a recomendação preliminar, sendo uma técnico-científica e duas sobre experiência ou opinião. A única contribuição técnico-científica foi enviada por pessoa física e profissional de saúde. Foi anexado um documento elaborado pela Comissão de Farmácia e Terapêutica da Secretaria Estadual de Saúde de Minas Gerais, que sugeriu um período mais longo para implementação do protocolo de HIV nos estados e municípios, considerando a logística da distribuição e dispensação do novo medicamento. Não foram recebidas informações adicionais sobre evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. As duas contribuições de experiência e opinião foram enviadas por pessoas físicas, sendo uma de familiar, amigo ou cuidador de paciente e a outra de profissional de saúde, sem nenhum documento anexado. Citou-se os seguintes potenciais benefícios com raltegravir granulado: melhor profilaxia para recém-nascidos de alto risco; maior facilidade de administração; maior barreira genética; apresentação farmacêutica que melhora a adesão ao tratamento. Por fim, considerou-se que as contribuições recebidas na CP estiveram alinhadas com a recomendação preliminar da Conitec, não justificando mudança de entendimento sobre o tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos presentes na 119ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 31 de maio de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação do raltegravir 100 mg granulado para profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao HIV no SUS. Os membros mantiveram o entendimento que culminou na recomendação inicial sobre o tema. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 828/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o raltegravir 100 mg granulado para profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao HIV, publicada no Diário Oficial da União nº 126, seção 1, página 118, em 5 de julho de 2023.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Nusinersena para Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo 1 / Technological horizon monitoring: Nusinersen for Spinal Muscular Atrophy 5q type 1

OBJETIVO: Monitorar a implementação, utilização, custo do tratamento e impacto orçamentário do nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I no SUS. HISTÓRICO DA INCORPORAÇÃO E IMPLEMENTAÇÃO: -Demanda de incorporação de origem externa, solicitada pela Biogen. -Incorporação em abril de 2019, condicionada à reavaliação em três anos após a implementação da tecnologia no SUS (Relatório de recomendação da Conitec nº 449 e Portaria de incorporação SCTIE/MS nº 24, de 24 de abril de 2019). -Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas publicado pela Portaria Conjunta SCTIE/SAES/MS nº 15, de 22 de outubro de 2019. -Inclusão do procedimento no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses/Próteses e Materiais Especiais do SUS pela Portaria SAES/MS nº 1.232, de 22 de outubro de 2019. -Primeiro registro de dispensação da tecnologia no SUS em dezembro de 2019. MÉTODO: Estudo de coorte aberta retrospectiva, realizado com dados de mundo real de dispensação nacionais, referentes ao período de dezembro de 2019 (início da dispensação do medicamento) a dezembro de 2022. Os dados de utilização foram extraídos da Sala Aberta de Inteligência em Saúde (Sabeis), que é originado do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS). Os preços unitários dos medicamentos foram consultados na base do Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO NO SUS: Do primeiro registro, em dezembro de 2019, até dezembro de 2022 foram atendidos 306 usuários. Desses, 72% estavam ativos no tratamento no último ano observado. Na primeira dispensação, os indivíduos eram mais frequentemente do sexo masculino (55%), com menos de dois anos de idade (70%) e residiam na região nordeste (36%). PREÇO DE AQUISIÇÃO OBSERVADO: Foram identificados três registros de compras federais do nusinersena no período avaliado. A primeira aquisição com preço unitário de R$ 159 mil e a segunda e terceira por R$ 160 mil. CUSTO ANUAL DO TRATAMENTO: Considerando o preço de aquisição observado e a posologia do medicamento, o custo esperado para o primeiro ano de tratamento, por usuário, foi R$ 960 mil, incluindo as doses de ataque (0, 14, 28 dias + intervalo de 30 dias) e as doses de manutenção (quadrimestrais). Já no segundo ano de tratamento, só com as doses de manutenção (quadrimestrais), o custo anual esperado, por usuário, foi R$ 480 mil. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO OBSERVADO: Estimou-se que o impacto orçamentário observado para o medicamento nusinersena para AME 5q tipo 1 no SUS foi de R$ 80,7 milhões no primeiro ano (12/2019 a 11/2020) para atender 132 usuários com 505 frascos-ampola, R$ 94,9 milhões no segundo ano (12/2020 a 11/2021) para atender 183 usuários com 593 frascos-ampola e R$ 101,8 milhões no terceiro ano (12/2021 a 11/2022) para atender 216 usuários com 636 frascos-ampola. Os valores observados foram inferiores aos estimados no relatório de recomendação, incluindo quantidade de usuários, de frascos-ampola e do preço do medicamento.(AU)

Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU) / Newborn screening by tandem mass spectrometry (MS/MS) for the detection of Classical Homocystinuria (HCU)

INTRODUÇÃO: a HCU representa o distúrbio maisfrequente do metabolismo da metionina. No entanto, os dados disponíveis sugerem que essa condição pode ser classificada na categoria de doença ultrarrara no Brasil. As anormalidades bioquímicas resultantes da doença (hipermetioninemia, hiperhomocisteinemia e diminuição de cisteína) levam a comprometimento ocular (subluxação do cristalino ou ectopia lentis, miopia, glaucoma, descolamento de retina, entre outros), comprometimento do sistema esquelético (escoliose, pectus excavatum, osteoporose, membros longos, hábito marfanóide), vascular (tromboembolismo, flush malar, livedo reticularis) e atraso no desenvolvimento ou deficiência intelectual, entre outros. O tratamento para HCU tem como principal objetivo a diminuição da homocisteína total e está descrito em PCDT. O método baseado em MS/MS tem sido a base para a detecção de HCU em programas de triagem neonatal em vários países, a partir de amostras de sangue impregnado em papel filtro. PERGUNTA DE PESQUISA: a triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) por MS/MS, para a detecção da HCU, em recém-nascidos (RN) assintomáticos, é custo-efetiva e reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo naqueles RN nos quais a doença é detectada, em comparação ao diagnóstico dessa doença em indivíduos com suspeita clínica ou manifestações clínicas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: em uma busca sistemática da literatura científica, realizada em 22 de setembro de 2022, foram encontradas 548 referências nas plataformas MEDLINE (via Pubmed), EMBASE (via Elsevier), Cochrane Library, LILACS (via BVS) e PROSPERO. Foram identificados 7 estudos observacionais que atendiam aos critérios de inclusão deste PTC. Considerando os 4 desfechos primários avaliados, não foram encontrados estudos sobre apenas um deles (Internações hospitalares decorrentes da doença ou de suas complicações). Os estudos incluídos descrevem maior frequência de óbitos por complicações da doença. Com relação à incidência de complicações ou condições resultantes da doença, independente da necessidade de admissão hospitalar, também há uniformidade entre os resultados dos estudos incluídos, sendo a mesma inferior no grupo que recebeu a intervenção. As complicações que apresentaram benefício pela intervenção foram alterações oftalmológicas, prejuízos no desenvolvimento cognitivo/deficiência intelectual, alterações neuropsiquiátricas e escoliose. A Qualidade de Vida dos pacientes com HCU também parece ser prejudicada pelo diagnóstico tardio. Os resultados sugerem, portanto, que os indivíduos com HCU seriam beneficiados com a inclusão da triagem neonatal para a detecção dessa doença, com uma certeza de evidência muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: propôs-se uma análise de custo-utilidade construída com base nas diretrizes metodológicas publicadas pelo Ministério da Saúde, na perspectiva do SUS, tendo como população alvo todos os RN no país. Recentemente a CONITEC emitiu um parecer no qual recomenda a incorporação da MS/MS para a triagem neonatal da Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Média (em inglês, MCADD) e da fenilcetonúria (PKU); como a triagem para HCU seria neste mesmo equipamento e com o uso do mesmo kit reagente utilizado nestas duas doenças (MCADD e PKU), não haverá gasto adicional com a primeira etapa da triagem (1ª amostra) quando todos os RN são testados. O custo adicional, com a possível inclusão da HCU na triagem neonatal, advém da necessidade de repetir o teste em MS/MS, através de uma 2ª coleta, quando a 1ª coleta for alterada. Os pacientes com diagnóstico de HCU devem ser tratados, seguindo-se o PCDT específico para esta doença. O valor obtido ao se calcular o custo incremental da adoção da estratégia de triagem neonatal de HCU dividido pelo incremento na efetividade (na forma de utilidade) é R$ 2.818,95/19,80, resultando em uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 142,39/QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário (AIO) desenvolvida considerou então os custos necessários para realizar a 2ª coleta da triagem (a 2ª testagem da triagem). Os cálculos indicaram que ao longo de 5 anos, o valor gasto seria de R$ 2.850,00, uma média anual de R$ 575,00. CONSIDERAÇÕES FINAIS: a triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) com MS/MS para a detecção de HCU reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo para aqueles nos quais a doença é detectada, sem produzir efeitos adversos ou riscos inaceitáveis na população rastreada, em comparação ao diagnóstico em fase sintomática. Esses resultados são baseados em evidências de certeza muito baixa, conforme revelado pela avaliação GRADE. Por fim, tão importante quanto a inclusão da triagem neonatal com MS/MS para a detecção de HCU é a correta orientação por equipe especializada do tratamento adequado a fim de evitar as complicações da doença. Os laboratórios responsáveis pela triagem neonatal deverão determinar adequadamente os seus pontos-de-corte para metionina e razão metionina/fenilalanina, de forma a tornar adequada a sensibilidade do teste. O custo incremental da adoção da estratégia de triagem neonatal de HCU dividido pelo incremento na efetividade (na forma de utilidade) é R$ 2.818,95/19,80, resultando em uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 142,39/QALY. Em síntese, os resultados encontrados mostram que há um incremento relevante em anos de vida associados à melhor qualidade de vida, por um custo incremental relativamente baixo. Ao longo de 5 anos, o valor gasto com a incorporação da triagem neonatal para HCU no SUS seria de cerca de 2,8 milhões de reais, uma média anual de aproximadamente 560 mil reais. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do Plenário da Conitec, presentes na 114ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de novembro de 2022, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação, no SUS, da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU). Para esta recomendação os membros do Plenário concordaram que foram apresentados resultados favoráveis para um número pequeno de crianças, com impacto orçamentário e razão de custo-efetividade baixos sob o aspecto do limiar de custoefetividade proposto para doenças raras. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública n° 96 ficou vigente no período entre 19/12/2022 e 09/01/2023. Foram recebidas duas contribuições, sendo ambas pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições (n=2; 100%) concordaram com a recomendação preliminar da Conitec de incorporar a Triagem neonatal por MS/MS para detecção da HCU no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos da Conitec, em sua 117ª Reunião Ordinária, realizada no dia 29 de março de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU), conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Não foram apresentados elementos, durante a consulta pública, que pudessem alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o registo de deliberação nº 813/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU), conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União nº 89, seção 1, página 222, em 11 de maio de 2023.

Síndrome inflamatorio multisistémico asociado a COVID-19 en pediatría: serie de casos en servicios públicos de salud de Neuquén / Multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19 in children: case series in Neuquén public health services

INTRODUCCIÓN: Durante la pandemia por SARS-CoV-2 se reportaron casos de un síndrome de inflamación multisistémica similar a la enfermedad de Kawasaki con antecedente de infección reciente o contacto con casos de COVID-19, generando una relación temporal con dicha enfermedad (SIM-C). El objetivo de este trabajo fue caracterizar los aspectos clínicos y epidemiológicos de los casos de SIM-C en menores de 18 años. MÉTODOS: Se realizó un estudio transversal, observacional y descriptivo de casos de SIM-C en menores de 18 años asistidos entre marzo de 2020 y junio de 2022 en el sistema público de la provincia de Neuquén. RESULTADOS: Serie de casos: Se incluyó a 9 pacientes con SIM-C: 55,5% de sexo femenino, con una media de edad de 6,1 años. El 77,7% de los casos de COVID-19 fueron confirmados por nexo epidemiológico. Todos los pacientes presentaron fiebre previa a la internación, el 88,8% tuvo manifestaciones mucocutáneas y compromiso abdominal. Otras manifestaciones frecuentes fueron compromiso ocular y edema de manos. El 33,3% de los pacientes requirieron internación en unidades de cuidados intensivos pediátricos. Solo 1 necesitó asistencia respiratoria mecánica por 48 horas por shock. Todos los pacientes fueron tratados con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) 2 g/kg, y 3 pacientes recibieron corticoterapia. No hubo fallecimientos ni complicaciones en el seguimiento. DISCUSIÓN: Aunque el pronóstico es favorable, se sugiere realizar estudios que monitoreen los efectos a largo plazo de SIM-C.

Panels des prédispositions aux cancers pédiatriques par séquençage de nouvelle génération / Virtual genes panels of pediatric cancers by NGS of somatic exome and transcriptome - Evaluation report of an analysis developed by the RQDM

MISE EN CONTEXTE ET MANDAT: Le mandat du Réseau québécois de diagnostic moléculaire (RQDM), dont fait partie le Centre québécois de génomique clinique (CQGC), est de répondre aux besoins actuels et futurs du réseau de la santé et des services sociaux dans le domaine du diagnostic moléculaire et de la médecine personnalisée, notamment en ce qui concerne le diagnostic des maladies rares et de la cancérologie. À cette fin, le RQDM, appuyé par le ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS), a entrepris un vaste projet de rehaussement technologique, de développement et de rapatriement d'analyses effectuées par séquençage de nouvelle génération (SNG). Le déploiement de ce projet entraîne indubitablement des possibilités et des risques pour l'offre de services globale de SNG. À la demande du MSSS, l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a réalisé une évaluation rapide de la pertinence, des enjeux et, lorsque cela est applicable, des modalités optimales d'implantation associées aux analyses développées par le RQDM, et ce, dans la perspective globale du système de santé québécois. L'information relative à chaque analyse qui a été captée par l'INESSS est consolidée dans des documents individuels comme celui-ci. Le présent rapport traite du séquençage de l'exome et du transcriptome somatiques pour établir le diagnostic moléculaire des cancers pédiatriques. MÉTHODOLOGIE: La démarche comprend une re

BACKGROUND AND MANDATE: The mandate of the Réseau québécois de diagnostic moléculaire (RQDM), of which the Centre québécois de génomique clinique (CQGC) is a part, is to meet the current and future needs of the health and social services system in the field of molecular diagnostics and personalized medicine, particularly with regard to the diagnosis of rare diseases and cancer. To this end, the RQDM, with the support of the Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS), has undertaken a vast project to upgrade technology and develop and repatriate next-generation sequencing (NGS) tests. The deployment of this project undoubtedly entails opportunities and risks for the overall offer of NGS services. At the MSSS's request, the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) carried out a rapid assessment of the relevance and challenges of the tests developed by the RQDM and, where applicable, how best to implement them from the overall perspective of the Quebec healthcare system. The information on each test gathered by INESSS is consolidated in individual reports like this one. This report deals with somatic exome and transcriptome sequencing for the molecular diagnosis of pediatric cancers. METHODOLOGY: The approa

Efectividad clínica y seguridad del cribado neonatal de la atrofia muscular espinal / Clinical effectiveness and safety of newborn screening for spinal muscular atrophy

INTRODUCCIÓN: La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular hereditaria caracterizada por una degeneración progresiva de las neuronas motoras medulares que conducen a debilidad proximal muscular simétrica y atrofia de los grupos musculares. Aunque es una enfermedad rara, representa la causa genética más frecuente de mortalidad infantil. La reciente autorización de 3 nuevos fármacos modificadores de la enfermedad ha supuesto que la AME, en alguna de sus formas clínicas, deje de considerarse una enfermedad intratable. Como consecuencia, la Dirección General de Salud Pública del Ministerio de Sanidad solicita a la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del Sistema Nacional de Salud un informe sobre el estado de situación en cuanto a la evidencia sobre la inclusión de la AME dentro de un programa de cribado neonatal. OBJETIVO: Valorar la seguridad y la efectividad clínica del programa de cribado neonatal de AME. MÉTODO: Se realizó una revisión sistemática de la literatura en las siguientes bases de datos referenciales hasta junio de 2022: Medline, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library. También se buscó en la base de datos del Centre for Reviews and Dissemination (CRD), en el Nacional Institute for Health and Care Excellence (NICE), en la plataforma de la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del Sistema Nacional de Salud (RedETS), European Medicines Agency (EMA), Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), Canadian Agency for Drugs and Technologies (CADTH), así como una revisión secundaria a partir de las referencias bibliográficas de los artículos recuperados. Se realizó selección, extracción de datos y evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos. La información se sintetizó de forma cualitativa. RESULTADOS: Se incluyeron 9 estudios que describieron experiencias de cribado realizadas en varios países. Los datos sobre los programas de cribado se basaron en estudios descriptivos sin grupo control, con un número reducidos de casos diagnosticados. No obstante, estos estudios mostraron que los niños con 2-3 copias del gen SMN2 cribados y tratados antes del inicio de los síntomas continuaron asintomáticos durante el seguimiento. Los fallecimientos se produjeron en niños no tratados con 2 copias SMN2. CONCLUSIONES: Los datos recuperados sugieren disminución de la mortalidad y mejoras en la evolución clínica entre los niños con 2 copias del gen SMN2 cribados y tratados con fármacos modificadores de la enfermedad (nivel de evidencia bajo).

INTRODUCTION: Spinal muscular atrophy (SMA) is an inherited neuromuscular disease characterized by progressive degeneration of spinal motor neurons leading to symmetric proximal muscle weakness and atrophy of muscle groups. Although it is a rare disease, it represents the most frequent genetic cause of infant mortality. The recent authorization of 3 new disease-modifying drugs has meant that SMA, in some of its clinical forms, is no longer considered an intractable disease. As a consequence, the Dirección General de Salud Pública of Ministry of Health requests the Spanish Network of Health Technology Assessment Agencies and Health Services Provision for a report on the status of the evidence regarding the inclusion of SMA within a neonatal screening program. OBJECTIVE: To assess the safety and clinical effectiveness of the SMA neonatal screening program. METHODS: A systematic literature review was conducted in the following reference databases up to June 2022: Medline, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library. Additionally, searches were performed in the Centre for Reviews and Dissemination (CRD) database, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the platform of the Spanish Network of Health Technology Assessment Agencies and Health Services Provision (RedETS), European Medicines Agency (EMA), Spanish Agency of Medicines and Medical Devices (AEMPS), Canadian Agency for Drugs and Technologies (CADTH), as well as a secondary review based on the bibliographic references of the retrieved articles. Selection, data extraction, and assessment of the risk of bias of the included studies were performed. The information was synthesized qualitatively. RESULTS: Nine studies describing screening experiences conducted in various countries were included. The data on screening programs were based on descriptive studies without a control group, with a small number of diagnosed cases. However, these studies showed that children with 2-3 copies of the SMN2 gene who were screened and treated before the onset of symptoms remained asymptomatic during follow-up. Deaths occurred in untreated children with 2 copies of SMN2. CONCLUSION: The localized evidence suggests a decrease in mortality and improvements in clinical outcomes among children with 2 copies of the SMN2 gene who were screened and treated with disease-modifying drugs (low level of evidence).

Evaluación de la relación volumen-resultado en la atención especializada del cáncer pediátrico / Evaluating the volume-outcome relationship in specialized care for pediatric cancer

INTRODUCCIÓN El cáncer se define como una patología clínica caracterizada por la generación de un tumor maligno que posee tanto la capacidad de invadir tejidos circundantes, como de diseminarse a distancia en forma de metástasis. A efectos de este informe, se ha definido como cáncer pediátrico cualquier cáncer diagnosticado en un paciente de 0 a 19 años de edad. En España, el año 2021 se diagnosticaron 1.116 tumores pediátricos, siendo las neoplasias de tejido linfoide y hematopoyético las más frecuentes. La supervivencia del cáncer pediátrico en España a tres y cinco años es del 83 % y del 80 %, respectivamente. En el Sistema Nacional de Salud (SNS) de España, 255 centros tratan casos de oncología pediátrica y siete de ellos tienen acreditación de centro de referencia (CSUR). El tratamiento del cáncer pediátrico suele desarrollarse en el contexto de protocolos terapéuticos internacionales y en forma de ensayos clínicos en fase III o IV, y engloba la cirugía oncológica, la radioterapia y la quimioterapia pediátricas. La revisión panorámica de la literatura científica ha identificado 15 factores pronósticos asociados a los resultados en salud en cáncer pediátrico. Se han determinado cuatro factores pronósticos clínicos (edad, sexo, di

INTRODUCTION Cancer is defined as a clinical pathology characterized by the generation of a malignant tumour that possesses both the ability to invade surrounding tissues and to spread to distant sites in the form of metastasis. For the purposes of this report, paediatric cancer has been defined as any cancer diagnosed in a patient aged 0-19 years. In Spain, 1,116 paediatric tumours were diagnosed in 2021, with lymphoid and haematopoietic tissue neoplasms being the most frequent. The three- and five-year survival rates for paediatric cancer in Spain are 83% and 80%, respectively. In the Spanish National Health System (SNS), 255 centres treat paediatric oncology cases and seven of them are accredited as reference centres (CSUR). Paediatric cancer treatment is usually developed in the context of international therapeutic protocols and in the form of phase III or IV clinical trials, and encompasses paediatric cancer surgery, radiotherapy, and chemotherapy. The overview review of the scientific literature has identified 15 prognostic factors associated with health outcomes in paediatric cancer. Four clinical prognostic factors (age, sex, Down syndrome diagno

Análisis coste-utilidad del cribado neonatal universal de cardiopatías congénitas críticas basado en pulsioximetría en España / Cost-utility analysis of universal neonatal screening for critical congenital heart disease based on pulsioximetry in Spain

INTRODUCCIÓN La detección de defectos cardíacos congénitos críticos (DCCC) se inicia durante la gestación con la realización de ecografías prenatales y continúa en las primeras horas tras el nacimiento con la realización de exploración física y revisión del historial clínico, y de forma cada vez más extendida mediante pulsioximetría (PO). Los pulsioxímetros son dispositivos médicos que permiten medir de forma no invasiva la saturación de oxígeno en la hemoglobina. En la mayoría de los DCCC se produce cierto grado de hipoxemia que, sin embargo, no siempre se manifiesta como cianosis visible por lo que no se identificarían con la exploración clínica. Este informe se realiza a petición del Ministerio de Sanidad con el objeto de asesorar en la toma de decisiones sobre la posible incorporación del cribado neonatal de los DCCC basado en PO más exploración física en la cartera común básica del Sistema Nacional de Salud (SNS). OBJETIVOS • Evaluar la eficiencia del cribado universal neonatal de DCCC mediante PO en España. • Estimar el impacto presupuestario de la introducción de este cribado entre los cribados sistemáticos a realizar al recién nacido en España. METODOLOGÍA Se construye un modelo de novo mediante árbol de decisión en el que se compara la práctica habitual en España, en la que no se realiza de forma sistemática cribado mediante PO, con el cribado universal con PO a todos los recién nacidos a los que no se les haya diagnosticado un DCCC de forma prenatal. El modelo tiene un horizonte temporal de un año en el que se estiman los costes, mortalidad y calidad de vida. Posteriormente al primer año de vida se estima la evolución en términos de mortalidad y calidad de vida. La identificación de parámetros se ha realizado mediante búsqueda de información en fuentes españolas, búsqueda bibliográfica y consulta a expertos. Siempre que ha sido posible se han utilizado fuentes de información españolas o de países de nuestro entorno. Los costes se han actualizado a septiembre de 2022. Se realiza un análisis de coste-utilidad desde la perspectiva del SNS en el que se calcula la razón coste-utilidad incremental (RCUI). Se realiza análisis de sensibilidad univariante determinístico y probabilístico sobre todas las variables introducidas en el modelo. Se asume una disponibilidad a pagar propuesta por la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RedETS) que oscila entre 22.000 y 25.000 € por año de vida ajustado por calidad (AVAC). Se realiza una estimación del impacto presupuestario anual que tendría para el SNS la implantación de un cribado universal de DCCC basado en PO. Para ello se multiplica el coste medio por niño obtenido con el modelo para cada una de las estrategias por el número de recién nacidos en España en el año 2020. RESULTADOS Los resultados del análisis del caso base nos indican que con el cribado con PO se podría adelantar el diagnóstico en un 70,3% de los casos en comparación con la práctica habitual y se podrían evitar un 12,4% de los fallecimientos que se producen durante el primer año en los niños con DCCC. El coste medio por niño en la práctica habitual se ha estimado en 69,22 € y en la rama de cribado con PO en 67 €. El cribado con PO obtiene una utilidad incremental en comparación con la práctica habitual de 0,00032 AVAC por niño a lo largo de toda la vida. La estrategia de cribado con PO supone un ahorro de costes y una mayor utilidad que la práctica habitual, por lo que resulta dominante en términos de coste-utilidad. En el análisis de sensibilidad probabilístico un 99,3% de las simulaciones de Montecarlo obtuvieron valores de RCUI por debajo del umbral de 22.000 €/AVAC. El análisis de sensibilidad determinístico univariante indica que sólo cuatro de las 21 variables del modelo producen modificaciones sustanciales del RCUI, aunque ninguna de ellas genera un RCUI por encima del umbral de disponibilidad a pagar. Las variables que producen más cambios son las relacionadas con la exactitud diagnóstica de la PO (sensibilidad y especificidad), el coste del ingreso hospitalario para cirugía correctora de DCCC y la reducción de costes por diagnóstico precoz. El impacto presupuestario anual para el SNS es mayor con la práctica habitual que con la aplicación del cribado con PO. La aplicación del cribado supondría un ahorro anual de 757.299 € para el SNS. CONCLUSIONES • La realización de un cribado universal con PO en las primeras horas tras el nacimiento a todos los recién nacidos que no hayan sido diagnosticados de DCCC previamente es eficiente en España si se compara con la práctica habitual en la que no se realiza cribado con PO. • El cribado con PO es dominante frente a la práctica habitual en cuanto a su relación coste-utilidad, ya que el cribado es menos costoso y permite ganar años de vida ajustados por calidad. • La probabilidad de que el cribado con PO sea eficiente en España es mayor del 99% para un umbral de disponibilidad a pagar de 22.000 € por año de vida ajustado por calidad. • En comparación con la práctica habitual, la realización de cribado neonatal con PO permite adelantar el diagnóstico en aproximadamente un 70% de las DCCC no diagnosticadas previamente. • El cribado con PO puede reducir un 12% los fallecimientos que se producen actualmente en el primer año de vida entre los niños con DCCC. • El modelo es robusto frente a variaciones en los valores de las variables, de forma que ninguna de las variables produce cambios sustanciales en la relación coste-utilidad observada. • Las variables más sensibles en cuanto a su capacidad de modificar la relación coste-utilidad son: la reducción de costes por diagnóstico precoz, las relacionadas con la exactitud diagnóstica de la PO (sensibilidad y especificidad) y el coste de la cirugía correctora de los DCCC. • La aplicación del cribado universal con PO a todos los recién nacidos no diagnosticados previamente de DCCC le supondría al SNS un ahorro medio anual de 757.299 €.

INTRODUCTION Detection of critical congenital heart defects (CCHD) begins during gestation with prenatal ultrasound and continues in the first hours after birth with physical examination and review of clinical history, and increasingly through pulse oximetry (PO). PO are medical devices that allow non-invasive measurement of oxygen saturation in haemoglobin. Most of CCHD have some degree of hypoxemia, which, however, does not always manifest itself as visible cyanosis, and would therefore not be identified on clinical examination. This report is made at the request of the Ministry of Health with the aim of advising on decision-making on the possible incorporation of neonatal screening of DCCC based on PO plus physical examination in the common basic portfolio of the Spanish National Health System (SNHS). OBJECTIVES • To assess the efficiency of a universal neonatal screening program for CCHD based on PO in Spain. • To estimate the budget impact of the introduction of this screening program among the neonatal systematic screening programs in Spain. METHODOLOGY A de novo decision tree model is built comparing current standard of care in Spain, in which PO screening is not performed, versus universal PO screening performed on all new-borns without a prenatally diagnosed CCHD. The model has a time horizon of one year in which costs, mortality and quality of life are estimated. After the first year of life, mortality and quality of life are estimated. The identification of parameters has been carried out by searching for information in Spanish sources, a bibliographic search and consulting experts. Whenever possible, Spanish sources of information or from neighbouring countries have been used. Costs have been updated to September 2022. A cost-utility analysis is carried out under the SNHS perspective in which the incremental cost-utility ratio (ICUR) is calculated. Univariate deterministic and probabilistic sensitivity analyses are performed for all the variables underlying the model. The willingness-to-pay threshold proposed by RedETS is used, which is between 22,000 and 25,000 € per quality adjusted life year (QALY). The annual budgetary impact of the implementation of universal PO screening for the SNHS is estimated by multiplying the average cost per child obtained with the model for each of the strategies by the number of new-borns in Spain in 2020. RESULTS The base case results indicate that a PO screening could advance the diagnosis in 70.3% of cases and avoid a 12.4% of deaths due to CCHD in the first year of life in comparison with standard of care. The average cost per child with standard of care is 69.22 € and with PO screening is 67 €. Compared with standard of care, the PO screening obtains an incremental utility of 0.00032 QALY over a lifetime. The PO screening saves costs and obtains greater utility than standard of care, which makes PO screening dominant over standard of care in terms of cost-utility. A 99.3% of the Montecarlo simulations obtained an ICUR below the threshold of 22.000 €/QALY. The results of the univariate deterministic sensitivity analysis indicate that only four of the 21 variables in the model produce relevant changes in the ICUR, although none of the four generates an ICUR above the threshold. The most sensitive variables are those related to the diagnostic accuracy (sensitivity and specificity), the cost of hospital admission for CCHD surgery, and the reduction of costs due to early diagnosis. The annual budgetary impact for the SNHS is greater with the standard of care than with the PO screening. The implementation of the screening would mean an annual saving of 757,299 € for the SNHS. CONCLUSIONS • Carrying out universal screening with PO in the first hours of life for all new-borns who have not been previously diagnosed of CCHD is efficient in Spain compared to the standard of care, in which PO screening is not performed. • The PO screening is dominant compared to the standard of care in terms of cost-utility, since PO screening is less expensive and allow QALYs to be gained. • The probability that PO screening is efficient in Spain is greater than 99% for a willingness-to-pay threshold of 22,000 € per QALY. • Compared with the standard of care, the PO screening allows earlier diagnosis in approximately 70% of CCHD cases not previously diagnosed. • PO screening reduces by 12% current deaths in the first year of life among children with CCHD. • The model is robust to variations in the variables, so none of the variables produces relevant changes in the observed cost-utility relationship. • The most sensitive variables in terms of their ability to modify the cost-utility relationship are the reduction of costs due to early diagnosis, those related to the diagnostic accuracy (sensitivity and specificity), and the cost of hospital admission for CCHD surgery. • A universal PO screening to all new-borns who have not been previously diagnosed of CCHD would mean an average annual saving of 757,299 € for the SNHS.

Coste-efectividad de la vacunación sistemática frente a enfermedad meningocócica invasiva por serogrupo B en la infancia / Cost-effectiveness of systematic vaccination against invasive meningococcal disease due to serogroup B in childhood

INTRODUCCIÓN La enfermedad meningocócica invasiva (EMI) es una enfermedad infecciosa aguda causada por Neisseria meningitidis o meningococo, y es una de las causas más comunes de meningitis bacteriana en población infantil y adolescente. En España, la EMI afecta fundamentalmente a niños y niñas menores de 5 años, siendo los serogrupos B (60% del total de los casos en menores de 5 años en la temporada 2017-2018), C, W e Y los más frecuentes. La prevención de la EMI y la meningitis en general se realiza mediante la vacunación. Algunos países, como Andorra, Austria, Francia, Italia, Irlanda, Lituania, Luxemburgo, Malta, Portugal, Reino Unido, República Checa y San Marino han incluido en su calendario de vacunación infantil la vacuna Bexsero® frente a EMI por serogrupo B (MenB) a partir de los 2 meses de edad y algunas regiones de Italia también la vacuna Trumenba® en la adolescencia. En nuestro país, esta vacunación no está incluida en el calendario común de vacunación a lo largo de toda la vida para la población general, pero sí se recomienda para ciertas personas inmunodeprimidas, personas que hayan padecido una enfermedad meningocócica con anterioridad, grupos de población con condiciones de riesgo o en los casos de brotes. OBJETIVOS Evaluar el coste-efectividad, las consideraciones éticas, de pacientes, sociales, legales y organizacionales, así como describir las necesidades de investigación de la vacunación sistemática frente a MenB en niños y niñas menores de 12 meses. METODOLOGÍA Coste-efectividad y análisis de impacto presupuestario En primer lugar, se llevó a cabo una RS de la evidencia científica sobre el coste-efectividad de la vacunación frente a MenB en población infantil y adolescente (hasta 18 años). Se incluyeron evaluaciones económicas completas que compararan una estrategia de vacunación sistemática frente a MenB frente la no vacunación o a otra estrategia. Se valoró la calidad metodológica mediante los criterios de Drummond et al. Se llevó a cabo una evaluación económica completa de novo en la que se evaluaron los costes y los resultados en salud de la vacunación sistemática frente a MenB en población infantil menor de 12 meses (pauta 2+1 y pauta 3+1) desde la perspectiva del SNS frente a no vacunar. El análisis se basó en un modelo de decisión que sintetiza la información obtenida en la literatura sobre la incidencia de la enfermedad, la eficacia de la vacuna frente a MenB, así como sobre las consecuencias y/o secuelas de la EMI asociada a MenB (en términos tanto de costes como en AVAC) que se evitan por la introducción de un programa de vacunación sistemática. Para ello, se realizó un modelo matemático que combina un árbol de decisión y un modelo tipo Markov con ciclos anuales. El horizonte temporal abarca toda la vida del paciente y se aplica un descuento del 3% tanto a costes como a efectos. Además, se realizaron análisis de sensibilidad probabilísticos y determinísticos. Por último, se realizó un análisis de impacto presupuestario a 5 años (de 2022 a 2026), para informar del coste que supondría la implantación de una estrategia de vacunación sistemática infantil (en población infantil menor de 12 meses) frente a MenB en España. Aspectos organizativos, éticos, sociales y/o legales Se realizó una RS de la literatura, partiendo de la misma población, intervención y comparación mencionadas en el apartado de coste efectividad. La revisión se enfocó en dos de los Criterios de Evaluación para Fundamentar Modificaciones en el Programa de Vacunación en España (2011): la carga de la enfermedad y la modificación del calendario vacunal y sus repercusiones. RESULTADOS Coste-efectividad y análisis de impacto presupuestario La RS sobre coste-efectividad permitió identificar 16 evaluaciones económicas, 11 incluidas en una revisión previa y otras 5 publicadas entre 2019 y 2022. Todos los estudios coinciden en que la vacunación frente a MenB reduce el número de casos y de muertes por meningitis. Todos los estudios, excepto uno, concluyen, además, que la vacunación no es coste efectiva al encontrar todos ellos ratios coste-efectividad incremental muy elevadas. Varios autores lo explican debido a la baja incidencia de la enfermedad en sus respectivos países como Canadá, Francia o Países Bajos y/o el alto coste de la vacuna. El precio umbral de la vacuna que se estima en siete estudios que haría que la vacunación fuera coste-efectiva varía entre 1,45€ y 10€ según los autores. Los resultados de la modelización realizada muestran que tanto con la pauta de vacunación 2+1 como con la pauta 3+1 se evitan casos de EMI, tanto leves como graves, así como muertes debidas a la enfermedad. Los resultados del análisis de coste-efectividad muestran que el coste promedio por individuo para la estrategia de no vacunar, vacunar con la pauta 2+1 y vacunar con la pauta 3+1 es de 13.19 €, 229.40 € y 303.23 € respectivamente. Los AVAC promedio son ligeramente más elevados con la estrategia de vacunar con la pauta 3+1 que con el resto de las estrategias comparadas. Sin embargo, esta pequeña diferencia en AVAC entre alternativas hace que las opciones de vacunar (con cualquier pauta) frente a MenB no resulten ser intervenciones coste-efectivas desde la perspectiva del SNS (RCEI > 25.000 €/AVAC) considerando la incidencia actual de la enfermedad en nuestro país. El análisis de sensibilidad por escenarios muestra que variaciones en la incidencia de la enfermedad y en la efectividad de la vacuna tienen un efecto significativo sobre los resultados de coste-efectividad. El análisis de impacto presupuestario muestra que, dada la baja incidencia actual de la enfermedad y el elevado precio de la vacuna, el coste de los casos de MenB evitados por la vacuna, tanto leves como graves, no supera el de la vacunación sistemática a toda la población infantil objeto de vacunación. Por tanto, la implantación de una estrategia de vacunación sistemática frente a MenB con la pauta 2+1 podría suponer un gasto para el SNS que podría alcanzar los 44 millones de euros al quinto año de su introducción en todo el territorio nacional. Esta estimación asume que no se produce un coste extra por la administración de la vacuna infantil dado que se aplicaría dentro de las revisiones de salud pediátricas rutinarias. Aspectos organizativos, éticos, sociales y/o legales Se incluyeron un total de 5 estudios que abordaron estos aspectos. Los estudios incluidos describen las secuelas físicas, neurológicas y psicosociales de la EMI que aumentan la carga sanitaria y socio-familiar asociada a la enfermedad y repercuten negativamente en la calidad de vida a largo plazo de los infectados y sus familias. Solo un estudio que analiza casos de niños y niñas con EMI grave del serogrupo B, identifico otras secuelas adicionales a largo plazo como daño óseo y retraso en el habla. Los resultados muestran que algunos factores estructurales asociados con el incumplimiento del esquema de vacunación frente a MenB, están relacionados con determinantes sociales, como el absentismo escolar, la residencia geográfica, la raza/etnicidad, los ingresos familiares y el género. En conjunto, los hallazgos tienen escasa relevancia, debido a que las medidas de resultado utilizadas son dispersas, el período de seguimiento es muy variable y presentan conflictos de interés. Además, presentan diversos diseños metodológicos. No se identificó ningún estudio con metodología cualitativa que pudiera arrojar mayor claridad acerca del fenómeno estudiado. Las investigaciones provienen de países de ingresos altos, pero ninguna realizada en nuestro contexto. CONCLUSIONES De acuerdo a la literatura científica revisada, la vacunación sistemática infantil frente a MenB no estaría justificada desde el punto de vista del coste-efectividad. • El análisis de coste-efectividad de novo realizado en este informe con datos de España, concluye que la incorporación de una estrategia de vacunación sistemática infantil frente a MenB, no sería una opción coste-efectiva desde la perspectiva del SNS teniendo en cuenta la incidencia de la enfermedad y el precio de la vacuna actuales. • El análisis por escenarios realizado muestra que al considerar una efectividad de la vacuna de al menos el 80%, considerando la incidencia actual, una estrategia de vacunación sistemática frente a MenB con la pauta 2+1 sería una alternativa coste-efectiva desde la perspectiva del SNS siempre y cuando el precio por dosis de la vacuna fuera de 4.5€. • El análisis de impacto presupuestario estima que la incorporación de una estrategia de vacunación sistemática frente a MenB en población menor de 12 meses con una pauta de vacunación 2+1, podría suponer un gasto de hasta 44 240 831 € el quinto año de su introducción en el SNS. El análisis de los aspectos éticos, organizativos, sociales, de pacientes y ambientales relativos a la vacunación frente a MenB en la infancia y en la adolescencia muestra que los estudios son escasos y sus resultados poco concluyentes, particularmente aquellos estudios referidos a la carga de la enfermedad, la calidad de vida y la modificación del calendario vacunal y sus repercusiones. • Se destaca la ausencia de estudios con metodología cualitativa o mixta que permitan contribuir a la profundización del análisis de la carga de la enfermedad, la calidad de vida a largo plazo y las razones que influyen en el incumplimiento del esquema de vacunación frente a MenB.

INTRODUCTION Invasive meningococcal disease (IMD) is an acute infectious disease caused by Neisseria meningitidis, or meningococcus, and is one of the most common cause of bacterial meningitis in children and adolescents. In Spain, IMD mainly affects children under five years of age, with serogroups B (60% of all cases in children under five years of age in the 2017-2018 season), C, W and Y being the most frequent. The prevention of IMD and meningitis in general is through vaccination. Some countries, such as Andorra, Italy, Ireland, Lithuania, Malta, Portugal, the United Kingdom and San Marino have included the Bexsero® vaccine against IMD by serogroup B (MenB) in their childhood vaccination schedule starting at two months of age. Some regions of Italy also use the Trumenba® vaccine in adolescence. In the case of Spain, this vaccination is not included in the common vaccination schedule throughout life for the general population, but it is recommended for certain immunosuppressed people, those who have previously suffered from meningococcal disease, certain risk groups, or in cases of outbreaks. AIMS To assess cost-effectiveness, ethical, patient, social, legal, and organizational considerations, as well as to describe the research needs for routine MenB vaccination of children under twelve months of age. METHODOLOGY Cost-effectiveness and budget impact analysis Firstly, a systematic review (SR) of the scientific evidence on the cost effectiveness of vaccination against MenB in children and adolescents (up to 18 years of age) was carried out. Complete economic evaluations comparing a routine vaccination strategy against MenB versus no vaccination, or another strategy were included. The methodological quality was assessed using the criteria of Drummond et al. A complete de novo economic evaluation was conducted out in which the costs and health outcomes of routine vaccination against MenB in children under twelve months of age (2+1 regimen and 3+1 regimen) were evaluated versus not vaccinating from the perspective of the NHS. The analysis was based on a decision model that synthesizes the information obtained in the literature on the incidence of the disease, the efficacy of the vaccine against MenB, as well as the consequences and/or sequelae of IMD associated with MenB (in terms of both cost and QALY) that are avoided by the introduction of a routine vaccination programme. In order to do this, a mathematical model was built that combines a decision tree and a Markov type model with annual cycles. The time horizon was patient lifetime and a discount of 3% is applied to both costs and effects. In addition, probabilistic and deterministic sensitivity analysis by scenarios were carried out. Finally, a five-year budget impact analysis (from 2022 to 2026) was performed to inform about the cost of implementing a systematic childhood vaccination strategy (in children under 12 months of age) against MenB in Spain. Organizational, ethical, social and/or legal issues An SR of the literature was performed, starting from the same population, intervention, and comparison mentioned in the cost-effectiveness section. The review focused on two of the Evaluation Criteria to Support Modifications in the Vaccination Program in Spain (2011): the burden of the disease and the modification of the vaccination schedule and its repercussions. RESULTS Cost-effectiveness and budgetary impact analysis The SR on cost-effectiveness revealed sixteen economic evaluations, eleven of which were included in a previous review and another five were published between 2019 and 2022. All the studies agree that vaccination against MenB reduces the number of cases and deaths from meningitis. All the studies, except one, also conclude that vaccination is not cost effective, as all of them found very high incremental cost-effectiveness ratios. Several authors explain that this is due to the low incidence of the disease in their respective countries such as Canada, France or the Netherlands and/or the high cost of the vaccine. The threshold price of the vaccine estimated in seven studies that would make the vaccination cost-effective varies between €1.45 and €10 according to the authors. The results of the modeling carried out show that both the 2+1 vaccination schedule and the 3+1 schedule prevent cases of IMD, both mild and severe, as well as deaths caused by the disease. The results of the cost-effectiveness analysis show that the mean average cost per individual for the strategy of not vaccinating, vaccinating with the 2+1 regimen and vaccinating with the 3+1 regimen is €13.19, €229.40, and €303.23, respectively. The mean QALYs are slightly higher with the strategy of vaccinating with the 3+1 regimen than with the other strategies. However, this small difference in QALYs between alternatives means that the options to vaccinate (with any regimen) against MenB do not turn out to be cost-effective interventions from the NHS perspective (ICER > €25,000/QALY) considering the current incidence of the disease in Spain. The sensitivity analysis by scenarios shows that variations in the incidence of the disease and in the effectiveness of the vaccine have a significant effect on the cost-effectiveness results. The budget impact analysis shows that, given the current low incidence of the disease and the high price of the vaccine, the cost of MenB, cases averted by the vaccine, both mild and severe, does not exceed that of routine vaccination throughout Spain for the target child population. Therefore, the implementation of a systematic vaccination strategy against MenB with the 2+1 regimen could mean an expense for the NHS that could reach forty-four million euros in the fifth year of its introduction across Spain. This estimated expense assumes that there is no extra cost for the administration of the childhood vaccine, since it would be applied as part of routine pediatric health check-ups. Organizational, ethical, social and/or legal issues Six studies that addressed these issues were included. The included studies described the physical, neurological and psychosocial sequelae of IMD that increase the health and socio-familial burden associated with the disease and have a negative impact on the long-term quality of life of those infected and their families. Only one study analyzed cases of children with severe serogroup B IMD, and it identified additional long term sequelae such as bone damage and speech delay. The results showed different structural factors associated with non compliance with the MenB vaccination schedule, which are related to social determinants, such as school absenteeism, geographic residence, race/ethnicity, family income and gender. Overall, the findings were of little relevance, since the outcome measures used were disperse, the follow-up period was highly variable, and they presented conflicts of interest. In addition, they had differing methodological designs. No study with qualitative methodology was found that could provide greater clarity about the phenomenon studied and the research came from high-income countries, but none were conducted in the Spanish context. CONCLUSIONS • According to the reviewed scientific literature, routine childhood vaccination against MenB would not be justified from the point of view of cost-effectiveness. • The de novo cost-effectiveness analysis conducted in this report with data from Spain concludes that the incorporation of a systematic childhood vaccination strategy against MenB would not be a cost-effective option from the perspective of the NHS, taking into account the incidence of the disease and the price of the currently available vaccine. • The analysis by scenarios shows that considering a vaccine effectiveness of at least 80% and the current incidence, a systematic vaccination strategy against MenB with the 2+1 regimen would be a cost-effective alternative from the perspective of the NHS as long as the price per dose of the vaccine was €4.5. • The analysis of the budget impact estimates that the incorporation of a systematic vaccination strategy against MenB in the population under twelve months of age with a 2+1 vaccination schedule could mean an expense for the NHS of up to €44,240,831 in the fifth year of its introduction. • The analysis of the ethical, organizational, social, patient and environmental aspects related to vaccination against MenB in childhood and adolescence shows that there are few studies and their results are inconclusive, particularly those studies referring to the burden of the disease, quality of life and the modification of the vaccination schedule and its repercussions. • The absence of studies with qualitative or mixed methodology that could contribute a deeper analysis of the burden of the disease, the long-term quality of life and the reasons influencing non-compliance with the vaccination scheme against MenB is noteworthy.

Coste-efectividad del cribado neonatal de la tirosinemia tipo I (actualización) / Cost-effectiveness of newborn screening for tyrosinemia type I (update)

INTRODUCCIÓN La tirosinemia tipo I (TH1) es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por el déficit de la enzima fumaril acetoacetato hidrolasa. Los síntomas clínicos son variables e incluyen fallo hepático agudo, cirrosis, carcinoma hepatocelular (CHC), síndrome renal de Fanconi y neuropatía periférica. La TH1 es una enfermedad rara, de la que se calcula una frecuencia no mayor de 1 caso cada 100.000 recién nacidos vivos en la población mundial. La TH1, si no se trata, tiene pronóstico fatal, tanto en su forma aguda como crónica. Tradicionalmente el tratamiento ha consistido en una dieta con restricción de aminoácidos, fenilalanina y tirosina, y en el trasplante hepático. Actualmente existe un tratamiento farmacológico, la nitisinona, capaz de prevenir la degradación de la tirosina y la formación de metabolitos tóxicos. La introducción de la nitisinona como tratamiento de la TH1 se ha acompañado de un descenso considerable de la tasa de mortalidad. Actualmente, en España la TH1 no está incluida dentro del programa de cribado neonatal (PCN) de la cartera común de servicios del SNS. OBJETIVOS Evaluar y actualizar el coste-efectividad de la inclusión de la detección precoz de la TH1 mediante MS/MS en un PCN. • Estimar el impacto presupuestario que supondría para el SNS la inclusión de la detección precoz de la TH1 mediante MS/MS en el PCN actual. METODOLOGÍA Se realizó una revisión sistemática de la evidencia científica sobre el coste-efectividad del cribado neonatal de la TH1 para lo que se elaboró una estrategia de búsqueda en las bases de datos electrónicas: MEDLINE, EMBASE, Web of Science (WOS) y Cochrane desde 2013 hasta abril de 2021. Se ha desarrollado un modelo de coste-efectividad que compara dos alternativas: implantar el cribado neonatal de la tirosinemia tipo I o realizar la detección clínica de esta enfermedad. La perspectiva del análisis fue la del SNS, teniendo en cuenta los costes directos, expresados en euros de 2021. De manera adicional se tiene en cuenta la perspectiva social incluyendo los costes debidos a posibles pérdidas de productividad. La efectividad se midió empleando la medida Años de Vida Ajustados por Calidad (AVAC). Tanto los costes como la efectividad se descontaron al 3%. Por último, se realizó un análisis de impacto presupuestario para informar del coste que supondría la inclusión de la TH1 en el PCN del SNS. RESULTADOS Revisión sistemática de coste-efectividad Únicamente se pudo considerar un informe del Institute of Health Economics de Alberta (Canadá), localizado mediante búsqueda manual, publicado en 2016; cuyo objetivo fue evaluar la efectividad, seguridad y coste-efectividad de añadir siete condiciones al programa de cribado neonatal canadiense (incluyendo la TH1), mediante modelización tipo Markov. La calidad metodológica de la evaluación económica es alta. La perspectiva empleada es la del tercer pagador incluyendo exclusivamente los costes directos sanitarios; informando de un coste por niño cribado de 28,40 $CAD (21,20 € de 2021) frente a los 26,50 $CAD (19,78 € de 2021) por niño no cribado. La diferencia en años de vida entre ambas estrategias es de 0,00006 lo que resulta en una RCEI de 31.723,53 $CAD/AV (aproximadamente 23.666,66 €/AV en 2021). Aunque los autores no hacen mención al umbral coste-efectividad de referencia (y, por tanto, no especifican si la alternativa se considera coste-efectiva o no), declaran que, dado que la detección de una sola afección o una combinación de ellas produce un beneficio adicional para la salud, con costes adicionales para el sistema, su adopción depende de la disponibilidad de fondos. Análisis económico El análisis coste-efectividad muestra que el coste promedio por niño no cribado asciende a 33,03 €, mientras que el coste por niño cribado es de 35 €. Tanto los AVG como los AVAC promedio son más elevados con la estrategia de cribado neonatal lo que resulta en una RCEI de 30.034,32 €/AVAC desde la perspectiva del SNS y de 28.017,90 €/AVAC desde la perspectiva social. Ambos valores se encuentran por encima pero cercanos al umbral de coste-efectividad estimado para España en 25.000 €/AVAC. Al analizar diferentes escenarios variando los parámetros sobre los que existe mayor incertidumbre, se obtiene que la incorporación de la TH1 al programa de cribado neonatal sería una alternativa coste-efectiva si el precio del reactivo adicional para la detección de la TH1 mediante MS/MS no supera los 0,20 €/reactivo. El análisis de impacto presupuestario muestra que el coste incremental por niño cribado en el primer año se sitúa en torno a los 0,37 €, que equivale a 123.801 € para el conjunto de neonatos nacidos en España. CONCLUSIONES Existe muy escasa evidencia en la literatura científica sobre el coste-efectividad de un programa de cribado neonatal de la TH1 mediante MS/MS. Sólo se ha localizado un informe de ETS que concluye que la incorporación de la TH1 a un programa de cribado neonatal debe valorarse en función de la disponibilidad presupuestaria. • El análisis de coste-efectividad de novo realizado en este informe con datos actualizados de España concluye que la implantación del cribado neonatal de la TH1 no sería una opción coste-efectiva desde la perspectiva del SNS, ni desde la perspectiva social teniendo en cuenta una DAP de 25.000 €/AVAC. Sin embargo, si el coste del reactivo adicional necesario para la detección de la TH1 mediante MS/MS no supera los 0,20 €/reactivo, la inclusión de esta enfermedad dentro del programa de cribado neonatal mediante MS/MS sí sería una alternativa coste-efectiva. • De acuerdo al análisis de impacto presupuestario, cribar la TH1 tendría un coste incremental por neonato bajo, de aproximadamente 0,37 € el primer año.

INTRODUCTION Tyrosinemia type I (TH1) is an autosomal recessive disease characterized by a deficiency of the enzyme fumaril acetoacetate hydrolase. Clinical symptoms are variable and include acute liver failure, cirrhosis, hepatocellular carcinoma (HCC), Fanconi renal syndrome, and peripheral neuropathy. TH1 is a rare disease, with an estimated frequency of not more than 1 case per 100,000 live newborns in the world population. If untreated, TH1 has a fatal prognosis, both in its acute and chronic forms. Traditionally, treatment has consisted of a diet with restriction of amino acids, phenylalanine and tyrosine, and liver transplantation. Currently there is a pharmacological treatment, nitisinone, capable of preventing the degradation of tyrosine and the formation of toxic metabolites. The introduction of nitisinone as a treatment for TH1 has been accompanied by a considerable decrease in the mortality rate. Currently, in Spain TH1 is not included in the newborn screening programme of the portfolio of common services of the National Health System (NHS). OBJECTIVES To evaluate the cost-effectiveness of newborn screening for TH1. • To determine the cost-effectiveness of including early detection of TH1 by MS/MS in a newborn screening programme. • To estimate the budget impact of implementation of early detection of TH1 through MS/MS in NHS. METHODS A systematic review of the scientific evidence on the cost-effectiveness of newborn screening for TH1 was carried out, for which a search strategy was developed in electronic databases: MEDLINE, EMBASE, Web of Science (WOS) and Cochrane since 2013 until April 2021. A cost-effectiveness model has been developed that compares two alternatives: implement newborn screening for type I tyrosinemia or carry out clinical detection of this disease. The perspective of the analysis was that of the SNS, taking into account direct healthcare costs, expressed in 2021 euros. Effectiveness was measured using the Quality-Adjusted Life Years (QALY) measure. Both costs and effectiveness were discounted at 3%. Finally, a budget impact analysis was carried out to report the cost of including newborn screening of TH1 in the NHS. RESULTS Cost-effectiveness systematic review Only a HTA-report from the Institute of Health Economics of Alberta (Canada), located by manual search and published in 2016, could be considered. The objective of this report was to evaluate the effectiveness, safety and cost-effectiveness of adding seven conditions (including TH1), to the Canadian newborn screening program using Markov-type modeling. The methodological quality of the economic evaluation was high. The perspective used is that of the third payer, including exclusively direct healthcare costs. The authors reported a cost per child screened of CAD $ 28.40 (€ 21.20 from 2021) compared to CAD $ 26.50 (€ 19.78 from 2021) per child not screened. The difference in life years between both strategies is 0.00006, which results in an ICER of CAD $ 31,723.53/LYs (approximately € 23,666.66/LYs in 2021). Although the authors do not mention a country willigness to pay (WTP) reference (and, therefore, do not specify whether the alternative is considered cost-effective or not), they declare that, since the detection of a single condition or a combination of them produces an additional benefit for health with additional costs for the system, its adoption depends on the availability of funds. Economic analysis The cost-effectiveness analysis shows that the mean cost per child not screened is € 33.03, while the cost per child screened is € 35. Both the LYs and QALYs are higher with the newborn screening strategy, which results in an ICER of 30,034.32 €/QALY from the NHS perspective and 28,017.90 €/LY from societal perspective. Both values are close to the cost-effectiveness threshold estimated for Spain at €25,000/QALY. When analyzing different scenarios varying the parameters about which there is greater uncertainty, it is obtained that the incorporation of TH1 to the neonatal screening program would be a cost-effective alternative if the price of the additional reagent used for the detection of TH1 by MS/MS does not exceeds €0.20/reagent. The budget impact analysis shows that the incremental cost per child screened in the first year is around € 0.37, which is equivalent to € 123,801 for all newborns born in Spain. CONCLUSIONS There is limited scientific literature evidence on the cost effectiveness of TH1 newborn screening using MS/MS. Only one HTA report has been located that concludes that the incorporation of TH1 into a newborn screening program should be assessed based on budget availability. • The cost-effectiveness analysis carried out in this report with updated data from Spain concludes that the implementation of TH1 newborn screening would be a cost-effective option from the NHS perspective if the price of the reagent used to detect the disease does not exceed €0.20/reagent. • According to the budget impact analysis, screening TH1 would have a low incremental cost per newborn, of approximately € 0.37 the first year.

Rehabilitación neuropsicológica en personas con cáncer pediátrico / Neuropsychological rehabilitation in people with paediatric cancer

INTRODUCCIÓN El cáncer es la primera causa de muerte por enfermedad en la infancia y la adolescencia. En España, alrededor de 1 100 niños/as entre 0 y 14 años enferman de cáncer cada año. El porcentaje de supervivencia a los 5 años ha ido en aumento desde 1980, situándose por encima del 80% en la actualidad. El aumento de pacientes que superan la enfermedad hace necesario evaluar los efectos tardíos del tumor y del tratamiento recibido. En comparación con supervivientes de otro tipo de tumores, los diagnosticados en la infancia conllevan mayor riesgo de déficits neuropsicológicos que pueden afectar a la adaptación familiar, el ámbito escolar, su desarrollo psicosocial y su vida profesional. Más de un 40% de supervivientes de tumores cerebrales pediátricos muestran algún déficit neurocognitivo. Las terapias para el tratamiento del cáncer infanto-juvenil incluyen quimioterapia, radioterapia, cirugía, trasplante de progenitores hematopoyéticos o inmunoterapia, entre otras. Estos tratamientos, especialmente los que se utilizan para combatir los tumores del sistema nervioso central, provocan efectos secundarios, entre ellos alteraciones neuropsicológicas que pueden presentarse años después de los tratamientos recibidos. Algunos de los dominios cognitivos que pueden verse afectados son la inteligencia, capacidad de atención, velocidad de procesamiento de la información, memoria, funciones motoras, funciones ejecutivas, lenguaje, habilidades académicas, emociones y/o conducta. Por tanto, es necesario evaluar el estado de la función cognitiva durante el tratamiento y posteriormente, para poder aplicar intervenciones restauradoras o compensatorias que hayan demostrado su eficacia. La rehabilitación neuropsicológica abarca cualquier estrategia de intervención que tenga como objetivo permitir a los niños y a sus familiares reducir los déficits cognitivos, conductuales y emocionales, manejar estas dificultades y reducir su impacto en la vida diaria. Entre estas intervenciones, el entrenamiento neuropsicológico en tareas que rehabiliten los procesos cognitivos tiene como objetivo restaurar el correcto funcionamiento de dichos procesos o minimizar el deterioro producido. OBJETIVOS • Evaluar la efectividad y la seguridad de la rehabilitación neuropsicológica en personas tratadas o en tratamiento por cáncer pediátrico. • Determinar el coste-efectividad de la rehabilitación neuropsicológica en personas tratadas o en tratamiento por cáncer pediátrico. • Determinar el impacto presupuestario de la rehabilitación neuropsicológica en personas tratadas o en tratamiento por cáncer pediátrico. • Describir los aspectos éticos, legales, organizacionales, sociales, ambientales y de la perspectiva de los pacientes relacionados con el uso de la rehabilitación neuropsicológica en personas tratadas o en tratamiento por cáncer pediátrico. • Describir las necesidades de investigación futura sobre la rehabilitación neuropsicológica en personas tratadas o en tratamiento por cáncer pediátrico desde la perspectiva de pacientes, familiares/cuidadores, profesionales y gestores sanitarios. MÉTODO Para los apartados de efectividad/seguridad y coste-efectividad, se realizó una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados y evaluaciones económicas, respectivamente, en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, CINAHL y PsycINFO. Se incluyeron intervenciones no farmacológicas que evaluaran procesos neurocognitivos, función ejecutiva/conducta evaluada por padres y profesores, sintomatolgía psicológica, calidad de vida relacionada con la salud o rendimiento académico. Se realizó un meta-análisis de resultados cuando hubo datos disponibles. Para llevar a cabo la evaluación económica se realizó un estudio de costes desde la perspectiva del sistema sanitario y con el horizonte temporal de 1 año. Además, se analizó el impacto presupuestario que tendría la implementación de la intervención para el sistema sanitario a los 5 años. Para evaluar los aspectos éticos, legales, organizacionales, sociales, ambientales y de la perspectiva de los pacientes, se realizó una revisión sistemática de estudios cualitativos o mixtos en las bases MEDLINE, EMBASE. RESULTADOS Efectividad/seguridad Se incluyeron 11 estudios (n total = 703). El único que aplicó neurofeedback no obtuvo beneficios significativos de la intervención. Los restantes aplicaron exclusivamente un programa de entrenamiento cognitivo salvo en un caso, que también trabajó aspectos psicosociales en una intervención grupal con padres, madres y niños/as. Entre los que aplicaron programas de entrenamiento cognitivo, uno no encontró diferencias significativas en calidad de vida relacionada con la salud. Un estudio con niños hospitalizados obtuvo un efecto significativo de la intervención en independencia funcional y fatiga (en ambos casos muy baja calidad de la evidencia ⨁◯◯◯). La función ejecutiva/conducta reportada por padres/profesores mejoró significativamente tras la intervención (6 estudios; g = -0.34, IC95%: -0.61, -0.06; muy baja calidad ⨁◯◯◯), pero no hubo diferencias significativas en el seguimiento. No hubo diferencias significativas en lectura y matemáticas (3 estudios en cada caso, baja calidad ⨁⨁◯◯). Un estudio con un programa específico de lectura y seguimiento a 5 años no obtuvo diferencias significativas. No hubo diferencias significativas en atención/memoria verbal inmediata (4 estudios, baja calidad ⨁⨁◯◯) y de trabajo (6 estudios, baja calidad ⨁⨁◯◯), pero sí en memoria visoespacial inmediata (2 estudios g = 0.96, IC95%: 0.48, 1.95; baja calidad ⨁⨁◯◯) y de trabajo (3 estudios g = 0.76, IC95%: 0.38, 1.13; baja calidad ⨁⨁◯◯), y en velocidad de procesamiento (3 estudios g = -0.31, IC95%: -0.56, -0.05; baja calidad ⨁⨁◯◯). Estos resultados positivos están influenciados principalmente por un estudio. No se observaron efectos adversos en los artículos que informan de ellos. Coste-efectividad No se identificó evidencia sobre el coste-efectividad de la rehabilitación neuropsicológica en pacientes oncológicos pediátricos. La incertidumbre sobre la validez y consistencia de los resultados de efectividad no permitieron abordar un análisis de coste-efectividad "de novo". Estudio de costes El estudio de costes en el contexto de España, basado en una intervención de rehabilitación cognitiva ofrecida por una asociación de pacientes, estimó el coste por paciente/familia en 687 €. Impacto presupuestario El impacto presupuestario a los 5 años de la implementación de la intervención para los pacientes oncológicos de 0 a 14 años en España sería entre 700 000 y 1 500 000 €, dependiendo del número de sesiones ofrecidas. Aspectos medioambientales, éticos, de pacientes, sociales, legales y organizacionales Se han identificado los siguientes facilitadores de la aceptación y adherencia a los programas de reabilitación neuropsicológica: evaluación en el momento del alta, cuyos resultados sean compartidos con todos los agentes implicados; información personalizada clara y precisa sobre cómo realizar las pruebas de seguimiento, actuación coordinada entre profesionales sanitarios, padres y profesores; e intervenciones psicosociales. Entre las barreras se encuentran: dificultades logísticas y organizativas, falta de comprensión de las necesidades de la población de supervivientes de cáncer, pobre comunicación y coordinación entre los distintos organismos implicados, o barreras culturales o sociales que dificulten el acceso de un superviviente de cáncer a los programas de rehabilitación neuropsicológica. CONCLUSIONES • La calidad de la evidencia sobre rehabilitación neuropsicológica en población pediátrica tratada de cáncer está focalizada en el entrenamiento cognitivo y es de baja calidad, con pocos estudios y un tamaño muestral pequeño para cada variable evaluada, entre otras limitaciones metodológicas. • Solo un estudio evaluó la aplicación de neurofeedback, sin obtener beneficios significativos. • La evidencia disponible no permite afirmar que el entrenamiento cognitivo mejore la competencia en lectura y matemáticas, la sintomatología psicológica o la calidad de vida relacionada con la salud. • El entrenamiento cognitivo podría producir una mejoría de pequeña intensidad en la función ejecutiva/conducta percibida por los padres al final del tratamiento, aunque los resultados disponibles en el seguimiento (3-6 meses) no fueron significativos. • Un programa computerizado de auto-aplicación en el domicilio podría producir beneficios de intensidad moderada-fuerte en atención sostenida, velocidad de procesamiento, y memoria visoespacial (tanto inmediata como de trabajo). • No existe evidencia de que estos programas conlleven un riesgo de efectos adversos de carácter emocional o conductual. • No se identificó evidencia sobre el coste-efectividad de la rehabilitación neuropsicológica en pacientes oncológicos pediátricos. • El coste de la intervención por paciente/familia se estimó en 687 € y depende sobre todo del número de sesiones ofrecidas a cada paciente y/o su familia. • A los 5 años, el impacto presupuestario de la implementación de la intervención para todos los pacientes oncológicos entre 0 y 14 años en España sería entre 700 000 € y 1 525 000 €. RECOMENDACIONES Debido a la baja calidad de la evidencia disponible actualmente no es posible recomendar el entrenamiento cognitivo para la restauración de la función cognitiva y la promoción de la adaptación familiar, social y escolar de pacientes menores de edad tratados de cáncer.

INTRODUCTION Cancer is the leading cause of death by disease in childhood and adolescence. Every year, approximately 1100 children between the ages of 0 and 14 are diagnosed with cancer in Spain. Since 1980, the percentage of children who survive to the age of five has increased, and it now exceeds 80%. The increasing number of patients who survive the disease necessitates assessing the long-term effects of the tumor and the treatment received. When compared to survivors of other types of tumors, those diagnosed in infancy are more likely to experience neuropsychological deficits that could affect family adaptation, academic environment, psychosocial development, and professional life. More than 40% of pediatric brain tumor survivors have some form of neurocognitive deficit. Treatment options for pediatric cancer include chemotherapy, radiation therapy, surgery, hematopoietic stem cell transplantation, and immunotherapy, among others. These treatments, particularly those used to treat central nervous system tumors, have unintended consequences, including neuropsychological changes that can manifest years after the treatments are administered. Some of the cognitive domains that may be affected are intelligence, attention capacity, information processing speed, memory, motor functions, executive functions, language, academic abilities, emotions, and behavior. Therefore, it is necessary to evaluate the state of cognitive function during treatment and afterwards, in order to apply restoring or compensatory interventions that have proven their effectiveness. Neuropsychological rehabilitation encompasses any intervention strategy aimed at allowing children and their families to reduce cognitive, behavioral, and emotional deficits, manage these difficulties, and reduce their impact on daily life. Among these interventions, neuropsychological training in tasks that rehabilitate cognitive processes aims to restore proper functioning of these processes or minimize the deterioration produced. OBJECTIVES • Evaluate the efficacy and safety of neuropsychological rehabilitation in children treated for or undergoing treatment for pediatric cancer. • Determine the cost-effectiveness of neuropsychological rehabilitation in children treated for or undergoing treatment for pediatric cancer. • Determine the pre-budgetary impact of neuropsychological rehabilitation in children treated for or undergoing treatment for pediatric cancer. • Describe the ethical, legal, organizational, social, and environmental aspects, as well as patient perspectives, associated with the use of neuropsychological rehabilitation in children treated for or undergoing treatment for pediatric cancer. • Describe the future research needs for neuropsychological rehabilitation in children treated for or undergoing treatment for pediatric cancer from the viewpoints of patients, family members/caregivers, medical professionals, and facility managers. METHODS For the effectiveness/security and cost-effectiveness sections, a systematic review of randomized controlled trials and economic evaluations, respectively, was conducted in the databases MEDLINE, EMBASE, CINAHL, and PsycINFO. Non-pharmacological interventions that evaluate neurocognitive processes, executive function/conduct as evaluated by parents and teachers, psychiatric symptoms, health-related quality of life, or academic performance were included. When data was available, a meta-analysis of the results was performed. To carry out the economic evaluation, a study of costs was carried out from the perspective of the health system and with a time horizon of 1 year. In addition, the budgetary impact that the implementation of the intervention would have for the health system at 5 years was analyzed.d. To assess the economic, legal, organizational, social, and environmental aspects as well as the patients' perspectives, a systematic review of qualitative or mixed studies in the databases MEDLINE and EMBASE was conducted. RESULTS Effectiveness/safety A total of 11 studies were included (n = 703). The one study that used neurofeedback failed to see any appreciable benefits from the intervention. The rest exclusively applied a cognitive training program except in one case, which also worked on psychosocial aspects in a group intervention with parents and children. Among those who used cognitive training programs, one found no significant differences in life quality related to health. A study involving hospitalized children found a significant impact of intervention on functional independence and fatigue (in both cases, the quality of the evidence was very poor ⨁◯◯◯). Parents' and professors' reports of executive and conductive function improved significantly after intervention (6 studies; g = -0.34, IC95%: - 0.61, -0.06; very poor quality ⨁◯◯◯), but there were no significant differences in follow-up. There were no significant differences in reading comprehension or mathematics (3 low-quality studies in each case ⨁⨁◯ ◯). A study that used a specific program of reading and monitoring for five years did not find significant differences. There were no significant differences in immediate attention/memory verbal (4 studies, poor quality) or work (6 studies, poor quality ⨁⨁◯◯), but there were in immediate visuospatial memory (2 studies, g = 0.96, IC95%: 0.48, 1.95; poor quality ⨁⨁◯◯) and work (3 studies, g = 0.76, IC95%: 0.38, 1.13; poor quality ⨁⨁◯◯). These positive outcomes are primarily influenced by one study. In the articles reporting them, no adverse effects were reported. Cost-effectiveness No evidence on the cost-effectiveness of neuropsychological rehabilitation in pediatric cancer patients was identified. The uncertainty about the validity and consistency of the effectiveness results did not allow us to undertake a "de novo" cost-effectiveness analysis. Cost study The cost study in the Spanish context, based on a cognitive rehabilitation intervention offered by a patient association, estimated the cost per patient/family at €687. Budget impact The budgetary impact after 5 years of the implementation of the intervention for cancer patients from 0 to 14 years of age in Spain would be between €700 000 and €1 500 000, depending on the number of sessions offered. Ethical, legal, organizational, social, environmental factors and patient's perspective The following facilitators of acceptance and adherence to neuropsycholigical rehabilitation were identified: evaluation at the time of discharge, the results of which are shared with all the agents involved; clear and precise personalized information on how to carry out follow-up tests, coordinated action between health professionals, parents and teachers; psychosocial interventions. Among the barriers are: logistical and organizational difficulties, lack of understanding of the needs of the population of cancer survivors, poor communication and coordination between the different organizations involved, or cultural or social barriers that make it difficult for a cancer survivor to access to rehabilitation programs. CONCLUSIONS • The quality of the research on the effectiveness of neuropsychological rehabilitation in pediatric cancer patients is poor-quality and focused on cognitive training, with few studies and a small sample size for each variable evaluated, among other methodological limitations. • Only one study examined neurofeedback, with no significant benefits. • There is no evidence to back up the claim that neurocognitive training improves reading and math skills, psychological symptoms, or health-related quality of life. • Cognitive training may result in a minor improvement in executive/conductive function as perceived by parents at the end of the treatment, but the results available during the follow-up period (between 3-6 months) were not statistically significant. • A computerized self-guided program at home can provide moderate-to-high benefits in terms of attention, processing speed, and visual spatial memory (both immediate and long term). • There is no evidence that these programs may have negative emotional or behavioral consequences. • The cost-effectiveness of these interventions has yet to be determined. Future studies should consider health-related quality of life or academic performance in economic evaluations. • There is no evidence of cost-effectiveness of neuropsychological rehabilitation in pediatric oncology patients. • The cost of the intervention per patient/family was estimated at €687 and depends above all on the number of sessions offered to each patient and/or their family. • At 5 years, the budgetary impact of implementing the intervention for all cancer patients between 0 and 14 years of age in Spain would be between €700 000 and €1 525 000. RECOMMENDATIONS With the available evidence, it is not possible to recommend neuropsychological training for cognitive rehabilitation in pediatric cancer.

¿Cuáles son las experiencias internacionales sobre el financiamiento de palivizumab?: síntesis rápida de evidencia / What are the international experiences on the financing of palivizumab?: rapid evidence synthesis

ANTECEDENTES Y OBJETIVO Palivizumab es un medicamento usado como profilaxis del virus respiratorio sincicial en menores de 1 año, prematuros o de bajo peso al nacer. En Chile, este medicamento, por ser de alto costo, se encuentra actualmente cubierto para determinados subgrupos de infantes por la ley N°20.850, también conocida como Ley Ricarte Soto. Es en este contexto con el objetivo de conocer opciones de financiamiento, el Departamento de Coordinación de Garantías y Prestaciones en Salud, de la Subsecretaría de Salud Pública, ha solicitado una síntesis exploratoria sobre las formas de financiamiento de palivizumab en otros países. METODOLOGÍA Para la elaboración de esta síntesis rápida de evidencia, el equipo a cargo formuló estrategias de búsqueda con el fin de ser utilizada en el buscador web Google. De esta manera se recuperaron documentos los cuales fueron filtrados por criterios de tema, y tipo de documento, en donde se priorizaron leyes, documentos elaborados por instituciones gubernamentales y recomendaciones o protocolos de instituciones científicas. Se revisaron las 10 primeras páginas del buscador web Google, la información relevante se estudió a texto completo, además se encontraron referencias a documentos de interés los cuales se recuperaron separadamente. RESULTADOS Se determinaron 9 países por tener sistemas de salud similares a Chile, para explorar sus condiciones de financiamiento, los cuales son: México, Colombia, Italia, Argentina, Brasil, España, Portugal, Reino Unido y Francia. -El financiamiento de palivizumab por parte del sistema de salud se encuentra presente en 8 de 9 países estudiados. -La existencia de un fondo especial para medicamentos de alto costo se encuentra presente en 4 de los 9 países estudiados. -En cuanto si palivizumab posee financiamiento como medicamento de alto costo, 3 de los 9 países presentan esta característica. -Respecto a si restringen el financiamiento de palivizumab por alguna indicación en específico, 7 de los 9 países presentan esta característica.

Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para detecção da deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCADD) / Neonatal screening by tandem mass spectrometry (MS/MS) for detection of medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD)

INTRODUÇÃO: A MCADD é o distúrbio mais frequente da beta-oxidação mitocondrial dos ácidos graxos. No Brasil, a comparação de estudos epidemiológicos nacionais com dados da experiência do Distrito Federal com a triagem neonatal por MS/MS para MCADD sugerem um subdiagnóstico dessa condição no Brasil. A MCADD é uma doença grave, cujas manifestações clínicas geralmente iniciam no primeiro ano de vida. Os sintomas mais comuns incluem hipoglicemia hipocetótica recorrente, letargia, vômitos, disfunção hepática aguda, episódios semelhantes à síndrome de Reye, convulsões, coma e morte súbita. O seu diagnóstico precoce, possibilitado pela triagem neonatal por MS/MS, representa uma estratégia importante para a realização do tratamento oportuno e prevenção de óbitos e sequelas. TECNOLOGIA: Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) em sangue seco, colhido em papelfiltro. PERGUNTA DE PESQUISA: A triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) por MS/MS, para a detecção da MCADD, em recém-nascidos assintomáticos, é custo-efetiva e reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo naqueles recém-nascidos nos quais a doença é detectada, em comparação ao diagnóstico dessa doença em indivíduos com suspeita clínica ou manifestações clínicas? EVIDÊNCIAS CLINICAS: Em uma revisão sistemática da literatura, realizada em 26 de abril de 2022, foram encontradas 1037 referências, das quais 7 atendiam aos critérios de inclusão deste relatório (6 avaliaram desfechos primários e 1 avaliou desfechos secundários). Considerando os 4 desfechos primários avaliados, não foram encontrados estudos sobre apenas um deles (qualidade de vida). Os estudos incluídos descrevem maior frequência de morte súbita ou por complicações da doença, e de internações hospitalares decorrentes da doença ou de suas complicações no grupo comparador (indivíduos com suspeita clínica ou com manifestações clínicas de MCADD). Com relação à incidência de complicações ou condições resultantes da doença, independente da necessidade de admissão hospitalar, também há uniformidade entre os resultados dos estudos incluídos, indicando a eficácia/eficiência da intervenção. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE) propôs-se uma análise de custo-utilidade construída com base nas diretrizes metodológicas publicadas pelo Ministério da Saúde, na perspectiva do SUS, tendo como população alvo todos os recém-nascidos no país. De acordo com a análise empreendida, o custo da triagem por MS/MS para MCADD foi de R$ 1.952,88, havendo um incremento em custos de cerca de R$ 1.949,00 em comparação à não-realização da triagem neonatal para esta doença. No entanto, a efetividade comparada da triagem por MS/MS foi superior à estratégia de não triar esta doença, mais do que o dobro daquela associada à não-triagem, havendo um incremento de cerca de 78 pontos nesta. Por fim, a Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) encontrada foi de R$ 24,99/QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): foi feita uma avaliação do impacto orçamentário da possível incorporação do referido teste (MS/MS) ao longo de 5 anos, junto com a substituição da testagem para fenilcetonúria (PKU) pelo método de imunofluorimetria (o atualmente usado) pela mesma metodologia (MS/MS), conforme as Diretrizes Metodológicas de análise de Impacto Orçamentário do Ministério da Saúde. A realidade atual de inexistência de testagem de MCADD gera um custo anual em teste de triagem de zero. No entanto, a não identificação de indivíduos com MCADD, gera, por sua vez, custos de internação. Sendo assim, no primeiro caso o custo anual e em 5 anos seria zero. Porém se fossem considerados os custos gerados a partir dos pacientes sem diagnóstico neonatal que evoluíram a sintomas e internação no primeiro ano de vida, a estimativa em cinco anos seria de um gasto de pouco mais de R$ 100 mil. A triagem para MCADD por MS/MS descontados apenas os custos das internações evitadas com a identificação precoce daqueles com esta doença pela triagem, ficaria em cerca de R$ 288 milhões ao longo de 5 anos, sendo a média anual aproximadamente R$ 57 milhões. No entanto, considerando que a triagem por fenilcetonúria (PKU), hoje realizada por imunofluorimetria, com a adoção da triagem por MS/MS, poderia ser feita por esta última metodologia, sem que com isso houvesse acréscimo no gasto do exame realizado para MCADD (ou seja, o mesmo teste, triaria ao mesmo tempo MCADD e PKU) haveria uma economia adicional advinda dos custos salvos pela não realização da imunofluorimetria para PKU. Assim, ao considerar-se a triagem neonatal por MS/MS para MCADD e PKU ao longo de 5 anos, com todos os custos evitados (possíveis internações por sintomas da doença no primeiro ano de vida e utilização da imunofluorimetria como método da triagem para a fenilcetonúria), este valor seria cerca de R$ 222 milhões, resultando num dispêndio anual médio de cerca de R$ 44 milhões, ou seja, uma economia média anual adicional de 13 milhões apenas com a inclusão da triagem de PKU na mesma metodologia utilizada para triagem de MCADD. CONSIDERAÇÕES FINAIS: os resultados sugerem que os indivíduos com MCADD são beneficiados com a inclusão da triagem neonatal para a detecção dessa doença. A avaliação econômica mostra que a efetividade da triagem neonatal por MS/MS é de cerca de 153, sendo este valor mais que o dobro da efetividade associada à não-triagem (cerca de 75); a efetividade incremental é de 78. Já a RCEI encontrada foi de R$ 24,99/QALY. Esta análise indica ganhos evidentes da estratégia de adoção de triagem neonatal por MS/MS para MCADD. Em relação ao impacto econômico, ao longo de 5 anos, com todos os custos evitados (referentes às possíveis internações por sintomas da doença nos primeiros anos de vida e testagem conjunta de MCADD e PKU por MS/MS), este valor seria cerca de R$ 222 milhões, um dispêndio anual médio de cerca de R$ 44 milhões, uma economia média anual adicional de 13 milhões apenas com a inclusão da triagem de PKU na mesma metodologia utilizada para triagem de MCADD. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: na 113ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada em 05 de outubro de 2022, os membros presentes no Plenário deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS), para a detecção da deficiência de MCADD. Para essa recomendação, a Conitec considerou que a detecção precoce por triagem neonatal da MCADD é eficaz, segura e custo-efetiva, estando de acordo com os critérios estabelecidos na Lei Nº 14.154, de 26 de maio de 2021, que dispõe sobre a ampliação do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN). CONSULTA PÚBLICA: : a consulta pública n° 70 ficou vigente no período entre 25/10/2022 e 14/11/2022. Foram recebidas 10 contribuições, sendo 4 da categoria técnico-científicas e 6 de experiência ou opinião. Todos os participantes estiveram de acordo com a recomendação preliminar da Conitec de incorporar a triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para detecção da deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCADD) no SUS. A consulta pública não adicionou elementos que alterassem o conteúdo deste relatório de recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: os membros do Plenário da Conitec, presentes em sua 12ª Reunião Extraordinária, realizada no dia 29 de novembro de 2022, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para detecção da deficiência de acilCoA desidrogenase de cadeia média (MCADD). Foi assinado o Registro de Deliberação nº 789/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para detecção da deficiência de acilCoA desidrogenase de cadeia média (MCADD), conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 179, publicada no Diário Oficial da União nº 244, seção 1, página 304, em 28 de dezembro de 2022.