Teste de provocação oral para alergia à proteína do leite de vaca / Oral challenge test for protein allergy cow milk

INTRODUÇÃO: A APLV é caracterizada pela reação do sistema imunológico às proteínas do leite, principalmente à caseína (proteína do coalho) e às proteínas do soro do leite (alfa-lactoalbumina e beta-lactoglobulina). Os sintomas, em geral, se desenvolvem após a introdução do leite de vaca (LV), fórmulas alimentares ou alimentos à base de LV (por exemplo, mingau de aveia ou leite com outros tipos de engrossantes ou farinhas). Embora crianças em aleitamento materno exclusivo possam entrar em contato com a proteína do LV pelo leite materno, uma vez que a mulher que amamenta consuma LV e seus derivados, um pequeno número destas crianças reagem à essa proteína e desenvolvem APLV. O diagnóstico da APLV é realizado a partir da ocorrência de história clínica sugestiva da APLV, desaparecimento dos sintomas em 1 a 30 dias após exclusão da proteína do leite de vaca (fase de exclusão) da dieta e reaparecimento dos sintomas após reapresentação da proteína do leite de vaca, por meio do teste de provocação oral (TPO). O TPO consiste na oferta progressiva do alimento suspeito e/ou placebo, em intervalos regulares, sob supervisão médica para monitoramento de possíveis reações clínicas, após um período de exclusão dietética necessário para resolução dos sintomas clínicos. TECNOLOGIA: Teste de provocação oral (TPO). PERGUNTA: Qual a acurácia do TPO para diagnóstico de APLV em comparação com os testes diagnósticos disponíveis no SUS? TPO é custo-efetivo e economicamente viável na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Em todos os trabalhos apresentados, o TPO, quer seja o aberto ou duplo-cego, é visto, com unanimidade, como o método padrão-ouro dentro do processo de diagnóstico da APLV, mesmo não tendo sido investigado como objeto de estudo em nenhum dos trabalhos incluídos. As evidências que comparam as outras tecnologias incorporadas ao TPO (utilizado como teste de referência), mostram a relação de acurácia e segurança com recomendação baixa ou muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Através de simulação computacional por modelo híbrido de árvore de decisão e estados de Markov, foi avaliada a relação de custo-efetividade do TPO em comparação com os testes disponíveis pelo SUS (pesquisa de Imunoglobulina E e teste cutâneo de leitura imediata) como teste diagnóstico para APLV e posterior monitoramento da tolerância adquirida, em crianças até 24 meses. Em ambos os casos, o TPO se mostrou dominante, ou seja, proporciona maior benefício por um menor custo. A economia por paciente submetido ao TPO foi estimada em R$ 1.272 para comparação com pesquisa de IgE e R$ 526 em comparação com teste cutâneo. Houve benefício com TPO para anos de vida ajustados pela qualidade, pois com TPO a proporção de falso-negativo é menor (pacientes falso-negativos têm a doença mas não são tratados, apresentando pior qualidade de vida). Adicionalmente, foi estimada minimização de gastos com pacientes que não apresentam a doença mas que são tratados por serem falsopositivos: R$ 1.563 em comparação com IgE e R$ 811 em comparação com teste cutâneo. Os resultados da análise probabilística corroboram o resultado principal, sendo que 100% das simulações retornaram maior efetividade por menor custo. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário da substituição dos testes diagnósticos atualmente disponíveis (pesquisa de IgE e teste cutâneo) foi calculado com base em dois cenários: Cenário 1, no qual 100% dos casos suspeitos realizariam TPO, devido à sua facilidade de execução e por ser o teste padrão-ouro para diagnóstico de APLV e Cenário 2, no qual 60% dos casos suspeitos realizariam TPO no primeiro ano (2022), enquanto os outros 40% estariam divididos entre pesquisa de IgE e teste cutâneo de leitura imediata, com aumento gradativo linear da utilização de TPO até se atingir o valor de 100% ao final de 5 anos. A população-alvo foi baseada na população brasileira de 0 a 24 meses e na prevalência de casos suspeitos de APLV. Ao longo de 5 anos, foi estimada uma economia entre R$ 470.085.225 a R$ 589.253.518 com a incorporação do TPO para APLV. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Não foram localizados documentos avaliando a acurácia, segurança ou aspectos econômicos do TPO para APLV. CONSIDERAÇÕES FINAIS: No que tange a relação clínica, os estudos demonstraram que o TPO ainda é padrão-ouro diante de outras tecnologias incorporadas, vez que nas análises que envolvem acurácia e segurança, os outros testes apresentaram evidências com baixo nível de qualidade. Em relação à evidência econômica, a utilização de TPO como teste diagnóstico para APLV gera economia. Isto se deve, especialmente, à maior acurácia deste teste, o que permite a otimização de gastos com fórmulas nutricionais, ou seja, é reduzido o uso de fórmulas por crianças que não apresentam APLV mas que são diagnosticadas incorretamente quando testes menos acurados são empregados. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros da Conitec, em sua 104ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de dezembro de 2021, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação do teste de provocação oral (TPO) para diagnóstico e monitoramento de pacientes até 24 meses com alergia à proteína do leite de vaca (APLV). Foi considerado que o TPO é o padrão-ouro para o diagnóstico de APLV compotencial de gerar economia ao SUS. CONSULTA PÚBLICA: Das 234 contribuições recebidas com opinião sobre o tema, 52 estavam em branco, restando 182 com algum comentário. Destas, 174 se declararam a favor da incorporação da tecnologia em análise. Os assuntos abordados pelos participantes foram: TPO proporciona diagnóstico correto, reduz o uso desnecessário de fórmulas nutricionais, trata-se do teste padrão-ouro para diagnóstico de APLV, necessidade de ambiente adequado para realização devido ao risco de reação anafilática. Em relação às 7 opiniões contrárias à incorporação, os pontos citados foram: necessidade de maior detalhamento sobre a capacitação profissional para realização do teste, falta de estrutura para oferta em nível nacional, a demora para execução do TPO pode restringir a oferta das fórmulas aos pacientes. Em referência à única contribuição em que o contribuinte assinalou não ter opinião formada, o comentário é acerca de a exigência do TPO ser uma barreira para acesso às fórmulas. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do plenário, presentes na 109ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 10 de março de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do teste de provocação oral (TPO) para diagnóstico e monitoramento de pacientes até 24 meses com alergia à proteína do leite de vaca (APLV). Foi assinado o Registro de Deliberação nº 716/2022. DECISÃO: Incorporar o teste de provocação oral (TPO) para o diagnóstico e monitoramento de pacientes até 24 meses com alergia à proteína do leite de vaca (APLV), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 32, publicada no Diário Oficial da União nº 63, seção 1, página 331, em 1 de abril de 2022.

Hidrolizada con alto contenido de trigliceridos de cadena media en pacientes pediátricos con linfangiectasia intestinal primaria y alergia a la leche de vaca / Hydrolyzed with high content of medium chain triglycerides in pediatric patients with primary intestinal lymphangiectasia and allergy to cow's milk

ANTECEDENTES En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de la fórmula extensamente hidrolizada con alto contenido de triglicéridos de cadena media en pacientes pediátricos con linfangiectasia intestinal primaria y alergia a la leche de vaca. Así, el Dr. Marco Antonio Morales Acosta, médico especialista en Pediatría del Servicio de Pediatría Especializada del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envía al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI la solicitud de uso fuera del petitorio del producto fórmula extensamente hidrolizada alta en triglicéridos de cadena media. ASPECTOS GENERALES La linfangiectasia intestinal primaria (LIP) es una enfermedad poco frecuente caracterizada por una dilatación de los vasos linfáticos de la mucosa o submucosa del intestino delgado. Debido a la estasis y, finalmente, a la rotura de los vasos linfáticos, el líquido linfático, rico en albúmina y otras proteínas, se filtra hacia el tracto gastrointestinal (Brownell and Piccoli 2021). La LIP afecta principalmente a niños y adultos jóvenes, y generalmente se diagnostica antes de los 3 años de edad. El síntoma principal es el edema predominantemente bilateral de miembros inferiores relacionado con la gastroenteropatía perdedora de proteínas. También puede haber fatiga, dolor abdominal, pérdida de peso, incapacidad para aumentar de peso, retraso del crecimiento en los niños, diarrea moderada, deficiencias de vitaminas liposolubles debido a malabsorción, o deficiencia de hierro con anemia moderada (Brownell and Piccoli 2021; Orphanet 2021). La etiología y la prevalencia de la LIP es desconocida. En todo el mundo, se han notificado menos de 500 casos (Orphanet 2021). Su diagnóstico se confirma por la observación endoscópica de los vasos linfáticos intestinales dilatados con la correspondiente histología de las muestras de biopsia intestinal (Orphanet 2021). Y los objetivos del tratamiento incluyen maximizar el estado nutricional y la calidad de vida de los pacientes, mediante la reducción de los síntomas y de las secuelas. El pilar de la terapia dietética es una dieta baja en grasas, alta en proteínas y alta en triglicéridos de cadena media (TCM) (Brownell and Piccoli 2021). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorporacáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en nutrición en pediatría como la North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN), la European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), y la American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN). De manera adicional, se hizo una búsqueda en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.qov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/) para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados. Las estrategias de búsqueda para identificar la evidencia de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se encuentran en las Tabla 1, 2 y 3 del Material Suplementario. ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA: En la presente evaluación no se identificaron guías, consensos de expertos o estudios que ayudaran a responder la pregunta PICO establecida en este dictamen. En ese sentido la evaluación se centró en la evidencia descrita previamente por el IETSI para el uso de la FEH en niños con APLV y la fórmula con alto contenido de TCM en niños con LIP, la plausibilidad biológica de la eficacia de la intervención de interés, y la opinión de los expertos de EsSalud. CONCLUSIONES: Por todo lo expuesto, el IETSI recomienda el uso de la fórmula extensamente hidrolizada con alto contenido de TCM en pacientes pediátricos con LIP y alergia la leche de vaca. Dado que actualmente el producto farmacéutico fórmula extensamente hidrolizada con alto contenido de triglicéridos de cadena media no cuenta con registro sanitario en el mercado peruano; de requerirse la autorización de este producto farmacéutico se recomienda seguir el procedimiento TUPA 118 "Autorización excepcional para la importación y uso de productos farmacéuticos, dispositivos médicos o productos sanitarios para la prevención y tratamiento individual" en el marco de lo establecido en el artículo 16 de la Ley N° 29459 "Ley de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios".

Fórmulas nutricionais para crianças com alergia à proteína do leite de vaca / Nutrition formulas for children with allergy to cow's milk protein

CONTEXTO: A APLV é o tipo de alergia alimentar mais comum nas crianças até vinte e quatro meses e é caracterizada pela reação do sistema imunológico às proteínas do leite. Dados internacionais mostram prevalência de crianças com APLV que variam de 0,3% a 7,5% até os dois anos de idade. Não há pesquisas ou inquéritos nacionais sobre a prevalência da APLV no Brasil. No entanto, em agosto de 2012, o MS realizou um levantamento nos municípios brasileiros, nos quais foi identificada média de acompanhamento de 0,4% (0,2% a 0,7%) de crianças com APLV em serviços/programas de atenção nutricional estruturados nesses municípios pelo SUS. A conduta na APLV baseia-se na exclusão da proteína alergênica da dieta; prescrição de dieta substitutiva que proporcione todos os nutrientes necessários em crianças até 6 meses; prescrição de alimentação complementar (de 6 a 24 meses). As fórmulas infantis para necessidades dietoterápicas específicas são indicadas para crianças de até vinte e quatro meses de idade. TECNOLOGIA: As fórmulas nutricionais utilizadas na APLV são as fórmulas à base de soja (FS), à base de proteína extensamente hidrolisada (FEH) com ou sem lactose e à base de aminoácidos (FAA). As FEH são indicadas como primeira opção para todas as crianças até vinte e quatro meses com APLV não mediada por IgE e são toleradas em 90% dos casos de crianças menores de seis meses e em 95% das crianças acima de seis meses. Para crianças de seis a vinte e quatro meses com formas de APLV mediadas por IgE, a primeira opção deve ser a prescrição de FS. Somente 10% das crianças menores de seis meses e 5% das crianças acima de seis meses não toleram FEH, sendo necessário o uso de FAA. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Com os preços de compra das fórmulas nutricionais praticados pelas Secretarias Estaduais de Saúde que responderam ao levantamento feito pelo CONASS, o impacto orçamentário seria de R$ 79.631.103,17 no primeiro ano de incorporação e de R$ 659.212.776,41 em cinco anos de incorporação. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: os membros da CONITEC recomendaram que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS das fórmulas nutricionais para tratamento de crianças de 0 a 24 meses de idade com alergia à proteína do leite de vaca. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 69 contribuições técnico-científicas e 252 contribuições de experiência ou opinião. A maioria das contribuições se referiu a aspectos relacionados ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de APLV e estas não foram consideradas na avaliação da incorporação das fórmulas nutricionais. As contribuições que questionaram aspectos da incorporação das fórmulas relataram a inadequação da utilização da fórmula à base de proteína de soja, mas não apresentaram embasamento científico robusto, ou sugeriram a inclusão da fórmula à base de arroz, para a qual ainda existem questionamentos sobre eficácia e segurança. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC deliberaram por recomendar a incorporação das fórmulas nutricionais à base de soja, à base de proteína extensamente hidrolisada com ou sem lactose e à base de aminoácidos para crianças de 0 a 24 meses com alergia à proteína do leite de vaca (APLV). DECISÃO: Incorporar as fórmulas nutricionais à base de soja, à base de proteína extensamente hidrolisada com ou sem lactose e à base de aminoácidos para crianças de 0 a 24 meses com alergia à proteína do leite de vaca (APLV), no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 67, publicada no DOU nº 226, seção 1, página 57, em 26 de novembro de 2018.

Fórmula nutricional a base de arroz para crianças com alergia à proteína do leite de vaca / Nutritional formula based on rice for children with cow's milk protein allergy

CONTEXTO: A APLV é o tipo de alergia alimentar mais comum nas crianças até vinte e quatro meses e é caracterizada pela reação do sistema imunológico às proteínas do leite. Dados internacionais mostram prevalência de crianças com APLV que variam de 0,3% a 7,5% até os dois anos de idade. Não há pesquisas ou inquéritos nacionais sobre a prevalência da APLV no Brasil. No entanto, em agosto de 2012, o MS realizou um levantamento nos municípios brasileiros, nos quais foi identificada média de acompanhamento de 0,4% (0,2% a 0,7%) de crianças com APLV em serviços/programas de atenção nutricional estruturados nesses municípios pelo SUS. A conduta na APLV baseia-se na exclusão da proteína alergênica da dieta; prescrição de dieta substitutiva que proporcione todos os nutrientes necessários em crianças até 6 meses; prescrição de alimentação complementar (de 6 a 24 meses). As fórmulas infantis para necessidades dietoterápicas específicas são indicadas para crianças de até vinte e quatro meses de idade. A CONITEC avaliou a incorporação no SUS das fórmulas nutricionais à base de proteína do leite de vaca extensamente hidrolisada (FEH), de aminoácidos (FAA) e de soja (FS). O demandante solicita a incorporação da tecnologia à base de proteína do arroz extensamente hidrolisada, recentemente aprovada pela ANVISA. TECNOLOGIA: Fórmula nutricional à base de proteína do arroz extensamente hidrolisada (Novamil® Rice). PERGUNTA: O uso de fórmula de proteína de arroz extensamente hidrolisada (FAH) é eficaz, seguro e custo-efetivo em lactentes portadores de alergia à proteína do leite de vaca (APLV) de 0 a 24 meses, quando comparado ao uso das fórmula para APLV à base de soja (FS), à base de proteína de leite de vaca extensamente hidrolisada (FEH) ou à base de aminoácidos (FAA)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos 6 ensaios clínicos prospectivos com grupo comparador, dos quais 3 eram randomizados, um era quasi-randomizado e 2 não eram randomizados. Cinco estudos foram realizados na Itália e um na Espanha (Reche). Três estudos avaliaram o crescimento dos bebês, como desfecho primário, através dos z-scores de peso por idade e de altura por idade; 2 estudos avaliaram a duração da APLV, ou o tempo para alcançar a tolerância ao leite de vaca, como desfecho primário; e um estudo avaliou a tolerabilidade como desfecho primário e o crescimento dos bebês e a duração da doença como desfechos secundários. Três estudos compararam a fórmula hidrolisada de arroz (FHA) com a fórmula de soja (FS) e com a fórmula extensamente hidrolisada a base de leite de vaca (FEH). Um estudo comparou a FHA com a FEH, outro comparou a FHA com a FS e outro comparou cinco fórmulas diferentes, FEH, FEH + lactobacillus, FHA, FS e fórmula de aminoácidos. Não foram encontradas diferenças entre a fórmula hidrolisada de arroz e as fórmulas a base de soja e extensamente hidrolisada em nenhum dos desfechos. Todas as fórmulas foram toleradas e não ocorreram reações adversas a elas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante realizou uma análise de custo-minimização na perspectiva do SUS, comparando a FHA com a FEH. Com o preço considerado para a FEH e o preço proposto para a FHA, os custos de tratamento foram menores com a FHA. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Na análise de impacto orçamentário, o demandante comparou a FHA com a FEH e considerou um Market share de 10% ao ano, iniciando em 10% e terminando em 50% em 5 anos. Com o preço considerado para a FEH e o preço proposto para a FHA, os custos de tratamento foram menores com a FHA e, consequentemente, a sua incorporação geraria economia para o SUS em relação à FEH. CONSIDERAÇÕES GERAIS: o uso de fórmulas hidrolisadas a base de proteína de arroz ainda é recente para se determinar sua eficácia e segurança em longo prazo, em relação às fórmulas extensamente hidrolisadas à base de proteína do leite de vaca, consideradas primeira opção de tratamento pelas principais diretrizes internacionais. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC recomendaram que o tema seja submetido à consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS da fórmula nutricional à base de proteína do arroz extensamente hidrolisada para crianças de 0 a 24 meses com diagnóstico de alergia à proteína do leite de vaca (APLV). CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 28 contribuições técnico-científicas e 241 contribuições de experiência e opinião durante o período de consulta pública, entre 28/04/2018 a 17/05/2018. Tanto as contribuições de experiência e opinião (51%) como as de conteúdo técnico-cientifico (61%) foram em sua maioria a favor da recomendação inicial da CONITEC. As evidências clínicas adicionadas, corroboram com a versão inicial do relatório, demonstrando que não há diferenças em eficácia e segurança entre as FHA e de proteína do leite de vaca. Outras contribuições alegaram a semelhança de eficácia e segurança entre as fórmulas. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 69ª reunião ordinária, no dia 01 de agosto de 2018, deliberaram, por unanimidade, por não recomendar a incorporação da fórmula nutricional à base de proteína do arroz extensamente hidrolisada para crianças de 0 a 24 meses com diagnóstico de alergia à proteína do leite de vaca. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 360/2018. DECISÃO: Não incorporar a fórmula nutricional a base de arroz para crianças com alergia à proteína do leite de vaca no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 40 de 11 de setembro de 2018, publicada no DOU de 12/09/2018.