Rehabilitación neuropsicológica en personas con cáncer pediátrico / Neuropsychological rehabilitation in people with paediatric cancer

INTRODUCCIÓN El cáncer es la primera causa de muerte por enfermedad en la infancia y la adolescencia. En España, alrededor de 1 100 niños/as entre 0 y 14 años enferman de cáncer cada año. El porcentaje de supervivencia a los 5 años ha ido en aumento desde 1980, situándose por encima del 80% en la actualidad. El aumento de pacientes que superan la enfermedad hace necesario evaluar los efectos tardíos del tumor y del tratamiento recibido. En comparación con supervivientes de otro tipo de tumores, los diagnosticados en la infancia conllevan mayor riesgo de déficits neuropsicológicos que pueden afectar a la adaptación familiar, el ámbito escolar, su desarrollo psicosocial y su vida profesional. Más de un 40% de supervivientes de tumores cerebrales pediátricos muestran algún déficit neurocognitivo. Las terapias para el tratamiento del cáncer infanto-juvenil incluyen quimioterapia, radioterapia, cirugía, trasplante de progenitores hematopoyéticos o inmunoterapia, entre otras. Estos tratamientos, especialmente los que se utilizan para combatir los tumores del sistema nervioso central, provocan efectos secundarios, entre ellos alteraciones neuropsicológicas que pueden presentarse años después de los tratamientos recibidos. Algunos de los dominios cognitivos que pueden verse afectados son la inteligencia, capacidad de atención, velocidad de procesamiento de la información, memoria, funciones motoras, funciones ejecutivas, lenguaje, habilidades académicas, emociones y/o conducta. Por tanto, es necesario evaluar el estado de la función cognitiva durante el tratamiento y posteriormente, para poder aplicar intervenciones restauradoras o compensatorias que hayan demostrado su eficacia. La rehabilitación neuropsicológica abarca cualquier estrategia de intervención que tenga como objetivo permitir a los niños y a sus familiares reducir los déficits cognitivos, conductuales y emocionales, manejar estas dificultades y reducir su impacto en la vida diaria. Entre estas intervenciones, el entrenamiento neuropsicológico en tareas que rehabiliten los procesos cognitivos tiene como objetivo restaurar el correcto funcionamiento de dichos procesos o minimizar el deterioro producido. OBJETIVOS • Evaluar la efectividad y la seguridad de la rehabilitación neuropsicológica en personas tratadas o en tratamiento por cáncer pediátrico. • Determinar el coste-efectividad de la rehabilitación neuropsicológica en personas tratadas o en tratamiento por cáncer pediátrico. • Determinar el impacto presupuestario de la rehabilitación neuropsicológica en personas tratadas o en tratamiento por cáncer pediátrico. • Describir los aspectos éticos, legales, organizacionales, sociales, ambientales y de la perspectiva de los pacientes relacionados con el uso de la rehabilitación neuropsicológica en personas tratadas o en tratamiento por cáncer pediátrico. • Describir las necesidades de investigación futura sobre la rehabilitación neuropsicológica en personas tratadas o en tratamiento por cáncer pediátrico desde la perspectiva de pacientes, familiares/cuidadores, profesionales y gestores sanitarios. MÉTODO Para los apartados de efectividad/seguridad y coste-efectividad, se realizó una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados y evaluaciones económicas, respectivamente, en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, CINAHL y PsycINFO. Se incluyeron intervenciones no farmacológicas que evaluaran procesos neurocognitivos, función ejecutiva/conducta evaluada por padres y profesores, sintomatolgía psicológica, calidad de vida relacionada con la salud o rendimiento académico. Se realizó un meta-análisis de resultados cuando hubo datos disponibles. Para llevar a cabo la evaluación económica se realizó un estudio de costes desde la perspectiva del sistema sanitario y con el horizonte temporal de 1 año. Además, se analizó el impacto presupuestario que tendría la implementación de la intervención para el sistema sanitario a los 5 años. Para evaluar los aspectos éticos, legales, organizacionales, sociales, ambientales y de la perspectiva de los pacientes, se realizó una revisión sistemática de estudios cualitativos o mixtos en las bases MEDLINE, EMBASE. RESULTADOS Efectividad/seguridad Se incluyeron 11 estudios (n total = 703). El único que aplicó neurofeedback no obtuvo beneficios significativos de la intervención. Los restantes aplicaron exclusivamente un programa de entrenamiento cognitivo salvo en un caso, que también trabajó aspectos psicosociales en una intervención grupal con padres, madres y niños/as. Entre los que aplicaron programas de entrenamiento cognitivo, uno no encontró diferencias significativas en calidad de vida relacionada con la salud. Un estudio con niños hospitalizados obtuvo un efecto significativo de la intervención en independencia funcional y fatiga (en ambos casos muy baja calidad de la evidencia ⨁◯◯◯). La función ejecutiva/conducta reportada por padres/profesores mejoró significativamente tras la intervención (6 estudios; g = -0.34, IC95%: -0.61, -0.06; muy baja calidad ⨁◯◯◯), pero no hubo diferencias significativas en el seguimiento. No hubo diferencias significativas en lectura y matemáticas (3 estudios en cada caso, baja calidad ⨁⨁◯◯). Un estudio con un programa específico de lectura y seguimiento a 5 años no obtuvo diferencias significativas. No hubo diferencias significativas en atención/memoria verbal inmediata (4 estudios, baja calidad ⨁⨁◯◯) y de trabajo (6 estudios, baja calidad ⨁⨁◯◯), pero sí en memoria visoespacial inmediata (2 estudios g = 0.96, IC95%: 0.48, 1.95; baja calidad ⨁⨁◯◯) y de trabajo (3 estudios g = 0.76, IC95%: 0.38, 1.13; baja calidad ⨁⨁◯◯), y en velocidad de procesamiento (3 estudios g = -0.31, IC95%: -0.56, -0.05; baja calidad ⨁⨁◯◯). Estos resultados positivos están influenciados principalmente por un estudio. No se observaron efectos adversos en los artículos que informan de ellos. Coste-efectividad No se identificó evidencia sobre el coste-efectividad de la rehabilitación neuropsicológica en pacientes oncológicos pediátricos. La incertidumbre sobre la validez y consistencia de los resultados de efectividad no permitieron abordar un análisis de coste-efectividad "de novo". Estudio de costes El estudio de costes en el contexto de España, basado en una intervención de rehabilitación cognitiva ofrecida por una asociación de pacientes, estimó el coste por paciente/familia en 687 €. Impacto presupuestario El impacto presupuestario a los 5 años de la implementación de la intervención para los pacientes oncológicos de 0 a 14 años en España sería entre 700 000 y 1 500 000 €, dependiendo del número de sesiones ofrecidas. Aspectos medioambientales, éticos, de pacientes, sociales, legales y organizacionales Se han identificado los siguientes facilitadores de la aceptación y adherencia a los programas de reabilitación neuropsicológica: evaluación en el momento del alta, cuyos resultados sean compartidos con todos los agentes implicados; información personalizada clara y precisa sobre cómo realizar las pruebas de seguimiento, actuación coordinada entre profesionales sanitarios, padres y profesores; e intervenciones psicosociales. Entre las barreras se encuentran: dificultades logísticas y organizativas, falta de comprensión de las necesidades de la población de supervivientes de cáncer, pobre comunicación y coordinación entre los distintos organismos implicados, o barreras culturales o sociales que dificulten el acceso de un superviviente de cáncer a los programas de rehabilitación neuropsicológica. CONCLUSIONES • La calidad de la evidencia sobre rehabilitación neuropsicológica en población pediátrica tratada de cáncer está focalizada en el entrenamiento cognitivo y es de baja calidad, con pocos estudios y un tamaño muestral pequeño para cada variable evaluada, entre otras limitaciones metodológicas. • Solo un estudio evaluó la aplicación de neurofeedback, sin obtener beneficios significativos. • La evidencia disponible no permite afirmar que el entrenamiento cognitivo mejore la competencia en lectura y matemáticas, la sintomatología psicológica o la calidad de vida relacionada con la salud. • El entrenamiento cognitivo podría producir una mejoría de pequeña intensidad en la función ejecutiva/conducta percibida por los padres al final del tratamiento, aunque los resultados disponibles en el seguimiento (3-6 meses) no fueron significativos. • Un programa computerizado de auto-aplicación en el domicilio podría producir beneficios de intensidad moderada-fuerte en atención sostenida, velocidad de procesamiento, y memoria visoespacial (tanto inmediata como de trabajo). • No existe evidencia de que estos programas conlleven un riesgo de efectos adversos de carácter emocional o conductual. • No se identificó evidencia sobre el coste-efectividad de la rehabilitación neuropsicológica en pacientes oncológicos pediátricos. • El coste de la intervención por paciente/familia se estimó en 687 € y depende sobre todo del número de sesiones ofrecidas a cada paciente y/o su familia. • A los 5 años, el impacto presupuestario de la implementación de la intervención para todos los pacientes oncológicos entre 0 y 14 años en España sería entre 700 000 € y 1 525 000 €. RECOMENDACIONES Debido a la baja calidad de la evidencia disponible actualmente no es posible recomendar el entrenamiento cognitivo para la restauración de la función cognitiva y la promoción de la adaptación familiar, social y escolar de pacientes menores de edad tratados de cáncer.

INTRODUCTION Cancer is the leading cause of death by disease in childhood and adolescence. Every year, approximately 1100 children between the ages of 0 and 14 are diagnosed with cancer in Spain. Since 1980, the percentage of children who survive to the age of five has increased, and it now exceeds 80%. The increasing number of patients who survive the disease necessitates assessing the long-term effects of the tumor and the treatment received. When compared to survivors of other types of tumors, those diagnosed in infancy are more likely to experience neuropsychological deficits that could affect family adaptation, academic environment, psychosocial development, and professional life. More than 40% of pediatric brain tumor survivors have some form of neurocognitive deficit. Treatment options for pediatric cancer include chemotherapy, radiation therapy, surgery, hematopoietic stem cell transplantation, and immunotherapy, among others. These treatments, particularly those used to treat central nervous system tumors, have unintended consequences, including neuropsychological changes that can manifest years after the treatments are administered. Some of the cognitive domains that may be affected are intelligence, attention capacity, information processing speed, memory, motor functions, executive functions, language, academic abilities, emotions, and behavior. Therefore, it is necessary to evaluate the state of cognitive function during treatment and afterwards, in order to apply restoring or compensatory interventions that have proven their effectiveness. Neuropsychological rehabilitation encompasses any intervention strategy aimed at allowing children and their families to reduce cognitive, behavioral, and emotional deficits, manage these difficulties, and reduce their impact on daily life. Among these interventions, neuropsychological training in tasks that rehabilitate cognitive processes aims to restore proper functioning of these processes or minimize the deterioration produced. OBJECTIVES • Evaluate the efficacy and safety of neuropsychological rehabilitation in children treated for or undergoing treatment for pediatric cancer. • Determine the cost-effectiveness of neuropsychological rehabilitation in children treated for or undergoing treatment for pediatric cancer. • Determine the pre-budgetary impact of neuropsychological rehabilitation in children treated for or undergoing treatment for pediatric cancer. • Describe the ethical, legal, organizational, social, and environmental aspects, as well as patient perspectives, associated with the use of neuropsychological rehabilitation in children treated for or undergoing treatment for pediatric cancer. • Describe the future research needs for neuropsychological rehabilitation in children treated for or undergoing treatment for pediatric cancer from the viewpoints of patients, family members/caregivers, medical professionals, and facility managers. METHODS For the effectiveness/security and cost-effectiveness sections, a systematic review of randomized controlled trials and economic evaluations, respectively, was conducted in the databases MEDLINE, EMBASE, CINAHL, and PsycINFO. Non-pharmacological interventions that evaluate neurocognitive processes, executive function/conduct as evaluated by parents and teachers, psychiatric symptoms, health-related quality of life, or academic performance were included. When data was available, a meta-analysis of the results was performed. To carry out the economic evaluation, a study of costs was carried out from the perspective of the health system and with a time horizon of 1 year. In addition, the budgetary impact that the implementation of the intervention would have for the health system at 5 years was analyzed.d. To assess the economic, legal, organizational, social, and environmental aspects as well as the patients' perspectives, a systematic review of qualitative or mixed studies in the databases MEDLINE and EMBASE was conducted. RESULTS Effectiveness/safety A total of 11 studies were included (n = 703). The one study that used neurofeedback failed to see any appreciable benefits from the intervention. The rest exclusively applied a cognitive training program except in one case, which also worked on psychosocial aspects in a group intervention with parents and children. Among those who used cognitive training programs, one found no significant differences in life quality related to health. A study involving hospitalized children found a significant impact of intervention on functional independence and fatigue (in both cases, the quality of the evidence was very poor ⨁◯◯◯). Parents' and professors' reports of executive and conductive function improved significantly after intervention (6 studies; g = -0.34, IC95%: - 0.61, -0.06; very poor quality ⨁◯◯◯), but there were no significant differences in follow-up. There were no significant differences in reading comprehension or mathematics (3 low-quality studies in each case ⨁⨁◯ ◯). A study that used a specific program of reading and monitoring for five years did not find significant differences. There were no significant differences in immediate attention/memory verbal (4 studies, poor quality) or work (6 studies, poor quality ⨁⨁◯◯), but there were in immediate visuospatial memory (2 studies, g = 0.96, IC95%: 0.48, 1.95; poor quality ⨁⨁◯◯) and work (3 studies, g = 0.76, IC95%: 0.38, 1.13; poor quality ⨁⨁◯◯). These positive outcomes are primarily influenced by one study. In the articles reporting them, no adverse effects were reported. Cost-effectiveness No evidence on the cost-effectiveness of neuropsychological rehabilitation in pediatric cancer patients was identified. The uncertainty about the validity and consistency of the effectiveness results did not allow us to undertake a "de novo" cost-effectiveness analysis. Cost study The cost study in the Spanish context, based on a cognitive rehabilitation intervention offered by a patient association, estimated the cost per patient/family at €687. Budget impact The budgetary impact after 5 years of the implementation of the intervention for cancer patients from 0 to 14 years of age in Spain would be between €700 000 and €1 500 000, depending on the number of sessions offered. Ethical, legal, organizational, social, environmental factors and patient's perspective The following facilitators of acceptance and adherence to neuropsycholigical rehabilitation were identified: evaluation at the time of discharge, the results of which are shared with all the agents involved; clear and precise personalized information on how to carry out follow-up tests, coordinated action between health professionals, parents and teachers; psychosocial interventions. Among the barriers are: logistical and organizational difficulties, lack of understanding of the needs of the population of cancer survivors, poor communication and coordination between the different organizations involved, or cultural or social barriers that make it difficult for a cancer survivor to access to rehabilitation programs. CONCLUSIONS • The quality of the research on the effectiveness of neuropsychological rehabilitation in pediatric cancer patients is poor-quality and focused on cognitive training, with few studies and a small sample size for each variable evaluated, among other methodological limitations. • Only one study examined neurofeedback, with no significant benefits. • There is no evidence to back up the claim that neurocognitive training improves reading and math skills, psychological symptoms, or health-related quality of life. • Cognitive training may result in a minor improvement in executive/conductive function as perceived by parents at the end of the treatment, but the results available during the follow-up period (between 3-6 months) were not statistically significant. • A computerized self-guided program at home can provide moderate-to-high benefits in terms of attention, processing speed, and visual spatial memory (both immediate and long term). • There is no evidence that these programs may have negative emotional or behavioral consequences. • The cost-effectiveness of these interventions has yet to be determined. Future studies should consider health-related quality of life or academic performance in economic evaluations. • There is no evidence of cost-effectiveness of neuropsychological rehabilitation in pediatric oncology patients. • The cost of the intervention per patient/family was estimated at €687 and depends above all on the number of sessions offered to each patient and/or their family. • At 5 years, the budgetary impact of implementing the intervention for all cancer patients between 0 and 14 years of age in Spain would be between €700 000 and €1 525 000. RECOMMENDATIONS With the available evidence, it is not possible to recommend neuropsychological training for cognitive rehabilitation in pediatric cancer.

Insulina glargina e a ocorrência de câncer / Glargine and the occurrence of cancer / Glargina y la ocurrencia del cáncer

TECNOLOGIA: Análogo glargina de insulina. INDICAÇÃO: O análogo de insulina glargina é indicado em única aplicação para o tratamento adulto ou pediátrico de pacientes com diabetes mellitus tipo I ou II. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Glargina é um análogo da insulina humana de ação de longa duração, produzida com tecnologia de DNA recombinante. PERGUNTA: Há evidências de risco aumentado de câncer em pacientes em uso de insulina glargina? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed) e EMBASE. Buscaram-se revisões sistemáticas (RS), estudos de coorte, estudos de caso-controle e ensaios clínicos randomizados que avaliassem a associação entre ocorrência de câncer e o uso do análogo glargina de insulina. Também foram pesquisadas avaliações de tecnologias em saúde (ATS) em websites de agências internacionais e da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologia em saúde. Foram selecionados estudos publicados em inglês, português ou espanhol. A avaliação da qualidade dos estudos foi feita segundo o sistema GRADE para RS, escala de Newcastle-Oawa para estudos de coorte e caso-controle e escala de Jadad para ensaios clínicos. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram incluídos 11 estudos, sendo três RS, quatro coortes, três estudos de caso-controle e um ensaio clínico randomizado. De maneira geral, os estudos obtiveram boas avaliações de qualidade metodológica. Não foram encontrados resultados estatisticamente significantes para o desenvolvimento de qualquer po de câncer entre pacientes que utilizaram o análogo glargina de insulina em relação a pacientes que utilizaram insulinoterapia tradicional e/ou terapia com antidiabéticos orais. Os dados com relação a tipos específicos de câncer também se apresentaram, de maneira geral, inconclusivos. Não foram encontradas ATS de agências internacionais a respeito do tema, apenas alertas a respeito de uma possível associação da terapia com o análogo glargina de insulina com o câncer. RECOMENDAÇÕES: A partir da evidência científica disponível não foi possível constatar relação entre o uso do análogo de insulina glargina e o desenvolvimento de câncer. Dessa forma, seu uso aparentemente apresenta perfil de segurança semelhante ao das alternavas terapêuticas disponíveis. Portanto, não é recomendada a interrupção da terapia com o análogo glargina por motivos de segurança relacionados à ocorrência de câncer.(AU)

TECHNOLOGY: Glargine analogue. INDICATION: Glargine insulin analogue is given in single application for the treatment of pediatric or adult paents with diabetes mellitus type I or II. CHARACTERIZAON OF THE TECHNOLOGY: Glargine is an analogue of human insulin long duraon of acon produced through recombinant DNA technology. QUESTION: Is there evidence of increased risk of cancer in paents using insulin glargine? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We examined The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via PubMed) and EMBASE databases. We sought to systemacti reviews (SR), cohort studies, case-control studies and randomized clinical trials that evaluated the association between the occurrence of cancer and the use of glargine insulin analogue. We also searched for health technology assessments (HTA) on websites of international agencies and the Brazilian Network for Health Technology Assessment. We selected studies published in English, Portuguese or Spanish. The evaluation of the quality of the studies was performed according to the GRADE system for RS, Newcastle-Ottawa scale for cohort and case-control studies and Jadad scale for clinical trials. SUMMARY OF THE RESULTS OF THE SELECTED STUDIES: 11 studies were included, three RS, four cohorts, three case-control studies and a randomized clinical trial. In general, the studies had good methodological quality rangs. There were no statiscally significant results for the development of cancer among paents who used glargine insulin compared to similar patients who used tradional insulin and/or oral antidiabec therapy. The data with respect to specific types of cancer were also inconclusive. There were no HTA evaluations on the subject, only warnings about a possible association with glargine analog therapy with câncer. RECOMMENDAONS: Based on the available scietinfic evidence no clear relationship between the use of glargine insulin analogue and cancer development. Thus, its use is apparently as safe as the therapeutic alternatives available. Therefore, it is not recommended the disconnuation of therapy with glargine analog for security reasons related to the occurrence of câncer.(AU)

TECNOLOGÍA: Análogo glargina. INDICACIÓN: El análogo de la insulina glargina es utilizado en una sola aplicación para el tratamiento de pacientes pediátricos o adultos con diabetes mellitus tipo I o II. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: glargina es un análogo de insulina de larga duración de la acción humana producida mediante tecnología de ADN recombinante. PREGUNTA: Hay evidencia de aumento del riesgo de cáncer en pacientes que usan insulina glargina? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENFICA: Examinamos las bases de la Cochrane Library (vía Bireme), MEDLINE (vía PubMed) y EMBASE. Se buscó revisiones sistematicas (RS), estudios de cohortes, de casos y controles y ensayos clínicos aleatorios que evaluaron el desarrollo de cáncer y el uso de insulina glargina. Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) fueran también investigadas en los sitios web de los organismos internacionales y de la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Se seleccionaron los estudios publicados en Inglés, portugués o español. La evaluación de la calidad de los estudios se realizó según el sistema GRADE para RS, escala Newcastle-Oawa para estudios de cohortes y de casos y controles y la escala Jadad para ensayos clínicos. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se incluyeron 11 estudios, tres RS, cuatro cohortes, tres estudios de caso-control y un ensayo clínico aleatorizado. En general, los estudios tenían buena calidad metodológica. No hubo resultados estadísticamente significativos para el desarrollo de cáncer en general entre los pacientes que utilizan insulina glargina en comparación con pacientes que utilizan insulina tradicional y/o tratamiento con andiabéticos orales. Los datos con respecto a los tipos específicos de cáncer también se presentan, en términos generales, no concluyentes. No se encontraron ETS del organismos internacionales sobre el tema, sólo las advertencias sobre una posible asociación de cáncer con la terapia con el analógico glargina. RECOMENDACIONES: Con base en la evidencia cientifica disponible no hay ninguna relación clara entre el uso del análogo de la insulina glargina y el desarrollo del cáncer. Por lo tanto, su uso tiene aparentemente un perfil de seguridad similar al de las alternativas terapéuticas disponibles. Por lo tanto, no se recomienda la interrupción del tratamiento con análogo de insulina glargina por motivos de seguridad relacionados con la aparición de cáncer.(AU)