ABSTRACT
INTRODUCCIÓN Las máquinas de perfusión (MP) ex situ son dispositivos extracorpóreos diseñados para optimizar la preservación y recuperación de órganos destinados a trasplante y disminuir el daño por reperfusión que se produce como consecuencia del empleo de la preservación estática hipotérmica (PEH). Su uso se plantea para poder aumentar el número de órganos disponibles para trasplante incorporando los procedentes de donantes en condiciones no óptimas. OBJETIVO Evaluar la efectividad y seguridad de las MP para órgano sólido, en comparación con la PEH, en términos de mortalidad, parámetros funcionales y supervivencia del injerto. MÉTODOS Revisión sistemática de la literatura, incluyendo informes de evaluación de tecnologías, revisiones sistemáticas y metaanálisis. Para su elaboración se consultaron las siguientes bases de datos referenciales hasta julio de 2021 (con lenguaje libre y controlado): Medline, EMBASE, Web of Science, PubMed y Cochrane Library. También se exploraron INAHTA, la base de datos del CRD, NICE y la web de CADTH. La selección de los estudios y el análisis de su calidad se realizaron por dos investigadores independientes. La síntesis de los resultados se llevó a cabo de forma cualitativa. La calidad de los estudios fue evaluada mediante la herramienta AMSTAR-2 para revisiones sistemáticas. RESULTADOS De un total de 228 referencias, se incluyeron 10 estudios, tres revisiones sistemáticas y una overview sobre riñón, cuatro revisiones sistemáticas sobre hígado, una overview sobre pulmón y dos revisiones sobre corazón. En relación a la preservación de riñones, todos los trabajos incluidos analizan MPH. El metaanálisis de mayor calidad encontró un mayor riesgo relativo de diálisis en la primera semana tras el trasplante (función retardada del injerto) en los injertos procedentes de PEH que en los conservados mediante MPH (0,77 (0,66 0,91)). Esta diferencia se mantuvo tanto en los injertos provenientes de donantes de muerte encefálica (DME) como de donantes de muerte circulatoria (DMC). No hubo diferencias en la disfunción primaria del injerto (DPI), la supervivencia (S) del paciente al año o el rechazo agudo. Estos resultados se reprodujeron en el resto de trabajos incluidos. En todos los trabajos incluidos sobre MP para hígado se halló una disminución del riesgo de disfunción temprana del injerto al usar MP, tanto normotérmica, como hipotérmica e hipotérmica oxigenada. El informe de NICE halló mejores resultados funcionales de los injertos procedentes de MP que en los de PEH y mejoras leves en las complicaciones biliares. En los trabajos incluidos sobre pulmón se analizaron MP normotérmicas y no se hallaron diferencias significativas en disfunción primaria del injerto, ni en la supervivencia, al mes y al año, ni en la necesidad de ventilación asistida. En estos estudios, los donantes incluidos en el grupo de MP son clasificados como DCE (o marginales) y los del grupo PEH son DME. La evidencia sobre MP para corazón es escasa e indica que no hay diferencias significativas en la funcionalidad, eficacia y seguridad de los injertos preservados mediante MP frente a los preservados con PEH. CONCLUSIONES Las MP hipotérmicas para riñón son seguras y su utilización disminuye el riesgo de que se produzca función retardada del injerto con respecto a la preservación estática hipotérmica, pero no aumentan la supervivencia al año, ni disminuyen el riesgo de disfunción primaria del injerto ni de rechazo agudo. La evidencia localizada sobre las MP para hígado es limitada aunque sus resultados apuntan que son seguras y que su uso puede mejorar los parámetros funcionales del injerto y disminuir el riesgo de disfunción temprana frente a PEH, sin embargo no se han registrado cambios en la supervivencia ni el rechazo agudo con respecto a la PEH. La evidencia localizada sobre MP normotérmicas para pulmones compara su uso en órganos procedentes de donantes con criterios expandidos con el uso de PEH en órganos de muerte encefálica sin hallar diferencias en la seguridad y efectividad. La escasa evidencia sobre el uso de las MP normotérmicas para corazón no permite establecer conclusiones.
INTRODUCTION Ex situ perfusion machines (PM) are extracorporeal devices designed to optimize the preservation and recovery of organs destined for transplantation and to reduce the reperfusion injury due to static cold storage (CS). Its use could increase availability of organs for transplantation using those from donors in non-optimal conditions. OBJECTIVE To assess the effectiveness and safety of ex situ machine perfusion for solid organ compared to CS in terms of mortality, functional parameters and graft survival. METHODS Systematic literature review, including health technology assessment reports, systematic reviews and metaanalysis. The following reference databases were consulted until July 2021 (with free and controlled language): Medline, EMBASE, Web of Science, PubMed and Cochrane Library. We also explored INAHTA, the CRD database, NICE and CADTH website. The selection of the studies and the analysis of their quality were carried out by two independent reviewers. The synthesis of the results was carried out qualitatively. The quality of the studies was assessed using the AMSTAR-2 tool for systematic reviews. RESULTS Of a total of 228 references, 10 studies were included, three systematic reviews and one overview on kidney, four systematic reviews on liver, one overview on lung and two systematic reviews on heart. In relation to the preservation of kidneys, all the studies included analyze hypothermic PM. The highest quality meta-analysis found a higher relative risk of dialysis in the first week after transplantation (delayed graft function) in grafts from CS than in those preserved by PM (0.77 (0.66 0.91)). There were no differences in primary non-function, one year patient survival and acute rejection. These results were reproduced in the rest of the included studies. In all the included studies analyzing PM for liver, the risk of early graft dysfunction was lower when using normothermic, hypothermic and hypothermic oxygenated PM. The NICE report found better functional results in grafts from PM than those from CS and modest improvements in biliary complications. Normothermic lung PM were analyzed and no significant differences were found in primary graft dysfunction, one moth and one year graft survival and in the need for assisted ventilation. In these studies, donors included in the PM group were classified as circulatory death donor (or marginal) and those in the CS group were brain death donors. The evidence on PM for the heart is scarce and indicates that there are no significant differences in the functionality, effectiveness and safety of grafts preserved by PM versus those preserved with CS. CONCLUSIONS Hypothermic PM for the kidney are safe and their use reduces the risk of delayed graft function with respect to cold storage, but they do not change one year survival, risk of primary graft dysfunction or acute rejection. The included evidence on PM for liver is limited, although their results point that they are safe and that their use can improve the functional parameters of the graft and reduce the risk of early graft dysfunction better than cold storage, however, no changes have been recorded in survival or acute rejection. Localized evidence on normothermic PM for lungs compares its use in organs from marginal donors with the use of cold storage in brain-dead organs, without finding differences in safety and effectiveness. The limited evidence on the use of normothermic PM for heart does not allow conclusions to be drawn.
Subject(s)
Organ Preservation/instrumentation , Organ Transplantation/instrumentation , PerfusionABSTRACT
CONTEXTO: Se recibe el expediente 2002-8946-16-9 el día 22 de Agosto de 2016, en donde se solicita evaluar el impacto económico de la incorporación del tacrolimus en su forma farmacéutica de liberación prolongada (FFLP) en comparación con la forma farmacéutica de liberación inmediata (FFLI). En dicho expediente consta que se realizaron en ANMAT e INCUCAI evaluaciones de eficacia comparativa entre el tacrolimus en ambas formas farmacéuticas encontrándose equivalencia en la eficacia. En consonancia con el informe presentado el día 26 de Setiembre de 2016 y debido a que no fue posible obtener los resultados de las evaluaciones mencionadas, se decide realizar la evaluación de la efectividad de la forma farmacéutica de liberación prolongada (FFLP) en comparación con la efectividad de la forma farmacéutica de liberación inmediata (FFLI). TECNOLOGÍA: El tratamiento inmunosupresor representa un pilar fundamental en la sobrevida de los pacientes trasplantados. El tacrolimus, agente inmunosupresor de la familia de los inhibidores de la calcineurina, es uno de los dos agentes más usados en todo el mundo para la prevención de rechazo de injertos. La no adherencia al tratamiento es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar malos resultados a largo plazo luego de un trasplante, y constituye la causa prevenible más importante de pérdida del injerto. Se postula que las intervenciones que mejoren la adherencia al tratamiento inmunosupresor podrían mejorar la sobrevida del injerto. En este sentido, se ha desarrollado una forma farmacéutica de tacrolimus de liberación prolongada (FFLP) que permite la administración una sola vez al día, en contraste con la forma farmacéutica tradicional, de liberación inmediata (FFLI). CARACTERÍSTICAS DE LA TECNOLOGÍA: El tacrolimus es un agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado en experimentos tanto in vivo como in vitro. Pertenece al grupo farmacoterapéutico de los inmunosupresores inhibidores de la alcineurina. Su acción se ejerce mediante la inhibición de la formación de linfocitos citotóxicos, principales responsables del rechazo del injerto. BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se realizó una amplia búsqueda de evidencia científica en diversas bases de datos bibliográficas mediante distintas estrategias definidas para responder a la pregunta de investigación. No se utilizaron filtros temporales, por grupo etáreo o por status de publicación. Se incluyeron Estudios Controlados Aleatorizados (ECA). La búsqueda y selección se realizó de manera independiente por dos investigadoras. Se realizó valoración crítica de la evidencia mediante la Herramienta Cochrane para la valoración de sesgos de ensayos clínicos. En caso de desacuerdo se consultó a una tercera profesional. Se definieron como desenlaces de interés: 1. sobrevida global al final del seguimiento, 2. sobrevida del injerto al final del seguimiento, 3. rechazo agudo documentado por biopsia o Enfermedad de Injerto contra Huésped, 4. diabetes de diagnóstico posterior al trasplante, 5. hipertensión arterial de novo, 6. calidad de vida y 7. enfermedad renal crónica al final del seguimiento. Se realizaron análisis cualitativos y cuantitativos de los puntos finales de interés, utilizándose el software de la Colaboración Cochrane, disponible on line: Review Manager- versión 5.3 (RevMan 5.3). RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Fueron incluidos 15 ECAs, los cuales reportaron información proveniente de 4.131 pacientes receptores de trasplante de órganos sólidos. Los hallazgos de los estudios fueron sintetizados a través de metanálisis en los desenlaces 1 a 5, arrojando las siguientes estimaciones en la comparación de FFLP y FFLI: sobrevida global al final del seguimiento OR 0,95 (IC95% de 0,67 a 1,36; p 0,79); sobrevida del injerto OR 1 (IC95% de 0,77 a 1,29; p 0,99); rechazo agudo documentado por biopsia OR 1,04 (IC95% de 0,86 a 1,24; p 0,71); diabetes de diagnóstico posterior al trasplante OR 1,05 (IC95% de 0,87 a 1,26; p 0,61); hipertensión arterial de novo OR 0,94 (IC95% 0,75 a 1,18; p 0,61). En el caso de enfermedad renal crónica, el desenlace se reportó en 13 de los estudios incluidos, no detectándose diferencias significativas en ninguno de los trabajos. CONCLUSIONES DEL ANÁLISIS: Este informe se basa en una revisión no sistemática de la literatura y las recomendaciones que pueda contener deben interpretarse en el contexto en que fue realizada la evaluación. Dichas recomendaciones son de carácter no vinculante. Su adopción dependerá del critério de quien deba implementarla. En cuanto a calidad de vida y adherencia al tratamiento, se evaluó en 3 de los estudios incluidos, que no reportaron diferencias entre en tratamiento con FFLP vs FFLI. La efectividad y la seguridad de tacrolimus en su forma farmacéutica de liberación prolongada resultaron, de acuerdo a la evidencia encontrada y al análisis efectuado, equivalentes a las de la forma farmacéutica de liberación inmediata para todos los resultados de salud considerados. La indicación de una u otra forma farmacéutica deberá basarse en las preferencias de los pacientes y los costos derivados de una u otra estrategia.
Subject(s)
Humans , Organ Transplantation , Tacrolimus/administration & dosage , Calcineurin Inhibitors , Technology Assessment, Biomedical , Cost Efficiency AnalysisABSTRACT
Introducción: Valganciclovir es un medicamento de uso oral, que se metaboliza rápidamente a ganciclovir y es una opción para la profilaxis y el tratamiento de la infección por citomegalovirus en pacientes receptores e trasplante de órgano sólido. Esta evaluación tecnológica se desarrolló en el marco de la actualización integral del Plan Obligatorio de Salud para el año 2015. Objetivo: Evaluar la efectividad y seguridad del uso de valganciclovir para la prevención y el tratamiento de infección por citomegalovirus comparada con gancinclovir, valaciclovir y aciclovir en pacientes receptores de trasplante de órgano sólido. Metodología: La evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects y LILACS, con restricción al idioma inglés y español y limitada a revisiones sistemáticas publicadas en los últimos cinco años y ensayos clínicos sin restricción de tiempo. Las búsquedas electrónicas fueron hechas entre octubre y diciembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y una consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por un revisor. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad. La calidad de los estudios fue valorada con la herramienta de riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane. Las características de los estudios fueron extraídas a partir de las publicaciones originales. Se realizó una síntesis narrativa de las estimaciones del efecto para las comparaciones y desenlaces de interés a partir de los estudios de mejor calidad. Se estimaron medidas combinadas del efecto a través de un metanálisis con el método de Mantel-Haenszel y un modelo de efectos aleatorios, empleando el programa RevMan 5.2. Resultados: En relación a efectividad: Valganciclovir es tan efectivo como ganciclovir intravenoso y valaciclovir oral en la profilaxis de enfermedad por citomegalovirus en pacientes receptores de trasplante de órgano sólido, pues no se encontraron diferencias con significancia estadística en los desenlaces enfermedad por citomegalovirus a los seis y doce meses (RR=0.76 (0.47, 1.24) y RR 0.93 (0.60, 1.44) respectivamente), rechazo del órgano trasplantado a los seis y doce meses (RR 0.85 (0.64, 1.14) y RR 0.78 (0.49, 1.23)) y supervivencia del paciente al año (RR=1.01 (0.97, 1.06). Valganciclovir es tan efectivo como ganciclovir oral en el tratamiento de enfermedad por CMV de pacientes receptores de trasplante de órgano sólido, pues no se encontraron diferencias con significancia estadística en los desenlaces cura clínica a los 21 días (77.4% para valganciclovir oral y 80.3% ganciclovir intravenoso, p=no significativa), cura clínica a los 49 días (85.4% para valganciclovir oral y 84.1% ganciclovir intravenoso, p=no significativa) y supervivencia del paciente a los 49 días. En relación a seguridad: Valganciclovir es tan seguro como ganciclovir y valaciclovir en la producción de eventos adversos, sin embargo, tiene una menor proporción de eventos adversos que lleven a la suspensión del medicamento antiviral (RR=0.1, (0.02, 0.51)), en el escenario de la profilaxis universal de la infección por CMV en pacientes receptores de trasplante de órgano sólido. Conclusiones: Valganciclovir es similar en seguridad y eficacia que ganciclovir intravenoso y valaciclovir oral en el escenario de la profilaxis de la infección por CMV en el paciente receptor de trasplante de órgano sólido y además valganciclovir es semejante a ganciclovir intravenoso en el tratamiento de esta infección en esta misma población.(AU)