Eficacia y seguridad de aflibercept para el tratamiento de pacientes con degeneración macular relacionada a la edad, de tipo neovascular, luego del tratamiento con bevacizumab / Efficacy and safety of aflibercept for the treatment of patients with neovascular age-related macular degeneration after treatment with bevacizumab

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de aflibercept, comparado con bevacizumab, para el tratamiento de pacientes con DMRE de tipo neovascular con disminución de la agudeza visual y mantenimiento o incremento del grosor macular luego del tratamiento con bevacizumab. La degeneración macular relacionada a la edad (DMRE) se caracteriza por la angiogénesis en el espacio subretiniano. Esta genera microhemorragias y exudaciones que finalmente conducen a la ceguera del paciente. La DMRE puede ser de dos tipos: neovascular (también llamada exudativa o húmeda) y atrófica (también llamada no exudativa o seca). La DMRE neovascular es el tipo menos frecuente (10 % de los casos de DMRE a nivel mundial); pero es la responsable del 90 % de los casos de ceguera por DMRE. Actualmente, la DMRE neovascular no tiene cura, por lo que el objetivo del tratamiento es reducir la progresión de la enfermedad y evitar la disminución de la agudeza visual. El tratamiento estándar de la DMRE neovascular consiste en agentes anti-factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF, por sus siglas en inglés). En EsSalud, se cuenta con bevacizumab como tratamiento anti-VEGF de primera línea para dichos pacientes. No obstante, aproximadamente el 25 % de los pacientes con DMRE neovascular no responden a la terapia inicial. Los especialistas de la institución mencionan que, en dichos pacientes, bevacizumab sigue siendo administrado, ya que, a pesar de que no evita la progresión de la enfermedad, consideran que retirarlo podría ser contraproducente. Así, a la fecha, no existe otra alternativa de tratamiento para aquellos pacientes con DMRE que no responden a bevacizumab. Por este motivo, los especialistas solicitan la evaluación del uso de aflibercept como posible alternativa de tratamiento para estos pacientes. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de aflibercept, en comparación con bevacizumab, para el tratamiento de pacientes con DMRE de tipo neovascular, con disminución de la agudeza visual y mantenimiento o incremento del grosor macular, luego del tratamiento con bevacizumab. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y GPC, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), y Scottish Medicines Consortium (SMC). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y en las páginas web de sociedades especializadas en DMRE como American Academy of Ophthalmology, The Royal College of Ophthalmologists, y Optometry Australia. Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o cuyos resultados aún no hayan sido publicados en una revista científica. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES:  El objetivo del presente dictamen es evaluar la eficacia y seguridad de aflibercept, en comparación con bevacizumab, para el tratamiento de pacientes con DMRE neovascular, con disminución de la agudeza visual y mantenimiento o incremento del grosor macular, luego del tratamiento con bevacizumab. En la búsqueda de la literatura científica se identificaron tres GPC (NICE 2018; SERV 2014; Androudi et al. 2016), una ETS (CADTH 2016b), una RS con MA de estudios sin grupo control (Kimberly Spooner et al. 2017), y un ensayo clínico sin grupo control (K. Spooner et al. 2019). Las guías de NICE y SERV no consideran dentro de sus recomendaciones el uso de una segunda línea de tratamiento con otro anti-VEGF, luego de falla o no respuesta al tratamiento con un anti-VEGF y por su parte la GPC de conceso de Androudi et al. presenta un flujograma donde se considera el cambio de tratamiento a otro anti-VEGF en pacientes con sospecha de no respuesta luego de tratamiento con un anti-VEGF. No obstante, la evidencia que apoya el flujograma es de bajo nivel y contradictoria. La ETS de CADTH concluyó que aflibercept puede ser usado como tratamiento en pacientes con DMRE neovascular cuya AVMC no mejoró al menos 15 letras ETDRS luego de tres a seis meses de tratamiento con bevacizumab. No obstante, esta recomendación se basó en estudios que no analizaron pacientes que recibieron tratamiento con un anti-VEGF. La RS con MA de Spooner et al. reportó que los pacientes con DMRE neovascular y falla al tratamiento con anti-VEGF que cambiaron el tratamiento a aflibercept redujeron el grosor macular con un mantenimiento de la AVMC (hasta 12 meses después del cambio de tratamiento). Los resultados observados del ensayo sin grupo control publicado por Spooner et al. en el 2019 con un seguimiento de cuatro años van en línea con lo observado en la RS de Spooner et al. 2017. No obstante, las limitaciones de los estudios incluidos en el MA y del ensayo de Spooner et al. del 2019 impiden afirmar que los resultados observados en la AVMC y el grosor macular se deban al uso de aflibercept. El contexto de vacío terapéutico en una enfermedad que impacta fuertemente en la calidad de vida de los pacientes, y los resultados observados de manera consistente en la evidencia identificada, aunque de bajo nivel, generan una duda razonable sobre el posible rol del cambio a otro anti-VEGF, en pacientes no respondedores, en lograr el objetivo terapéutico de la DMRE neovascular (reducir la progresión de la enfermedad), al mantener la agudeza visual y reducir el grosor macular. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de aflibercept en pacientes con DMRE de tipo neovascular, con disminución de la agudeza visual y mantenimiento o incremento del grosor macular, luego del tratamiento con bevacizumab, según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Análisis de la solicitud de modificación mayor de aflibercept: tratmiento de edema macular secundario a la oclusión de la vena central de la retina / Review of the application for a major modification of aflibercept: treatment of macular edema secondary to central retinal vein occlusion

INTRODUCCIÓN: El edema macular debido a la oclusión de la vena central de la retina (OVCR) es una patología que conduce a la pérdida progresiva de la parte central de la visión y, en consecuencia, a una disminución de la agudeza visual. La OVCR es un desorden común y con un alto potencial de ceguera permanente, es la segunda causa más frecuente de trastorno vascular de la retina después de la retinopatía diabética1,2,3. A los pacientes con OVCR en fase isquémica se les recomienda el implante de corticosteroides intravítreo o aplicar láser cuando aparezcan neovasos en el iris o el ángulo. Para el edema macular asociado con oclusión de la vena retiniana también se recomienda la inyección intravítrea o implante de corticosteroides. A nivel internacional, el implante de dexametasona y los anti-VEGF (factor del crecimiento vascular endotelial A) son los medicamentos aprobados para el tratamiento del edema macular secundario a la OVCR. El aflibercept es un medicamento que actúa como receptor señuelo que se une a múltiples isoformas del VEGF, bloqueando sus efectos y además uniéndose al factor de crecimiento placentario (PIGF, por sus siglas en inglés), inhibiendo la unión y activación de estos receptores análogos del VEGF. Los factores VEGF y PIGF contribuyen a la estimulación del desarrollo anormal de los vasos sanguíneos en ciertos tipos de edema macular. El tratamiento anti-VEGF previene el crecimiento inapropiado de vasos nuevos en la retina y disminuye la permeabilidad vascular, reduciendo el edema macular. El uso del aflibercept en el tratamiento del edema macular secundario a la OVCR se encuentra aprobado por agencias reguladoras nacionales (Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios [COFEPRIS])5 e internacionales (Food and Drug Administration [FDA]6 y European Medicine Agency [EMA]7). EVALUACIONES DE TECNOLOGÍAS: El National Institute for Health and Care Excellence (NICE)11, realizó el análisis de la evidencia de la eficacia y seguridad clínica de aflibercept; al respecto concluyó lo siguiente: 1) La información analizada no incluyó resultados de estudios donde se compare aflibercept con bevacizumab, ranibizumab y el implante intravítreo de dexametasona que son los tratamientos estándar ampliamente utilizados. 2) Se requiere mayor tiempo de estudio para demostrar que aflibercept es un tratamiento eficaz por un período de tiempo prolongado. 3) En cuestión de seguridad aflibercept presentó una frecuencia de efectos adversos baja y similar a ranibizumab. 4) Recomendaron aflibercept como una opción para el tratamiento visual sólo si el fabricante ofrece el descuento negociado en el esquema de acceso a los pacientes. La Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)12, indicó que no hay diferencia estadísticamente significativa en términos de proporción de mejoría en la agudeza visual en pacientes con edema macular secundario a la OVCR, entre aflibercept comparado con ranibizumab a los seis meses de tratamiento, por lo que recomendó el uso de aflibercept si el siguiente criterio médico y condición se cumplen: 1) Que el paciente no haya recibido tratamiento previo con un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). 2) Aflibercept muestre ahorros respecto a ranibizumab. La Haute Autorité de Santé (HAS)13 analizó aflibercept para el tratamiento de adultos con discapacidad visual por edema macular secundario a la OVCR, destacando que: 1) El beneficio actual de aflibercept es substancial. 2) Aflibercept no provee ningún valor clínico adicional comparado con ranibizumab. 3) Se recomienda la inclusión de aflibercept en la lista de productos reembolsables y para uso hospitalario. IMPLICACIONES ECONÓMICAS: Se analizó una evaluación económica de tipo análisis de minimización de costos para comparar el uso de aflibercept y ranibizumab como alternativas de tratamiento del edema macular secundario a la OVCR, desde la perspectiva de las instituciones públicas de salud en México. Los resultados del estudio indican que el uso de aflibercept es una intervención que genera ahorros para las instituciones de salud por cada paciente tratado en un periodo de 24 meses14. También se llevó a cabo un análisis de impacto presupuestal donde se observa que, el uso de aflibercept en el tratamiento del edema macular secundario a la OVCR, durante el horizonte temporal de cinco años y una tasa de penetración del 10%, representaría ahorros para el sistema. Una limitación importante del análisis, es que no existen estudios clínicos que comparen de manera directa aflibercept y ranibizumab, los parámetros de eficacia fueron tomados de un metanálisis en red (Ford, 2014)15, donde se evaluó ambas alternativas en comparación con placebo para estimar la diferencia entre los medicamentos analizados. Para justificar la similitud en términos de seguridad se tomó información de los eventos adversos de aflibercept reportados en los estudios Ogura (2014)10, Heier (2014)8 y Campochiaro (2011)16, los referentes a ranibizumab. Los eventos adversos que se presentaron en los pacientes fueron: disminución de la agudeza visual, glaucoma, neovascularización del iris, infarto al miocardio no fatal y hemorragia vítrea (este último, con significancia estadística). No se consideró al edema macular como evento adverso, como se mencionó en los ensayos clínicos de aflibercept y es el más frecuente en el grupo al que se le administró aflibercept8,10. La principal diferencia en costos entre aflibercept y su comparador es el número de aplicaciones del medicamento: 5.5 inyecciones intravítreas con aflibercept versus 6.8 inyecciones intravítreas de ranibizumab, el cual es necesario caracterizar al contexto de la práctica clínica habitual en México, dado que fueron determinados a partir de los estudios de los estudios clínicos Heier (2014)8 y Campochiaro (2011)16. En particular, podría haberse considerado en el análisis de sensibilidad como un escenario al número de inyecciones intravítreas por paciente a partir del mes siete al mes 24 de tratamiento para ambos medicamentos.

Análisis de la solicitud de modificación mayor de aflibercept: tratamiento de edema macular diabético difuso / Review of the application for major modification of aflibercept: treatment of diffuse diabetic macular edema

INTRODUCCIÓN: El edema macular diabético difuso (EMD) es una complicación de la diabetes mellitus (DM), y se define como el engrosamiento de la retina dentro de un disco de diámetro del centro de la fóvea, que puede llevar a la ceguera1 . Actualmente, la terapia factor de crecimiento vascular endotelial-A (anti-VEGF, por sus siglas en inglés) se utiliza como estándar de referencia. Desde 2011, ranibizumab ha sido el estándar de tratamiento farmacológico, aunque también se utilizan otros anti-VEGF, como aflibercept y bevacizumab. De igual forma, se utiliza la inyección intravítrea de triamcinolona, la fotocoagulación láser y la vitrectomía en casos en los que el edema no haya respondido al láser. Aflibercept actúa como receptor señuelo soluble que se une al factor de crecimiento vascular endotelial-A (VEGF-A, por sus siglas en inglés) y al factor de crecimiento placentario (PIGF, por sus siglas en inglés) con mayor afinidad que sus receptores naturales y, en consecuencia, puede inhibir la unión y activación de estos receptores análogos del VEGF. El uso de aflibercept en el tratamiento de EMD se encuentra aprobado por agencias reguladoras nacionales (Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios [COFEPRIS]5) e internacionales (Food and Drug Administration [FDA]6 y la European Medicine Agency [EMA]). EVALUACIONES DE TECNOLOGÍAS: La Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) (2015) 14, recomendó el uso de aflibercept si se cumple lo siguiente: que sea registrado de manera similar a ranibizumab y que muestre ahorros respecto a ranibizumab. Concluyó que la razón de costo-utilidad incremental es de CAD 586 por año de vida ajustado por calidad (QALY, por sus siglas en inglés), derivada de una ganancia de 0.202 QALYs y un costo adicional de CAD 118 con aflibercept. Aflibercept es una alternativa de tratamiento "dominante", es decir, más efectivo y menos costoso que su comparador. De acuerdo a la Haute Autorité de Santé (HAS) (2015) 15, se recomienda el uso de aflibercept para el tratamiento de la discapacidad visual debida al EMD por mostrar un beneficio actual substancial. Como en el caso de ranibizumab, aflibercept provee mínimo valor clínico adicional, en el tratamiento de la discapacidad visual debida a EMD en la forma difusa o en lesiones cercanas al centro de la mácula en pacientes con agudeza visual menor o igual a 5/10 en quienes la diabetes ha sido controlada. IMPLICACIONES ECONÓMICAS: Se presentó una evaluación económica completa del uso de aflibercept en pacientes con diagnóstico de EMD en comparación con ranibizumab, terapia de fotocoagulación láser e implante intraocular de dexametasona, desde la perspectiva de las instituciones de salud públicas en México16. Para comparar aflibercept y ranibizumab se empleó un análisis de minimización de costos, dado que la equivalencia en eficacia y seguridad entre ambas alternativas fue demostrada a través de la comparación indirecta de dos metanálisis, Korobelnik (2015)9 y Regnier (2014). Para comparar aflibercept versus terapia de fotocoagulación láser e implante intraocular de dexametasona, se empleó un análisis de costoefectividad, debido a que aflibercept demostró superioridad en eficacia (número de ojos que alcanzaron una ganancia ≥ 10 letras en la escala visual)9,17. Se evaluaron los costos médicos directos: costos del tratamiento farmacológico, y los costos correspondientes al monitoreo (en el caso de la terapia de fotocoagulación láser se consideró el costo de cada procedimiento). El horizonte temporal fue de dos años. Por último, se presentó un análisis de impacto presupuestal, el cual concluye que aflibercept, es un gasto asequible para las instituciones. Los resultados de la minimización de costos indican que el uso de aflibercept en dos años de tratamiento de pacientes con diagnóstico. de EMD, es una opción costo ahorradora en comparación con ranibizumab. Por otro lado, aflibercept resultó ser la opción más costo-efectiva, al obtener una razón costoefectividad media (RCEM) menor que sus comparadores (es decir, tratar un ojo con aflibercept logrando éxito terapéutico requiere una menor inversión que con sus comparadores). El tratamiento con aflibercept se considera costo-efectivo en comparación con la terapia de coagulación láser, dado que la razón costo-efectividad incremental (RCEI) estimada es menor que el umbral de aceptabilidad. El implante intraocular de dexametasona es una opción dominada comparada con la terapia de fotocoagulación láser (alternativa de mayor costo y menor efectividad de acuerdo al número de ganancia de letras por ojo tratado). Sin embargo, estos resultados deben ser considerados con reserva, tomando en consideración que la principal fuente de los ahorros obtenidos a favor de aflibercept es por la diferencia en el número promedio de monitoreo para los dos años del horizonte temporal empleado. Se observa cierta ambigüedad en la definición de dicho número promedio. En el estudio VISTA & VIVID17, se establece que el monitoreo a través de la tomografía de coherencia óptica se realiza cada 4 semanas, es decir, 12 monitoreos anuales. No obstante, en el estudio se definió, un total de 8.5 monitoreos en el primer año y 6.0 en el segundo. Es importante contextualizar este parámetro a la práctica clínica habitual en México para mayor solidez de los resultados.