Eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de crohn activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-Alfa / Efficacy and safety of ustekinumab for the treatment of adult patients with moderately to severely active Crohn's disease and failure of conventional systemic treatment and TNF-alpha inhibitors

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad intestinal, inflamatoria, crónica e infrecuente; asociada a una alta morbilidad y mortalidad. Se estima que la tasa de incidencia es de 3.1 a 20.2 casos por 100,000 personas-año en los Estados Unidos. El tratamiento está dirigido a controlar los síntomas de la EC. La elección de la terapia varía según la ubicación anatómica y la gravedad de la enfermedad. Los fármacos de la terapia sistémica convencional (5-aminosalicilatos, glucocorticoides o inmunomoduladores) se utilizan en los casos leves. En la enfermedad moderada a severa se recomienda el uso de agentes biológicos como inhibidores del TNF-alfa; los cuales se utilizan en monoterapia o en combinación con un agente inmunomodulador. En EsSalud, los pacientes con EC moderada a severa disponen de la terapia sistémica convencional e inhibidores del TNF-alfa (infliximab y adalimumab). Sin embargo, algunos pacientes no responden a estos tratamientos, por lo que reciben solo la mejor terapia de soporte. Esta incluye medicamentos de la terapia convencional, especialmente glucocorticoides. De este modo, los especialistas de la institución señalan que ustekinumab, un anticuerpo anti IL-12 e IL-23, podría ser una alternativa de tratamiento para estos pacientes. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. La búsqueda se realizó en las bases de datos: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), la American Journal of Gastroenterology (ACG), la Canadian Association of Gastroenterology (CAG), y la British Society of Gastroenterology (BSG). Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web de registro de ensayos clínicos de ClinicalTrials.gov para identificar ensayos clínicos en curso o con resultados que no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de ustekinumab como tratamiento de pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: La EC es una enfermedad poco frecuente, por lo tanto, el número de pacientes con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa (población de interés para el presente dictamen) sería aún menor. - En el presente dictamen se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. Se identificaron tres GPC desarrolladas por la ACG, la CAG y la BSG; tres ETS desarrolladas por el NICE, el SMC y la CADTH; y un ECA (UNITI-1) presentado en la publicación de Feagan et al. y los resultados de la calidad de vida presentados en la publicación de Sands et al. Las tres GPC recomendaron el uso de ustekinumab como tratamiento de inducción y mantenimiento para los pacientes adultos con EC activa de moderada a severa que fallaron a la terapia convencional o inhibidores del TNF-alfa. Sus recomendaciones se sustentaron en tres ECA: UNITI-1, UNITI-2 e IM-UNITI. No obstante, solo UNITI-1 (fase de inducción) proporciona evidencia específica para la población de interés del presente dictamen. Las tres ETS optaron por recomendar ustekinumab para los pacientes con EC que presentaron falla, recaída o intolerancia a la terapia convencional o a inhibidores del TNF-alfa. Basados en los tres ECA: UNITI-1, UNITI-2 e IM-UNITI, concluyeron que ustekinumab ofrecía un beneficio en la remisión clínica y tenía un perfil de seguridad adecuado; pero, las decisiones finales se dieron en función de los acuerdos de reducción de costos. El ECA UNITI-1, que incluyó a la población de interés del presente dictamen, solo evaluó la fase de inducción con ustekinumab. Se encontró una mayor tasa de remisión clínica (CDAI < 150 puntos) y un perfil de seguridad similar al placebo. Una publicación posterior de UNITI-1 mostró los resultados a favor de ustekinumab en el UNITI-1 sobre la calidad de vida para los puntajes del IBDQ y SF-36 para el componente mental (ambos puntajes definidos como mejoría clínica) representan un posible beneficio adicional; dado que no se han establecido que estos puntos de corte permitan determinar con certeza el beneficio clínico para estos pacientes. En EsSalud, la población de interés no cuenta con alguna alternativa de tratamiento para el control de la enfermedad (vacío terapéutico), por lo tanto, solo recibirían la mejor terapia de soporte (p. ej. con glucocorticoides), que pone en riesgo la seguridad de los pacientes por la elevada incidencia de EA. Asimismo, en caso de optar por la resección quirúrgica como tratamiento paliativo o de emergencia se incrementaría la morbilidad y pondría en riesgo la seguridad de los pacientes. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de ustekinumab como tratamiento de inducción para los pacientes con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo. Asimismo, debido a la escasez de evidencia sobre la eficacia y seguridad del uso de ustekinumab en la fase de mantenimiento, el IETSI no aprueba el uso de ustekinumab como tratamiento de mantenimiento para los pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa.

Ustekinumab en enfermedad de crohn / Ustekinumab in Crohn's disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Crohn (EC), al igual que la colitis ulcerosa (CU), es una enfermedad inflamatoria intestinal (EII), de curso crónico, que afecta principalmente al colon y al intestino delgado.La EC se caracteriza por episodios recurrentes y remisiones, manifestándose con diarrea, dolor abdominal, sangrado gastrointestinal y pérdida de peso, dependiendo de la gravedad y de la localización. Al exámen pueden encontrarse signos de deshidratación, desnutrición, anemia y malabsorción, como también la presencia de masas abdominales y, hasta en un tercio de los pacientes, compromiso perianal. También puede tener Manifestaciones extraintestinales como las reumatológicas, dermatológicas, oftalmológicas, colangitis esclerosante primaria, tromboembolismo venoso. Los hallazgos de laboratorio más frecuentes son la anemia, trombocitosis, ipoalbuminemia y elevación de la proteína C-reactiva. Los biomarcadores fecales como la calprotectina se correlacionan con actividad inflamatoria por neut

Ustekinumab en enfermedad de Crohn / Ustekinumab in Crohn's disease

CONTEXTO CLÍNICO: La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica del tracto gastrointestinal que generalmente se presenta con dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso, afectando la calidad de vida de los pacientes que la padecen. El inicio de esta enfermedad es más frecuente entre los 15 y 30 años de edad, con un segundo pico de incidencia entre los 55 y 65 años. La frecuencia es similar en ambos géneros. Las mayores tasas de prevalencia e incidencia se encuentran en Europa Occidental y Estados Unidos, con una prevalencia estimada de 2,6 a 199 casos por 100.000 personas en este último. TECNOLOGÍA: El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humano que inhibe la actividad biológica y proinflamatoria de la interleukina (IL) 12 y la IL 23, las cuales están involucradas en la fisiopatogenia de la enfermedad de Crohn. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de ustekinumab para enfermedad de Crohn moderada-severa. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron tres ECAs, cinco RS, un estudio observacional, cuatro GPC, una evaluación económica, y dieciseis informes de políticas de cobertura de ustekinumab en enfermedad de Crohn moderada-severa. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia que compare en forma directa ustekinumab con otros agentes biológicos en enfermedad de Crohn moderada-severa. Evidencia de alta calidad muestra que ustekinumab, en pacientes con enfermedad de Crohn moderada-severa con falta de respuesta o intolerancia al tratamiento convencional y/o a tratamiento con agentes biológicos anti-TNF, es superior al placebo más terapia habitual en alcanzar la remisión al año de tratamiento, medido esto a través de una escala validada de actividad de la enfermedad. Los estudios de extensión, muestran que la eficacia y seguridad se mantienen a lo largo del tiempo, a tres años de seguimiento. Evidencia de baja calidad, proveniente de comparaciones indirectas, sugiere que ustekinumab sería similar a otros agentes biológicos en el tratamiento de estos pacientes. Las guías de práctica clínica consideran al ustekinumab como una de las opciones terapéuticas en pacientes con falla al tratamiento convencional o a agentes biológicos anti-TNF. Los financiadores de salud públicos y privados de Estados Unidos y Europa relevados, cubren este y otros fármacos biológicos para esta indicación, aunque sin recomendar uno sobre el otro. La mayoría de las políticas de cobertura de América Latina relevadas, no mencionan o no cubren al ustekinumab en enfermedad de Crohn. Algunas guías y políticas de cobertura mencionan que la elección del tratamiento debe ser individualizada para cada paciente, y que en caso de que más de una opción sea adecuada deben contemplarse los costos en la elección. No se encontraron estudios económicos locales acerca de la costo-efectividad de esta tecnología en las indicaciones evaluadas.

Ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com psoríase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapêutica, contraindicação ou intolerância ao adalimumabe / Ixequizumab for the treatment of adult patients with moderate to severe psoriasis who have therapeutic failure, contraindication or intolerance to adalimumab

Introdução: A psoriase e uma doenca inflamatoria sistemica cronica com manifestacoes frequentemente cutaneas, ungueais e articulares, cursando normalmente de forma remitente e recorrente. Com distribuicao similar entre os sexos e ocorrencia mais frequente entre a terceira e quarta decadas de vida, sua prevalencia no Brasil e estimada entre 1,31% a 2,5%. No SUS, os pacientes possuem garantia de acesso aos tratamentos preconizados em diretrizes terapeuticas, onde o tratamento e iniciado com farmacos por via topica, seguidos de outras opcoes como a fototerapia, medicamentos por via oral e injetaveis de acordo com a gravidade. Os fármacos sistemicos indicados em primeira linha incluem o metotrexato, acitretina e ciclosporina. Em caso de falha destes medicamentos, estao disponiveis outros, quatro biologicos, sendo dois da classe dos anti-TNF (adalimumabe e etanercepte) e dois medicamentos anti-interleucinas, um da classe dos anti-IL12/23 (ustequinumabe) e outro da classe dos anti-IL17 (secuquinumabe). PERGUNTA: O uso de ixequizumabe e eficaz, seguro e custo-efetivo para a segunda etapa de tratamento biologico de pacientes adultos com psoriase em placas moderada a grave, quando comparado as terapias sistemicas biologicas aprovadas pela Conitec nessa etapa de tratamento (ustequinumabe e secuquinumabe)? TECNOLOGIA: Ixequizumabe. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Com uso de meta-analise em rede, uma revisao sistematica da Colaboracao Cochrane teve o objetivo de comparar e hierarquizar os agentes sistêmicos convencionais e biologicos para pacientes com psoriase moderada a grave de acordo com sua eficacia e seguranca. Apos buscas amplas, a revisao incluiu 140 estudos avaliando 19 diferentes tratamentos com um total de 51.749 participantes randomizados e idade media de 45 anos. Todos os resultados (exceto dois estudos) foram limitados a fase de inducao (de 8 a 24 semanas apos a randomizacao). Problemas com o cegamento dos pacientes e envolvidos (performance) e dos avaliadores foram os riscos mais frequentemente identificados. Dentre outros riscos, ressalta-se que a maioria dos estudos declarou financiamento por uma empresa farmaceutica e 22 estudos nao relataram a fonte de financiamento. No desfecho de PASI 90, o resultado da meta-analise em rede destaca que ambos os medicamentos anti-IL17 (ixequizumabe e secuquinumabe) foram significativamente mais efetivos que o ustequinumabe e o adalimumabe. No desfecho do PASI 75 a classe de medicamentos anti-IL17 tambem foi associada a uma maior probabilidade de atingi-lo em comparacao as outras classes. Em relação ao desfecho de eventos adversos graves (EAG), os medicamentos infliximabe, ixequizumabe e secuquinumabe apresentaram maior risco de EAG do que o metotrexato. Associacoes estatisticamente significativas foram encontradas demonstrando que os anti-IL17 apresentam maior risco de eventos adversos em geral em comparacao aos anti-IL23 e anti-IL12/23. O nível de certeza das evidencias de efetividade do ixequizumabe foi considerado moderado (com reducoes devido a inconsistencias) e no desfecho de eventos adversos graves foi considerado moderado (com reducoes devido a imprecisao). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Considerando que a "analise de custo por resposta" enviada pelo demandante carece do rigor metodologico das avaliacoes economicas completas, foi elaborado um novo modelo de custo-efetividade contemplando todas as opcoes disponiveis no SUS e em analise pela Conitec para o tratamento da psoriase moderada a grave. Seguindo a proposta do modelo bastante difundido e concebido por pesquisadores da Universidade de York, foi construido um modelo de arvore de decisao (periodo de inducao) acoplado a um modelo de Markov (periodo de manutencao), buscando analisar os custos e consequencias em termos de anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) com as seguintes estrategias de tratamento: ixequizumabe; secuquinumabe; ustequinumabe; risanquizumabe; adalimumabe e infliximabe. Com os resultados do modelo, a partir da analise da fronteira de eficiencia, observa-se a dominancia (efetividade menor e maior custo) dos tratamentos com infliximabe (dominância simples) e secuquinumabe (dominancia estendida) pelos tratamentos com adalimumabe, ustequinumabe e ixequizumabe. O tratamento com risanquizumabe apresenta um valor de efetividade limitrofe com o ixequizumabe, contudo, a um custo muito superior. Ao realizar a analise de limiar por meio da abordagem da fronteira de eficiencia, observa-se que seria necessario que o preco dos medicamentos secuquinumabe, ixequizumabe e risanquizumabe tivessem uma reducao de preco de pelo menos 10,74%, 9,08% e 55,09%, respectivamente, para serem considerados custo-efetivos. Na curva de aceitabilidade de acordo com o escalonamento progressivo da disposicao a pagar, os tratamentos com maior probabilidade de serem custoefetivos foram o adalimumabe, seguido do ustequinumabe e, por fim, o ixequizumabe. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante encaminhou uma analise de impacto orcamentario que, apos analise critica, considerou-se um modelo adequado e coerente com discussoes anteriores na Conitec. Todavia, alguns de seus dados foram revisados e atualizados resultando em novos valores de impacto. Em sua versao original, o demandante apresentava uma economia de R$ 14.322.953,00. Contudo, apos as atualizacoes dos custos e da taxa de falha ao adalimumabe descritas, estima-se um impacto incremental de R$ 4.052.249,89 ao longo de cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte sete potenciais tecnologias para pacientes adultos com psoriase moderada a grave, apos falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento: apremislate, bimequizumabe, BMS-986165, brodalumabe, guselcumabe, miriquizumabe e piclidenoson. CONSIDERAÇÕES: A partir das estimativas de efetividade comparativa disponiveis por meio de meta-analises em rede, e possivel observar que o ixequizumabe e o secuquinumabe foramsignificativamente mais efetivos que o ustequinumabe e o adalimumabe. Em relacao a seguranca, observam-se associacoes estatisticamente significativas de que os anti-IL17 apresentam maior risco de eventos adversos em geral em comparacao aos anti-IL23 e anti- IL12/23. O nivel de certeza das evidencias de efetividade foi considerado moderado tanto nos desfechos de efetividade e seguranca para o ixequizumabe. Na curva de aceitabilidade de acordo com a disposicao a pagar, os tratamentos com maior probabilidade de serem custoefetivos foram o adalimumabe, seguido do ustequinumabe e, por fim, o ixequizumabe. Por meio de uma reducao plausivel de preco, e possivel que o ixequizumabe apresente um perfil de custoefetividade semelhante aos tratamentos mais eficientes disponiveis no SUS. Apos as atualizacoes do modelo de impacto orcamentario encaminhado, estima-se um impacto incremental de R$ 4.052.249,89 ao longo de cinco anos com a incorporacao do ixequizumabe ao SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 85a reuniao ordinaria, no dia 04 de fevereiro de 2020, recomendou a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para o tratamento de pacientes adultos com psoriase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapeutica, contraindicacao ou intolerancia ao adalimumabe. Considerou-se que, apesar do ixequizumabe estar associado a beneficios incrementais em termos de efetividade no tratamento da condicao clinica em analise, sua eficiencia (custo-efetividade) e inferior aos tratamentos ja disponiveis no SUS com base no preco proposto pelo fabricante. A materia foi disponibilizada em consulta publica. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 142 contribuicoes tecnico-cientificas e 280 contribuicoes de experiencia ou opiniao, sendo a maioria discordante da recomendacao preliminar da CONITEC. Apos analise do texto das contribuicoes, foram identificados pontos como necessidade de mais alternativas terapeuticas ou mecanismos de acao, superioridade dentre os tratamentos disponiveis, assim como foram apresentados novas propostas de preco e limitacoes da analise preliminar. O laboratorio fabricante ofereceu uma nova proposta de preco equivalente a reducao de 2,7% do preco proposto inicialmente. No modelo atualizado, apresenta-se como uma opcao mais custo-efetiva que o secuquinumabe, porem, menos custo-efetiva que o tratamento com a tecnologia também em analise risanquizumabe. Um novo modelo de impacto orcamentario tambem foi apresentado indicando uma reducao de gastos de ate R$ 37.955.681,00 ao longo dos 5 anos na ocasiao de incorporacao na mesma linha e indicacao do secuquinumabe. Apos apreciacao das contribuicoes encaminhadas pela Consulta Publica, incluindo o destaque para a superioridade em relacao ao adalimumabe e ustequinumabe, limitacoes dos modelos apresentados, experiencias profissionais e pessoais com o tratamento e as novas propostas de preco, o plenario da Conitec entendeu que nao houve argumentacao suficiente para alterar a recomendacao inicial desfavoravel a incorporacao, em relacao ao nivel de eficiencia do tratamento em analise (custo-efetividade), no contexto proposto no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec, presentes na 89a reuniao ordinaria, no dia 6 de agosto de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para o tratamento de pacientes adultos com psoriase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapeutica, contraindicacao ou intolerancia ao adalimumabe. DECISÃO: Nao incorporar o ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com psoríase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapeutica, contraindicacao ou intolerância ao adalimumabe, no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Portaria no 27, publicada no Diario Oficial da Uniao no 160, secao 1, pagina 117, em 20 de agosto de 2020.

Eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab en pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept / Efficacy and safety of ustekinumab and secukinumab in adult patients with severe psoriasis vulgaris, with a history of serious infections and therapeutic failure of etanercept

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, en comparación con la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). La psoriasis vulgar una enfermedad auto inflamatoria crónica que cuenta con una prevalencia cercana al 2.5 % en el Perú. La psoriasis vulgar se define como severa cuando los pacientes presentan un puntaje ≥ 10 en las escalas de medición clínica Psoriasis Area and Severity Index (PASI), el Dermatology Life Quality Index (DLQI) o cuando se encuentra un compromiso > 10 % en el grado de afectación de la superficie corporal total (SCT). El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con los antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-FNT) infliximab y etanercept, como terapia biológica de primera línea para el tratamiento de los pacientes con psoriasis severa con falla terapéutica a terapia sistémica convencional (e.g. metotrexato, ciclosporina y acitetrina), fototerapia y terapia tópica. Adalimumab, otra terapia anti-FNT, está reservada para aquellos pacientes que presentan falla terapéutica a los dos anti-FNT antes mencionados. En un dictamen preliminar previo (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 009-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018) se estableció, basado en el estudio observacional de baja calidad PSOLAR, que los anti-FNT infliximab y adalimumab incrementan el riesgo de infecciones serias de manera estadísticamente significativa. Mientras tanto, etanercept y ustekinumab, éste último un anticuerpo monoclonal contra la interleuquina (IL) 12/23, no habían mostrado, a la fecha, un aumento del riesgo de infecciones serias. En ese sentido, dado el alto riesgo de infecciones serias con infliximab y adalimumab, en EsSalud está indicado sólo el uso de etanercept como terapia biológica de primera línea de los pacientes con psoriasis vulgar severa con antecedente de infecciones serias. Luego de falla terapéutica a etanercept, en EsSalud se ofrece la mejor terapia de soporte paliativa (MTSP) como esquema de manejo, la cual consiste en el uso de terapia tópica, fototerapia y terapia sistémica convencional de forma paliativa. De esta manera, los especialistas propusieron la evaluación de uso de secukinumab, un anticuerpo monoclonal anti IL-17, y de ustekinumab, como opciones terapéuticas de los pacientes con psoriasis severa con antecedente de infecciones serias, bajo la hipótesis de que tendrían un mejor perfil de eficacia y seguridad que la MTSP. Así, el objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab, en comparación con la MTSP o placebo, en pacientes con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, en términos de PASI 75, DLQI, SCT y eventos adversos (EA). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept; comparados con el placebo o la MTSP. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Además, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica y/o evaluación de tecnologías sanitarias: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), la Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en dermatología y en psoriasis, tales como la American Academy of Dermatology (AAD), la British Association of Dermatologists (BAD), la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), y la International Psoriasis Council (IPC). Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan información acerca de las tecnologías evaluadas, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ustekinumab para el tratamiento de los pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, comparado con el placebo o la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible con relación a la eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab comparado con la MTSP y el placebo en pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, en términos de PASI 75, DLQI, SCT, y EA. La revisión sistemática de la literatura científica hasta octubre del 2019 no identificó algún estudio adicional a los nueve ECA incluidos en el cuerpo de la evidencia de la RS y MA llevada a cabo en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 046-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2019 por el Equipo Técnico del IETSI. En ese sentido, se utilizaron los resultados de dicha RS y MA, la cual aportó evidencia indirecta para responder a la pregunta PICO del presente dictamen preliminar. Dado que, se desconoce exactamente qué proporción de los pacientes incluidos en los ECA presentaron antecedentes de infecciones serias o presentaron falla terapéutica a etanercept. En su lugar, la población de interés del presente dictamen corresponde al 41 %, 21 % y 19 % del total de pacientes incluidos en las comparaciones ustekinumab vs. placebo, secukinumab vs. placebo y secukinumab vs. ustekinumab, respectivamente, que fueron los pacientes con psoriasis vulgar moderada a severa que habían recibido terapia biológica previa. La RS y MA llevada a cabo por Equipo Técnico del IETSI que comparó ustekinumab vs. placebo y secukinumab vs. placebo mostró que, a corto plazo (fase de inducción), se tiene un balance riesgo beneficio favorable para ustekinumab y para secukinumab, en la población total de los estudios incluidos. Dado que se presentaron diferencias clínicamente relevantes y estadísticamente significativas respecto al PASI 75, DLQI 0-1 y DLQI a favor de los medicamentos biológicos. Además, ustekinumab y secukinumab presentaron similares riesgos de presentar los desenlaces clave de seguridad EAS, DT por EA y TIS que el placebo. La evidencia de la comparación de secukinumab y ustekinumab mostró que ambas terapias biológicas tendrían una similar eficacia y seguridad, tanto a corto como a largo plazo, en la población total de los estudios incluidos. Dado que, no se presentaron diferencias de relevancia clínica en los desenlaces de eficacia (PASI 75 y DLQI 0-1) y en los desenlaces clave de seguridad (EAS y DT por EA), tanto a corto como a largo plazo. Asimismo, tampoco se presentaron diferencias en la ocurrencia de infecciones serias entre los grupos de tratamiento, luego de 52 semanas de seguimiento. Así, al evidenciar que secukinumab y ustekinumab presentarían un perfil similar de riesgo beneficio (incluyendo los eventos de infecciones serias) durante las fases de inducción y de mantenimiento, no existiría evidencia que lleve a pensar que, siendo similares en eficacia y seguridad, hubiese diferencias en el grupo de pacientes con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept. Considerando que la evidencia expuesta en el presente dictamen preliminar muestra que ustekinumab y secukinumab tendrían un balance riesgo beneficio similar en la población de la pregunta PICO, y que se tiene una diferencia en alrededor de S/ 12,053.80 en los costos de adquisición, a favor de secukinumab (costo anual por paciente de S/ 78,332.04 con ustekinumab y S/ 66,278.24 con secukinumab). En consecuencia, la aprobación secukinumab sería la decisión más costo-oportuna para un sistema público de salud, como EsSalud. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de secukinumab para el manejo de los pacientes con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab en pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con falla terapéutica a terapia sistémica convencional, fototerapia y terapia biológica con antagonistas del factor de necrosis tumoral disponibles en EsSalud / Efficacy and safety of ustekinumab and secukinumab in adult patients with severe psoriasis vulgaris, with therapeutic failure to conventional systemic therapy, phototherapy and biological therapy with tumor necrosis factor antagonists available in EsSalud

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con falla terapéutica a terapia sistémica convencional, fototerapia y terapia biológica con antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-FNT) disponibles, en comparación con la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). La psoriasis es la enfermedad auto inflamatoria crónica dermatológica más frecuente, la cual tiene una prevalencia cercana al 2.5 % en el Perú. La psoriasis vulgar es la forma clínica más común, la cual puede clasificarse, según la severidad, en leve, moderada y severa, de acuerdo a los instrumentos de medición clínica, tales como el Psoriasis Area and Severity Index (PASI), el Dermatology Life Quality Index (DLQI) y el grado de afectación de la superficie corporal total (SCT). La psoriasis severa se define como aquella que cuenta con un PASI ≥ 10, o un DLQI ≥ 10 o la afectación ≥ 10 % del área de SCT. La importancia clínica de la clasificación de acuerdo a la severidad de la psoriasis radica en el tratamiento, el cual requiere de medidas sistémicas para las formas severas. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con terapia tópica, fototerapia, y terapia sistémica convencional (i. e. metotrexato, ciclosporina y acitretina), para el tratamiento de pacientes con psoriasis vulgar severa. Luego de falla terapéutica a los tratamientos mencionados, se cuenta con terapia biológica con los antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-FNT), tales como infliximab, etanercept y adalimumab. La mejor terapia de soporte paliativa (MTSP) se utiliza en los pacientes con psoriasis vulgar severa que presentan falla terapéutica a todos los tratamientos antes mencionados, y consiste en el uso de terapia tópica, fototerapia y terapia sistémica convencional de forma paliativa. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa con falla terapéutica a terapia tópica, fototerapia, terapia sistémica convencional y terapia biológica anti-FNT (i. e. infliximab, etanercept, y adalimumab); comparados con el placebo o la MTSP. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA y DIGEMID en el Perú. Además, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica y/o evaluación de tecnologías sanitarias: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), la Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en dermatología y en psoriasis, tales como la American Academy of Dermatology (AAD), la British Association of Dermatologists (BAD), la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), y la International Psoriasis Council (IPC). Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan información acerca de las tecnologías evaluadas, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ustekinumab y secukinumab como tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa con falla terapéutica a terapia tópica, fototerapia, terapia sistémica convencional y terapia biológica anti-FNT (i. e. infliximab, etanercept, y adalimumab); comparados con el placebo o la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). Los ECA fueron agrupados en tres comparaciones: (i) ustekinumab vs. placebo o la MTSP; (ii) secukinumab vs. placebo o la MTSP; (iii) secukinumab vs. ustekinumab. CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible a la actualidad en relación a la eficacia y seguridad de secukinumab y ustekinumab comparados con la MTSP y el placebo en pacientes adultos con psoriasis vulgar severa con falla terapéutica a terapia tópica, fototerapia, terapia sistémica convencional, y terapia biológica anti-FNT disponibles en EsSalud, en términos de PASI 75, DLQI, SCT, y EA. Nuestra revisión de la evidencia disponible hasta agosto del 2019, agrupadas en tres comparaciones (ustekinumab vs. placebo, secukinumab vs. placebo y secukinumab vs. ustekinumab) permitió identificar una GPA de la BAD del Reino Unido y nueve ECA como las principales fuentes de información para la evaluación de los efectos de secukinumab y ustekinumab en nuestra población de interés. El Equipo Técnico del IETSI llevó a cabo un MA con los ECA incluidos para derivar las conclusiones del presente dictamen. Respecto a la comparación ustekinumab vs. placebo, se evidenció un balance riesgo beneficio favorable para ustekinumab en la población de la pregunta PICO a corto plazo (12 semanas), en vista que presentó diferencias clínicamente relevantes y estadísticamente significativas respecto al PASI 75, DLQI 0-1 y DLQI, en la población total de los estudios incluidos. Además, ustekinumab mostró un similar riesgo de presentar EAT, EAS, TII y TIS que el placebo, mientras que presentó un menor riesgo de DT a causa de EA. El MA de la comparación de secukinumab vs. placebo mostró un balance riesgo beneficio favorable para secukinumab en la población de la pregunta PICO a corto plazo (12 semanas), dado que se evidenciaron diferencias clínicamente relevantes y estadísticamente significativas respecto al PASI 75 y DLQI 0-1, a favor de secukinumab, mientras que secukinumab y placebo presentaron un similar riesgo de desenlaces clave de seguridad, tales como EAS, DT por EA y TIS en la población total de los estudios incluidos. Para la comparación de secukinumab vs. ustekinumab, se realizó un MA de los resultados a corto plazo (12 semanas) y se analizaron los resultados del ECA CLEAR a largo plazo (52 semanas). Los resultados de eficacia mostraron que tanto a corto como a largo plazo, las diferencias entre secukinumab y ustekinumab respecto al PASI 75 y al DLQI 0-1 fueron estadísticamente significativas, pero con intervalos de confianza cercanos al punto de no diferencia, y estuvieron sujetas a las limitaciones que presentan los desenlaces de naturaleza subjetiva (PASI y DLQI) que luego de ser ajustadas para convertirlos en desenlaces categóricos (PASI 75 y DLQI 0-1) podrían representar diferencias espurias. Es decir, tanto a corto como a largo plazo, se tiene que secukinumab y ustekinumab presentarían una eficacia similar en la población de la pregunta PICO. Asimismo, el análisis de los EA mostró que secukinumab y ustekinumab presentarían un perfil de seguridad similar en la población de la pregunta PICO. En vista que, tanto a corto como a largo plazo, no se presentaron diferencias respecto al riesgo de presentar desenlaces clave de seguridad, tales como EAS y DT por EA. Los resultados muestran que secukinumab y ustekinumab presentan un balance riesgo beneficio comparable en la población de la pregunta PICO del presente dictamen preliminar. En vista que, el impacto presupuestario sería menor con el uso de secukinumab que con ustekinumab (diferencia en alrededor de S/ 12,053.80, a favor de secukinumab), la aprobación de secukinumab sería la decisión más costo-oportuna para un sistema de salud público como EsSalud. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de secukinumab para el manejo de los pacientes con psoriasis vulgar severa con falla terapéutica a terapia tópica, fototerapia, terapia sistémica convencional y terapia biológica anti-FNT disponibles en EsSalud.

Adalimumabe, etanercepte, infliximabe, secuquinumabe e ustequinumabe para psoríase moderada a grave / Adalimumab, etanercept, infliximab, sequinumab and ustequinumab for moderate to severe psoriasis

CONTEXTO: a psoríase é uma doença crônica imunomediada que acomete principalmente a pele e as articulações. Traz impacto negativo na qualidade de vida e aumento de mortalidade para os casos de doença grave. Medicamentos imunobiológicos não fazem parte do rol de tratamentos oferecidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS), porém, para os casos de psoríase moderada a grave que não respondam ao tratamento sistêmico padrão ou tenham contraindicação a ele, os imunobiológicos devem ser indicados, geralmente apresentando melhora importante do quadro. TECNOLOGIA: adalimumabe, etanercepte, infliximabe, ustequinumabe e secuquinumabe. PERGUNTAS: "Os medicamentos biológicos etanercepte, infliximabe, adalimumabe, ustequinumabe e secuquinumabe são efetivos para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave refratária às terapias não biológicas? Existe alguma evidência de superioridade entre os medicamentos biológicos ou entre as suas classes? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: revisões sistemáticas e metanálises mostram que etanercepte, infliximabe, adalimumabe, ustequinumabe e secuquinumabe são medicamentos seguros para uso em psoríase moderada a grave atingindo pelo menos 75% de redução do escore PASI (Psoriasis Area and Severe Index), chamado de PASI 75, (um dos principais instrumentos de avaliação do curso clínico da psoríase, considerando sua extensão e severidade), em até 16 semanas de tratamento, na maioria dos casos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: o custo por resposta PASI 75 foi menor para etanercepte (R$ 7.941,82), seguido por adalimumabe (R$ 8.203,39) e infliximabe (R$ 18.988,42). Os medicamentos com maior custo por resposta foram o secuquinumabe (R$ 39.693,16) e ustequinumabe (R$ 56.236,54). Para a relação custo resposta na obtenção do PASI 90 o adalimumabe (R$ 15.883,64) foi o medicamento que teve a menor relação custo/resposta, seguido do etanercepte (R$ 15.883,64). Dados limitados estavam disponíveis no PASI 100; no entanto, o custo por resposta adicional foi maior do que o PASI 75 e o PASI 90 com base nos dados disponíveis. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando a incorporação dos cinco medicamentos biológicos no SUS de acordo com a classificação de menor para maior custo por resposta obtida na avaliação econômica, observou-se que o custo estimado no primeiro ano seria de aproximadamente R$ 32 milhões e após cinco anos de incorporação, o impacto orçamentário foi estimado em aproximadamente R$ 1 bilhão. Já no cenário considerando os biológicos com menor custo/resposta (adalimumabe e etanercepte) o custo estimado no primeiro ano foi de aproximadamente R$ 16 milhões. Após cinco anos de incorporação, o impacto orçamentário foi estimado em aproximadamente R$ 577 milhões. No cenário considerando adalimumabe como primeira linha e secuquinumabe como segunda linha, o custo estimado no primeiro ano seria de aproximadamente R$ 15,6 milhões e após cinco anos de incorporação, o impacto orçamentário foi estimado em aproximadamente R$ 956 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 70ª reunião do plenário, no dia 30/08/2018, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do infliximabe para psoríase. Deliberaram ainda, por unanimidade, recomendar a incorporação do adalimumabe na primeira etapa de tratamento após falha da terapia de primeira linha da psoríase (terapia padrão); secuquinumabe e ustequinumabe na segunda etapa de tratamento após falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. A incorporação do etanercepte foi recomendada na primeira etapa de tratamento da psoríase após falha de terapia de primeira linha em pacientes pediátricos. DECISÃO: Incorporar o adalimumabe na primeira etapa de tratamento após falha da terapia de primeira linha de tratamento da psoríase, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 50 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Incorporar o secuquinumabe na segunda etapa de tratamento após falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 51 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Incorporar o etanercepte na primeira etapa de tratamento da psoríase após falha de primeira linha em pacientes pediátricos, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 52 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Incorporar o ustequinumabe na segunda etapa de tratamento após falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 53 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Não incorporar o infliximabe para o tratamento da psoríase no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 54 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40.

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of paliperidone palmitate for the treatment of adult patients with schizophrenia, poor adherence to oral antipsychotics and extrapyramidal effects intolerable to the use of typical depot antipsychotics

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017, la psoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa, y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g., metotrexato, ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. Adicionalmente, el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de uso de ustekinumab en comparación con etanercept en pacientes con psoriasis vulgar moderada-severa con falla al tratamiento con infliximab. Así, luego de identificar la mejor evidencia disponible a la fecha y realizar una evaluación exhaustiva de esta, se decidió no aprobar el uso de ustekinumab para dichos pacientes, recomendando la alternativa incluida dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. Esta decisión se basó principalmente en que no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en relación con la presencia de infecciones serias entre ustekinumab y etanercept, mientras que, específicamente sobre tuberculosis (TBC), no se encontró evidencia que permita evaluar alguna diferencia entre los agentes biológicos. Asimismo, no se encontraron diferencias clínicamente relevantes en la calidad de vida, ni evidencia clara en torno a la eficacia a largo plazo del uso de ustekinumab en comparación a etanercept. Por otro lado, existen pacientes con psoriasis vulgar severa que han presentado respuesta inadecuada a tratamiento de primera línea y no han recibido terapia biológica, presentando artritis psoriásica como una complicación; para dichos pacientes se cuenta con etanercept e infliximab como alternativas de terapia biológica incluidas en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Sin embargo, se considera que ustekinumab, al tener un mecanismo de acción distinto al de los agentes biológicos mencionados previamente, podría suponer una alternativa de beneficio para dichos pacientes, con especial interés en relación con el perfil de eventos adversos (TBC entre ellos). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar y artritis psoriásica severa, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional. A continuación, se menciona la evidencia identificada en relación con la pregunta PICO de interés del presente dictamen. Además, se mencionan los motivos de no inclusión de la evidencia que no fue considerada en la subsección de descripción y evaluación del presente documento. Asimismo, se le ha sumado la evidencia que fue empleada en la elaboración del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, que evalúa la eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con etanercept en el tratamiento de psoriasis moderada-severa en pacientes con falla terapéutica a infliximab, esto debido a que incluye evidencia que incluye a la población de la pregunta PICO de interés del presente documento al analizar de manera transversal varios agentes biológicos e incluir pacientes que no habían recibido ni fallado a terapia biológica previa. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia directa que responda a la pregunta PICO, en su defecto, se incluyó evidencia analizada por el el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. Se debe tener en cuenta que los estudios analizados contienen pacientes con artritis psoriásica, aún si el enfoque del estudio fue psoriasis, y que el tratamiento de ambas patologías implica los mismos agentes biológicos. El único ensayo que comparó de manera directa ustekinumab y etanercept, es el ensayo ACCEPT. No se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que, a pesar de existir una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas); en la evidencia indirecta, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida ni eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, se observó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. La evidencia indirecta que compara ustekinumab con infliximab, muestra que no hay diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de sujetos de estudio que logran PASI 90 ni en el nivel de calidad de vida. No obstante, al evaluar PASI 75, se observa que presenta una diferencia estadísticamente significativa a favor de infliximab, pero con un intervalo de confianza que se acerca a la unidad, por lo que se debe tener cautela al interpretar este resultado. Con respecto al perfil de seguridad, la evidencia indirecta no encontró diferencias estadísticamente significativas entre ustekinumab y etanercept, mientras que infliximab sí mostró un mayor riesgo de presentar infecciones serias o eventos adversos que obliguen al paciente salir del estudio. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que esto no se considera una contraindicación del uso de algún agente biológico, sino que implica una consideración que debe tener el médico especialista al indicar dicho medicamento, teniendo en cuenta las características del paciente. Asimismo, no ha se encontrado evidencia que permita evaluar alguna posible diferencia en el riesgo de reactivación de TBC debido al uso de ustekinumab, etanercept o infliximab. Por último, dado que no existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio neto de ustekinumab sobre los desenlaces clínicos de relevancia para el paciente, no se justificaría la inversión de recursos en una tecnología sanitaria de alto costo sin tener certeza de los beneficios adicionales que se logran frente a etanercept o infliximab. Además, teniendo en cuenta el perfil de seguridad de infliximab, etanercept sería la alternativa de tratamiento en pacientes que presentan factores de riesgo de reinfecciones o sean susceptibles a eventos adversos serios. A partir de esto, y dada la falta de evidencia de buena calidad respecto a su beneficio clínico el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa. Recomendando el uso de etanercept, dado que su perfil de seguridad es mejor el que presenta infliximab.

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional: con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of ustekinumab compared with infliximab and etanercept in patients with severe psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis with inadequate response to phototherapy and conventional systemic therapy: with special focus on the risk of TB reactivation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017. lapsoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa. y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g.. metotrexato. ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. OBJETIVO: El presente dictamen tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de uso de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept para el tratamiento de psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, como una complicación de psoriasis vulgar. en pacientes con respuesta inadecuada a fototerapia y tratamiento sistémico convencional, que no han recibido tratamiento biológico previo, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: En el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054- SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 se describió el agente biológico ustekinumab de manera extensa. Brevemente, ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre las interleucinas 12 y 23 (IL-12/23), evitando que las interleucinas se unan a las células Th17 y desencadenen la cascada de inflamación. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA). la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos. Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: las dos GPC evaluadas recomiendan infliximab en pacientes que presenten psoriasis y artritis psoriásica de manera concomitante. mientras que recomiendan emplear infliximab, etanercept o ustekinumab en casos de psoriasis severa. Esta variabilidad se debe a que la elección del agente biológico depende de las características del paciente, si se da prioridad a la severidad de psoriasis, o al manejo de la artritis psoriásica concomitante. A la fecha, sólo se ha encontrado un ECA, el ensayo ACCEPT, que proporciona evidencia sobre la comparación directa entre ustekinumab y etanercept, mas no se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que existe una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, en el nivel del índice de la severidad del área de Psoriasis (PASI, por sus siglas en inglés) 75 y PASI 90 entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas). Sin embargo, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida, según la evidencia indirecta obtenida de los MA Jabbar-Lopez et al.. y Yiu et al. Adicionalmente, el ensayo ACCEPT no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. seobservó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. Al comparar ustekinumab con infliximab. el MA Jabbar-López et al., no encontró diferencias estadísticamente significativas con respecto a conseguir el objetivo terapéutico de PASI 90 a las 12/16 semanas de tratamiento. o una mejora en la calidad de vida; mientras que sí presenta una reducción en la presentación de eventos adversos a las 12/16 semanas de tratamiento. Por otro lado, en el caso de la diferencia entre ambos medicamentos en relación con el objetivo V. PE terapéutico PASI 75, se muestra un intervalo de confianza (IC) con un límite -ESSW/ superior muy cercano al valor nulo de significancia estadística. por lo que debe interpretarse de manera cuidadosa, junto con otros indicadores de eficácia. Asimismo, el MA Jabbar-Lopez et al., muestra que a pesar haber una diferencia estadísticamente significativa a favor de infliximab en conseguir el objetivo terapéutico PASI 75 y PASI 90, en comparación con etanercept; no existe diferencias estadísticamente significativas con respecto a la mejora en la calidad de vida, y hay un incremento en el riesgo de presentar eventos adversos en el caso de emplear infliximab, frente a etanercept. Este estudio no evaluó el riesgo de reactivación de TBC. Adicionalmente a ello, el estudio Kalb et al., muestra que infliximab incrementa el riesgo de presentar infecciones serias, mientras que ustekinumab y etanercept no incrementan el riesgo de infecciones serias, con respecto al uso de terapia sistémica no-metotrexato/no-biológica. Del mismo modo, el MA de Yiu et al., al comparar de manera indirecta, a través de placebo. a ustekinumab y etanercept, no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de infecciones serias, mientras que en los pacientes que recibieron infliximab, no se observaron casos de infecciones serias por lo que no se pudo realizar el análisis estadístico. Con respecto a TBC, el estudio Kalb et al., no encontró el número de casos para poder ser analizados estadísticamente. CONCLUSIONES: Las diferencias observadas en los estudios que comparan ustekinumab con etanercept o con infliximab, ya sea de manera directa o indirecta, no se traducen en un beneficio clínicamente relevante al no tener un impacto sobre la calidad de vida del paciente. Con respecto a la seguridad, ustekinumab no muestra diferencias estadísticamente significativas con etanercept, pero en el caso de infliximab. este último sí muestra un incremento en el riesgo de presentar infecciones serias, a pesar de no haberse evidenciado casos de TBC de manera significativa. Con lo cual. y en línea con el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054- SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, etanercept sería una alternativa de tratamiento válida para la población de interés del presente dictamen, recomendada en las guías de práctica clínica internacionales. y que además está incluida en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Mientras que en el caso de infliximab. este podría darse en casos donde el paciente no tenga predisposición a presentar infecciones serias o pueda recibir un seguimiento estricto ante la aparición de algún evento adverso serio. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ustekinumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de psoriasis vulgar severa y artropatía psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa, y exista el riesgo de reactivación de TBC.

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriasica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of ustekinumab compared to infliximab and etanercept in patients with severe psoriasis and psoriatic arthritis with inadequate response to phototherapy and conventional systemic therapy, with a special focus on the risk of reactivation of TBC

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017, la psoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa, y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g., metotrexato, ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: En el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 se describió el agente biológico ustekinumab de manera extensa. Brevemente, ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre las interleucinas 12 y 23 (IL-12/23), evitando que las interleucinas se unan a las células Th17 y desencadenen la cascada de inflamación. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: Basado en la mejor evidencia identificada a la fecha (abril-2018), se han encontrado e incluido en el presente dictamen dos guías de práctica clínica (GPC), dos metaanálisis (MA), un ensayo clínico aleatorizado (ECA), donde solo se comparó ustekinumab con etanercept, y se incluyó un estudio observacional, PSOLARIS, donde se presentan resultados de infecciones serias comparando, entre otros agentes biológicos, a ustekinumab, infliximab y etanercept. Así, este dictamen, a excepción del estudio observacional que incluye información de infliximab, considera la misma evidencia identificada y analizada en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 54-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, tal como se detalla en la descripción de los resultados del presente documento. Las dos GPC evaluadas recomiendan infliximab en pacientes que presenten psoriasis y artritis psoriásica de manera concomitante, mientras que recomiendan emplear infliximab, etanercept o ustekinumab en casos de psoriasis severa. Esta variabilidad se debe a que la elección del agente biológico depende de las características del paciente, si se da prioridad a la severidad de psoriasis, o al manejo de la artritis psoriásica concomitante. A la fecha, sólo se ha encontrado un ECA, el ensayo ACCEPT, que proporciona evidencia sobre la comparación directa entre ustekinumab y etanercept, mas no se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que existe una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, en el nivel del índice de la severidad del área de Psoriasis (PASI, por sus siglas en inglés) 75 y PASI 90 entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas). Sin embargo, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida, según la evidencia indirecta obtenida de los MA Jabbar-Lopez et al., y Yiu et al. Adicionalmente, el ensayo ACCEPT no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, se observó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. Al comparar ustekinumab con infliximab, el MA Jabbar-López et al., no encontró diferencias estadísticamente significativas con respecto a conseguir el objetivo terapéutico de PASI 90 a las 12/16 semanas de tratamiento, o una mejora en la calidad de vida; mientras que sí presenta una reducción en la presentación de eventos adversos a las 12/16 semanas de tratamiento. Por otro lado, en el caso de la diferencia entre ambos medicamentos en relación con el objetivo terapéutico PASI 75, se muestra un intervalo de confianza (IC) con un límite superior muy cercano al valor nulo de significancia estadística, por lo que debe interpretarse de manera cuidadosa, junto con otros indicadores de eficacia. CONCLUSIÓN: el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ustekinumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de psoriasis vulgar severa y artropatía psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa, y exista el riesgo de reactivación de TBC.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report on the available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. Se estima que la prevalencia de artritis psoriásica sería aproximadamente de un 0,2% de la población, y usualmente se desarrolla entre los 30 y 55 años de edad, afectando a hombres y mujeres por igual. Este informe evalúa adalimumab, certolizumab, infliximab, ustekinumab y etanercept para pacientes con artritis psoriásica que no responden a los FARMEs, Este subgrupo de pacientes se encuentra actualmente cubierto por la Ley 20.850 con los siguientes tratamientos: golimumab y secukinumab. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular. Certolizumab: tiene una alta afinidad por el TNFα humano al que se une con una constante de disociación (KD) de 90 pM. El TNFα es una citoquina clave proinflamatoria que desempeña un papel fundamental en los procesos inflamatorios. Cimzia neutraliza de forma selectiva el TNFα (CI90 de 4 ng/ml para la inhibición in vitro del TNFα de origen humano en un ensayo de citotoxicidad con células L929 de fibrosarcoma murino) pero no neutraliza la linfotoxina α (TNFß)(15). Infliximab: es un anticuerpo monoclonal quimérico murino-humano que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a la de transmembrana del TNFα pero no a la linfotoxina α (TNFß). Ustekinumab: es un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con especificidad a la subunidad proteica p40 que comparten las citocinas interleukinas humanas (IL)-12 e IL-23. Ustekinumab inhibe la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas al impedir la unión de p40 a la proteína receptora IL-12Rß1, expresada en la superficie de las células inmunitarias (17). El mecanismo de acción del etanercept es la inhibición competitiva de la unión del TNF al TNFR de la superficie celular impidiendo la respuesta celular mediada por el TNF provocando que el TNF sea biológicamente inactivo. El etanercept también puede modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales que regulan a la baja (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que se inducen o regulan por el TNF. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Adalimumab: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar adalimumab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de adalimumab probablemente lleva a una mejora en escalas que miden la reducción de síntomas de la enfermedad (American College of Rheumatology ACR-20 y ACR-50) y podría no asociarse a eventos adversos graves. Certolizumab: Se identificó 1 ensayo controlado aleatorizado que evaluaba los efectos de usar certolizumab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de certolizumab lleva a una mejora en escalas ACR-20 y ACR-50; sin embargo, su uso probablemente se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. Infliximab: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar infliximab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de infliximab probablemente. lleva a una mejora en la escala ACR-20 y podría llevar a una mejora en ACR-50; sin embargo, su uso podría asociarse a eventos adversos graves. Ustekinumab: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar ustekinumab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de ustekinumab lleva a una mejora en las escalas ACR-20 y ACR-50 y, además, su uso probablemente no se asocia a eventos adversos graves. Etanercept: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar etanercept en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de etanercept probablemente lleva a una mejora en las escalas ACR-20 y ACR-50 y, además, su uso probablemente no aumenta los efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias no farmacológicas: Ejercicio físico, terapia física y ocupacional; reducción de peso. Terapias farmacológicas: El tratamiento de esta condición de salud considera varias intervenciones, incluyendo varios agentes para el tratamiento de otras formas de artritis inflamatoria, además de los tratamientos para los síntomas cutáneos de esta condición. En la primera etapa de la enfermedad se indican fármacos antirreumáticos modificadoras de la enfermedad (FARMEs), tales como, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, azatioprona. Medicamentos antiinflamatrios no esteroidales (AINEs) para disminución del dolor y de la inflamación. Corticoides orales para el control de la inflamación. Medicamentos tópicos para el control de la psoriasis, como ungüentos de corticoides, análogos de vitamina D3. Fototerapia para la psoriásis. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para adalimumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para infliximab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para ustekinumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para certolizumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para etanercept, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report on the available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. La Artritis Psoriásica (APs) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema musculoesquelético generalmente asociada a psoriasis, que pertenece al grupo de las espondiloart

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: enfermedad de crohn / Scientific evaluation report on available evidence: crohn's disease

INTRODUCCIÓN: La Enfermedad de Crohn forma parte del grupo de enfermedades denominadas enfermedades inflamatorias intestinales, que puede afectar a cualquier parte del tubo digestivo y tiende a tener un compromiso segmentario. Las áreas que comprometen con mayor frecuencia son el íleon terminal y el ciego. Se definen como áreas comprometidos aquellas que presentan úlceras. Esta enfermedad se caracteriza por episodios de actividad y remisión de la inflamación, de curso progresivo que puede avanzar a la estenosis o formación de fístulas. En el hemisferio occidental, se estima que la incidencia de Enfermedad de Crohn es de 6 a 15 casos por 100.000 habitantes, mientras que la prevalencia es de 50 a 200 casos por 100.000 habitantes. Estudios pilotos en nuestro país indican que la incidencia de este problema de salud sería de 1,7 por 100.000 habitantes y una prevalencia de 30 por 100.000 habitantes. Este informe evalúa certolizumab pegol y ustekinumab para pacientes adultos con la enfermedad de Crohn activa de moderada a severa y que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional. Esta condición de salud cuenta con cobertura para los medicamentos infliximab y adalimumab en el contexto de Ley N° 20.850 (Ley Ricarte Soto) para pacientes con Enfermedad de Crohn Grave Refractaria a Tratamiento Habitual. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Certolizumab pegol: Es un fragmento Fab' de un anticuerpo humanizado recombinante contra el factor de necrosis tumoral α (TNFα) expresado en Escherichia coli y conjugado con polietilenglicol (PEG). Ustekinumab: Es un anticuerpo monoclonal IgG1κ anti interleucina (IL)-12/23 totalmente humano que se produce en una línea celular del mieloma de ratón utilizando tecnología del ADN recombinante. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Certolizumab pegol: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de certolizumab pegol en comparación con mejor terapia disponible ya cubierta (infliximab o adalimumab) en personas con enfermedad de Crohn grave, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de certolizumab es probablemente menos efectivo en lograr remisión clínica que infliximab o adalimumab, y podría no existir diferencia en el riesgo de efectos adversos, o ser de escasa cuantía, entre certolizumab e infliximab o adalimumab, pero la certeza de la evidencia es baja. Ustekinumab: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de ustekinumab en comparación con mejor terapia disponible ya cubierta (infliximab o adalimumab) en personas con enfermedad de Crohn grave, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de ustekinumab podría ser menos efectivo en lograr remisión clínica que infliximab o adalimumab, pero la certeza de la evidencia es baja; y también podría no existir diferencia en el riesgo de efectos adversos, o ser de escasa cuantía, entre ustekinumab e infliximab o adalimumab, pero la certeza de la evidencia es baja. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: El objetivo de los tratamientos farmacológicos es reducir los síntomas, mejorar y mantener la calidad de vida y al mismo tiempo minimizar la toxicidad relacionada con el uso de los medicamentos, tanto en el corto como en el largo plazo. El tratamiento de primera línea implica la entrega de glucocorticoides, 5-aminosaliciliato, antibióticos e inmuno-supresores. En cuanto a la segunda línea, que son los tratamientos evaluados en este informe, corresponde a medicamentos biológicos denominados anticuerpos monoclonales quiméricos, dirigidos contra el factor de necrosis tumoral alfa (Anti-TNF). Entre los medicamentos Anti-TNF para Enfermedad de Crohn se encuentra infliximab, adalimumab, natalizumab, vedolizumab y golimumab, además, de los evaluados en este informe certolizumab pegol y ustekinumab. Cabe mencionar que infliximab y adalimumab se encuentran cubiertos por Ley N° 20.850. Pacientes que presenten fístulas con complicaciones requerirán de cirugía. En efecto, se recomienda cirugía electiva en Enfermedad de Crohn sólo para el manejo de complicaciones. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se identificaron múltiples revisiones sistemáticas evaluando la intervención de interés, sin embargo, ninguna de ellas identificó ensayos que abordan la comparación pertinente a este informe. Tampoco se identificaron ensayos relevantes en la búsqueda adicional, por lo tanto, se llevó a cabo una estimación del efecto mediante evidencia indirecta, a partir de la mejor revisión sistemática disponible con metaanálisis en red. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report based on available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Artritis psoriásica en un tipo de artritis inflamatoria que causa dolor en las articulaciones, inflamación y rigidez en personas con psoriasis (1). Psoriasis es una condición crónica, en la cual gruesas áreas de la piel se inflaman tomando un color rojizo que usualmente van acompañados de descamación. La mayoría de las personas que desarrollan artritis psoriásica primero presentan síntomas en la piel y luego desarrollan los síntomas de la artritis. Los principales síntomas de las artritis psoriásica incluye dolor y sensibilidad en las articulaciones, movilidad reducida o rigidez en las articulaciones o en la espalda, y en algunos casos rigidez matutina por más de 30 minutos, descamación de la piel y uñas descoloradas, quebradizas y picadas. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Golimumab, adalimumab, secukinumab, certolizumab, infliximab y ustekinumab. EFICACIA DE LOS TRATAMENTOS: Las conclusiones con respecto a la efectividad de los tratamientos considerados es que, en cuanto a: -Ustekinumab: El uso de ustekinumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75, DAS-28 y HAQ-DI Ustekinumab probablemente no se asocia a eventos adversos graves. -Certolizumab: El uso de certolizumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQ-DI Probablemente el uso de certolizumab se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. -Secukinumab: El uso de secukinumab en artritis psoriásica lleva a una mejora en diferentes escalas relacionadas con la actividad de la enfermedad y los síntomas. El uso de secukinumab en artritis psoriásica probablemente no se asocia a eventos adversos graves. La certeza de la evidencia es moderada. -Golimumab: El uso de golimumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQ-DI Probablemente el uso de golimumab se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. -Infliximab: El uso de infliximab probablemente lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQDI. El uso de infliximab podría asociarse a eventos adversos graves, pero la certeza de la evidencia es baja. Adalimumab: El uso de adalimumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75, y HAQ-DI. El uso de adalimumab podría no asociarse a eventos adversos graves, pero la certeza de la evidencia es baja. EVALUACIÓN ECONÓMICA: En referencia a los estudios de costo-efectividad encontrados, a pesar de que hacen uso de diferentes comparadores, se aprecia que tienden a concluir que las diversas terapias con biológicos serían costo-efectivas. Sobre la base de las recomendaciones de los diferentes países, se podría concluir que no existe una fuerte diferenciación de los tratamientos en base a su efectividad y seguridad, y el costo de los mismos sería la razón más influyente para financiar uno u otro. Las herramientas más usadas para llevar esto a cabo parecen ser los acuerdos de precios, pero también se encontraron acuerdos sobre umbrales máximos de costo anual del tratamiento, que sobrepasado, el proveedor debería reembolsar en un porcentaje. Se aprecia, además, que se han tendido a aprobar todos los tratamientos, con algunas variaciones en las restricciones clínicas establecidas (ej. período de discontinuación ante la no respuesta), con el objetivo de dar mayor libertad a pacientes y médicos a elegir el tratamiento a seguir. Se recomienda explorar acuerdos de riesgo compartido: tanto de topes máximos de gasto anual por paciente como de dosis gratuitas (para mejor certidumbre de efectividad en el paciente) y rebajas de precio para que los tratamientos no difieran sustancialmente en el costo anual por paciente. REPERCUSIONES ÉTICAS, JURÍDICAS Y SOCIALES: Repercusiones éticas: Respecto de la presencia de conflictos de interés en los estudios considerados en el análisis de la eficacia de las intervenciones contenidas en este informe, en relación a Ustekinumab un estudio recibió financiamiento de Janssen Research & Development. En relación a Certolizumab, el estudio fue financiado por UCB Pharma, en relación a Secukinumab todos los ensayos fueron financiados por Novartis Pharmaceuticals. Sobre Golimumab, el ensayo incluido fue financiado por Centocor Inc (40), En relación a Infliximab, ambos ensayos fueron financiados por Centocor Inc. Finalmente, los 2 estudios relacionados con Adalimumab fueron financiados por Abbott . Respecto a la presencia de conflictos de interés en los estudios considerados en la evaluación económica de las intervenciones contenidas en este informe, 3 estudios no refieren si recibieron o no financiamiento. Un estudio refiere haber sido financiado por Pfizer y otro estudio fue financiado por el National Institute for Health Research (NIHR). Repercusiones sociales: Las personas con artritis psoriática son en general adultos de edad media entre 30 y 50 años, no existiendo diferencias de prevalencia e incidencia dependiendo del género. Esta enfermedad compromete la calidad de vida de las personas en diferentes intensidades variando por patrón de presentación como por las articulaciones comprometidas. Tanto en formas leves como severas afecta la dinámica familiar y la capacidad laboral de las personas que presentan esta patología. Quiénes son tratados con los fármacos evaluados y contenidos en este informe, presentan una disminución de su sintomatología, mejorando su calidad de vida, sin sufrir mayores efectos adversos, favoreciendo de esta forma su reingreso a la actividad laboral o escolar. Para estos pacientes actualmente no existe ninguna cobertura en el régimen GES. Repercusiones jurídicas: a) Golimumab Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), el medicamento no ha sido objeto de recursos o de acuerdos extracontractuales. b) Adalimumab: Al respecto, corresponde señalar que conforme a la información recibida (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), es posible indicar que para el medicamento Adalimumab, desde el año 2012 a abril de 2017, existen seis requerimientos; un acuerdo extracontractual que otorga cobertura en sistema ISAPRE y cinco recursos rechazados, también en el sistema ISAPRE. Sin embargo, del total de requerimientos, tres fueron solicitados para la patología Artritis Reumatoide (uno de los cuales se solucionó vía transacción), dos para Espondilitis Anquilosante y una para enfermedad de Crohn. c) Secukinumab: Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), el medicamento no ha sido objeto de recursos o de acuerdos extracontractuales. d) Certolizumab: Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), es posible indicar que para el medicamento certolizumab, desde el año 2012 a abril de 2017, no se registran acuerdos extracontractuales, ni litigios. e) Infliximab: Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), es posible indicar que para el medicamento Infliximab, desde el año. 2012 a abril de 2017, existe un acuerdo extracontractual que otorga cobertura en sistema ISAPRE. Sin embargo, en este acuerdo se indica el medicamento para la patología Artritis Reumatoidea. f) Ustekinumab: Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), el medicamento no ha sido objeto de recursos o de acuerdos extracontractuales.

Eficacia y seguridad de Ustekinumab en tratamiento de psoriasis moderada-severa en pacientes con falla terapéutica a infliximab / Efficacy and safety of Ustekinumab in the treatment of moderate-severe psoriasis in patients with therapeutic failure to infliximab

INTRODUCCIÓN; La psoriasis es una enfermedad sistémica que afecta principalmente la piel y se encuentra relacionada también con afecciones cardiovasculares, reumatológicas y hasta psiquiátricas. La prevalencia de psoriasis se estima alrededor de 2.14 % (1.1 % - 2.9 %) en Latinoamérica. En casos severos, los síntomas de psoriasis pueden llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. Por ello, es muy importante el control de la enfermedad de manera oportuna para evitar no solo las lesiones dérmicas, sino también secuelas psicosociales secundarias. Con respecto al tratamiento disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, se tienen aquellos medicamentos que son indicados como terapia sistémica para psoriasis moderada-severa son metotrexato, ciclosporina, acitretina, entre otros (considerados como la primera línea de tratamiento); y como tratamientos de segunda línea se cuenta con agentes biológicos tales como etanercept, infliximab, y adalimumab. Siendo este último, aprobado para su uso fuera del petitorio institucional en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept, por lo cual no sería una alternativa para la población de interés del presente dictamen, ya que incluye pacientes que han utilizado como terapia biológica solo infliximab. Así, el presente dictamen preliminar expone la evidencia disponible a la fecha em torno a la eficacia y seguridad del uso de ustekinumab en comparación a etanercept en casos de psoriasis moderada-severa en pacientes con fala terapéutica a infliximab. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano inmunoglobulina G (IgG1κ) que actúa sobre la subunidad p40, presente en las interleucinas 12 y 23 (IL-12/23). Esta interacción evita que las interleucinas se unan a las células Th17 y desencadenen la cascada de inflamación (NICE, 2009). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en el tratamiento de psoriasis moderada-severa. Ésta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo com entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), British Association of Dermatologist (BAD), American Academy of Dermatology (ACD). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, Cochrane, TRIPDATABASE, www.clinicaltrials.gov, LILACS empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a guías de práctica clínica (GPC), MA, revisiones sistemáticas (RS) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA), en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: A la fecha, la evidencia en relación al uso de ustekinumab, en comparación a etanercept, en el tratamiento de psoriasis moderada-severa, corresponde a los resultados del ensayo ACCEPT. Este ensayo evaluó la eficacia y seguridad de ustekinumab en relación a etanercept (comparación directa, head-to-head 1 ), aunque sin tomar en cuenta que exista falla terapéutica a infliximab previa. En este ensayo se observó una diferencia pequeña, aunque con significância estadística, a favor de ustekinumab de 10.7 % en el PASI 75, de 13.3 % en el PASI 90, y 15.1 % en el indicador Valoración Médica Global o Physician Global Assessment (PGA) en la fase de inducción (las primeras 12 semanas). No se realizó una evaluación de la calidad de vida. Una de las principales limitaciones de este estudio tiene que ver con los instrumentos utilizados para medir eficacia del medicamento. El PASI (Psoriasis Area and Severity Index), el indicador de severidad de lesiones dérmicas para psoriasis, es el desenlace primario del ensayo ACCEPT. El PASI es un instrumento de naturaleza subjetiva, y que no presenta validez de constructo, ni de criterio debido a que este solo es una interpretación clínica de la severidad de las lesiones y no existe un gold standard, en tal sentido solo se ha estudiado respecto a su consistencia entre evaluadores. Al ser de naturaleza subjetiva, el PASI tiene un riesgo alto de sesgo de información, especialmente cuando se utiliza en ensayos clínicos que no son doble ciego, como es el caso del ensayo ACCEPT, donde el paciente tiene conocimiento de qué tipo de tratamiento están recibiendo, si etanercept o ustekinumab, similar situación sucede con el PGA. Adicionalmente, un metaanálisis en red o network metaanálisis (NMA) de Jabbar-Lopez et al., 2017 refiere que en relación a la calidad de vida evaluada a través del índice de calidad de vida dermatológica o Dermatological Life Quality Index (DLQI), no se ha encontrado diferencias estadísticamente significativas entre ustekinumab y etanercept. Con respecto a los eventos adversos serios, el ensayo ACCEPT muestra que durante la fase de la inducción (12 semanas), los eventos adversos serios se presentaron en el 1.2 % de los que recibían etanercept 50 mg, 1.9 % de los que recibieron ustekinumab 45 mg y 1.2 % de los que recibieron ustekinumab 90 mg. En relación a la presencia de infecciones serias, el metaanálisis (MA) publicado por Yiu et al., 2016, al igual que lo observado en el ensayo ACCEPT, encontró que no había diferencias estadísticamente significativas entre ustekinumab y etanercept. Adicionalmente, a la evidencia incluida en relación a la pregunta PICO de interés, se encontró una guía de práctica clínica (GPC) italiana de Cantini et al., la cual se menciona en la sección de discusión del presente dictamen, que indica a etanercept y ustekinumab como terapia de elección del mismo nivel en pacientes con antecedente de TBC, siendo ambos tratamientos una opción para estos pacientes; y sólo ustekinumab en casos de alto riesgo de tuberculosis (TBC), aunque no citan evidencias empíricas para sustentar estas recomendaciones. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ustekinumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de psoriasis moderada-severa en pacientes con fala terapéutica a infliximab.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report based on available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Artritis psoriásica en un tipo de artritis inflamatoria que causa dolor en las articulaciones, inflamación y rigidez en personas con psoriasis. Psoriasis es una condición crónica, en la cual gruesas áreas de la piel se inflaman tomando un color rojizo que usualmente van acompañados de descamación. La mayoría de las personas que desarrollan artritis psoriásica primero presentan síntomas en la piel y luego desarrollan los síntomas de la artritis. Los principales síntomas de las artritis psoriásica incluye dolor y sensibilidad en las articulaciones, movilidad reducida o rigidez en las articulaciones o en la espalda, y en algunos casos rigidez matutina por más de 30 minutos, descamación de la piel y uñas descoloradas, quebradizas y picadas. Aún no se ha identificado la causa exacta de esta enfermedad, sin embargo, se sospecha que puede ser debido a una combinación de factores genéticos, inmunológicos y del medio ambiente. Afecta a mujeres y hombres por igual, con una incidencia de 6 por cada 100.000 habitantes por año y con una prevalencia de 1 a 2 por cada 1.000 habitantes(1­6) de la población general. Al considerar la población de pacientes con psoriasis se estimó una prevalencia de entre un 4 a un 30%(6­11). Estas estimaciones presentan algunas limitaciones según lo reportado en la revisión sistemática realizada en el 2008, la cual encontró una variabilidad notoria en las incidencias y prevalencias reportadas para la población general, éstas diferencias pueden deberse a diferentes definiciones, así como también a diferentes situaciones geográficas. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: Cuenta con registro en ISP para la condición evaluada. El ISP indica que: se indica para reducir los signos y síntomas de artritis activa en pacientes con artritis psoriásica (APs). Ha mostrado que reduce la tasa de progresión de daño articular periférico estructural y mejora la función física. Humira® se puede utilizar solo o en combinación con DMARDs. Certolizumab: Cuenta con registro en ISP para la condición evaluada. El ISP indica que: en combinación con Metotrexato, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa, cuando la respuesta a terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) haya sido inadecuada. Golimumab: Cuenta con registro en ISP para la condición evaluada. El ISP indica que: Artritis psoriásica (APs): Simponi®, solo o en combinación con MTX, está indicado en el tratamiento de artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta al tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) no ha sido adecuada. Infliximab: Cuenta con registro en ISP para la condición evaluada. El ISP indica que: Remicade® está indicado en el tratamiento de artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta a la terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no ha sido adecuada. Deberá administrarse en combinación con metotrexato o en monoterapia en pacientes que presenten intolerancia a metotrexato o en los que este contraindicado metotrexato. Secukinumab: Cuenta con registro en ISP para la condición evaluada. El ISP indica: solo o en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos que han mostrado una respuesta inadecuada a tratamientos previos con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Ustekinumab: Cuenta con registro en ISP para la condición evaluada. El ISP indica que: solo o en combinación con Metotrexato, está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos cuando la respuesta a tratamientos previos no biológicos con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) ha sido inadecuada. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Las conclusiones con respecto a la efectividad de los tratamientos considerados es que, en cuanto a: Ustekinumab: El uso de ustekinumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75, DAS-28 y HAQ-DI Ustekinumab probablemente no se asocia a eventos adversos graves. Certolizumab: El uso de certolizumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQ-DI Probablemente el uso de certolizumab se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. Secukinumab: El uso de secukinumab en artritis psoriásica lleva a una mejora en diferentes escalas relacionadas con la actividad de la enfermedad y los síntomas. El uso de secukinumab en artritis psoriásica probablemente no se asocia a eventos adversos graves. La certeza de la evidencia es moderada. Golimumab: El uso de golimumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQ-DI Probablemente el uso de golimumab se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. Infliximab: El uso de infliximab probablemente lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQ-DI. El uso de infliximab podría asociarse a eventos adversos graves, pero la certeza de la evidencia es baja. Adalimumab: El uso de adalimumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75, y HAQ-DI. El uso de adalimumab podría no asociarse a eventos adversos graves, pero la certeza de la evidencia es baja. EVALUACIÓN ECONÓMICA: En referencia a los estudios de costo-efectividad encontrados, a pesar de que hacen uso de diferentes comparadores, se aprecia que tienden a concluir que las diversas terapias con biológicos serían costo-efectivas. Sobre la base de las recomendaciones de los diferentes países, se podría concluir que no existe una fuerte diferenciación de los tratamientos en base a su efectividad y seguridad, y el costo de los mismos sería la razón más influyente para financiar uno u otro. Las herramientas más usadas para llevar esto a cabo parecen ser los acuerdos de precios, pero también se encontraron acuerdos sobre umbrales máximos de costo anual del tratamiento, que sobrepasado, el proveedor debería reembolsar en un porcentaje. Se aprecia, además, que se han tendido a aprobar todos los tratamientos, con algunas variaciones en las restricciones clínicas establecidas. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias no farmacológicas, entre otras. Ejercicio físico, terapia física y ocupacional; reducción de peso; educación del paciente. Terapias farmacológicas. -Drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad convencionales, tales como: metotrexato, leflunomida, apremilast. -Drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad alternativas, como: sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina. -Agentes usados primeramente para el tratamiento de psoriasis, como: psoraleno más radiación ultravioletade gran longitud de onda y derivados de ácido retinoico. -Otros agentes biológicos como abatacept. -Otros inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral alfa: etanercept. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: La artritis psoriásica es una artritis inflamatoria sin etiología clara, asociada al diagnóstico de psoriasis, donde la mayoría de los pacientes son seronegativos para el factor reumatoídeo. Actualmente existen algunas alternativas para su tratamiento, principalmente en base a medicamentos probados para artritis reumatoide. En el último tiempo se ha estudiado con mayor profundidad la eficacia de nuevos medicamentos en pacientes con artritis psoriásica, en especial para aquellos que son resistentes al tratamiento inicial, ya sea con antiinflamatorios no esteroidales, fármacos modificadores de enfermedad tradicionales (por ej. metotrexato), o fármacos biológicos (por ej. inhibidores de TNF). Dentro de estas nuevas alternativas se encuentra el ustekinumab, un inhibidor de IL-12 e IL-23; certolizumab, un inhibidor de TNF; secukinumab, un inhibidor de IL-17a; golimumab, un inhibidor de TNFα que se une a la forma soluble y transmembrana de esta molécula; infliximab, un inhibidor de TNF; y, adalimumab, un inhibidor de TNF.

Apreciación crítica del estudio "efectividad y seguridad de ustekinumab (Stelara®) para el tratamiento de psoriasis en placa moderada a severa en adultos" / Critical appraisal of the study "effectiveness and safety of ustekinumab (Stelara®) for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in adults"

INTRODUCCIÓN: La psoriasis es una enfermedad sistémica crónica que causa inflamación cutánea y hace que aparezcan parches rojos y engrosados, a menudo con escamas plateadas. Dependiendo de su gravedad, la psoriasis puede tener repercusiones tanto físicas como psicológicas que impactan en la calidad de vida de quienes la padecen. Existen cinco tipos de psoriasis: en placa, en gotas (o psoriasis guttata), invertida, pustulosa y eritrodérmica. La psoriasis en placa es la forma más común. Los nuevos agentes biológicos usados para el tratamiento de psoriasis moderada a grave permiten controlar sus manifestaciones clínicas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. OBJETIVO: Realizar una apreciación crítica del informe de "Efectividad y seguridad de ustekinumab (Stelara®) para el tratamiento de psoriasis en placa moderada a severa en adultos". METODOLOGÍA: Siguiendo la metodología propuesta por el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS), inicialmente se realizó una reunión con expertos clínicos y pacientes para discutir la pregunta PICO y exponer los resultados del informe de evaluación de efectividad y seguridad original, a fin de discutir los desenlaces y comparadores utilizados y, eventualmente, identificar en consenso posibles omisiones por parte de los autores de la evaluación. Posteriormente se replicó el protocolo de búsqueda del informe en las diferentes bases de datos de donde se seleccionaron los artículos para el análisis comparado de ustekinumab (Stelara®) contra infliximab, etanercept, adalimumab y placebo (solo para seguridad), para el tratamiento de psoriasis en placa moderada a severa en adultos. El objetivo de esta réplica era actualizar la búsqueda ejecutada por los autores de la evaluación original, a fin de corroborar su correspondencia con los estudios reportados en el informe e identificar posibles omisiones o estudios publicados en fecha posterior al periodo contemplado en la evaluación de efectividad y seguridad, y que pudieran que pudieran incluirse en el análisis por aportar evidencia relevante. Finalmente se realizó una discusión amplia de los nuevos estudios identificados, así como de las conclusiones derivadas de la reunión con expertos, a fin de sintetizar la evidencia disponible sobre el tema, considerar las particularidades de la práctica clínica en Colombia y proceder a emitir un concepto sobre la calidad de la evaluación original y la pertinencia de sus resultados como insumos para la toma de decisiones. RESULTADOS: En general, la literatura disponible sobre el tratamiento de psoriasis compara cada medicamento contra placebo. Sin embargo, existen algunos estudios de comparaciones indirectas que aportan evidencias aceptables y permiten conclusiones razonables, aun cuando sus resultados deben ser analizados con cierta cautela. En el proceso de apreciación crítica se encontró que la literatura incluida en la evaluación original es de alta calidad, pese a que no se identificaron estudios clínicos que realicen comparaciones directas de medicamentos. Los resultados de la evaluación muestran que los pacientes tratados con ustekinumab tienen mayor probabilidad de alcanzar una respuesta PASI75 a las 10, 16, 26 y >26 semanas desde el inicio del tratamiento, en comparación con los pacientes tratados con infliximab, etanercept, adalimumab o placebo. Estos resultados no fueron refutados tras la apreciación crítica. La nueva literatura identificada tras la réplica actualizada del protocolo de búsqueda permite llegar a las mismas conclusiones presentadas en el informe de evaluación original. De la reunión con expertos clínicos (dermatólogos) y pacientes se determinó que los desenlaces y comparadores utilizados son adecuados y no se omiten alternativas relevantes. No obstante, los expertos clínicos refieren que, en general, la respuesta de los pacientes al tratamiento es similar con cualquiera de los biológicos evaluados en el documento original, de modo que, en la práctica, la elección de una u otra tecnología obedece a criterios clínicos propios de cada caso. Sin embargo, reconocen el potencial de ustekinumab para el mantenimiento de la respuesta en el largo plazo. CONCLUSIONES: A partir de la apreciación crítica del documento de evaluación original de efectividad y seguridad se concluyó que la metodología utilizada por los autores es adecuada y que los resultados reportados son consistentes con la literatura clínica disponible, de modo que se estableció su calidad y confiabilidad como insumo para la toma de decisiones. Sin embargo, dada la inexistencia de estudios con comparaciones cabeza a cabeza, se requiere la realización de análisis que comparen en forma directa la efectividad y seguridad de ustekinumab con las demás alternativas de tratamiento para el manejo de pacientes adultos con psoriasis en placa moderada a severa. Así mismo, se concluyó que, en la etapa inicial del tratamiento, ustekinumab tiene una efectividad y un perfil de seguridad similar al de los otros tratamientos evaluados para el manejo de psoriasis en placa en adultos. No obstante, por demostrar mejores resultados de largo plazo, el tratamiento con ustekinumab debería preferirse como terapia de mantenimiento.

Apreciación crítica del estudio "efectividad y seguridad de secukinumab (Cosentyx®) para el tratamiento de psoriasis en placa moderada a severa en adultos" / Critical appraisal of the study "effectiveness and safety of secukinumab (Cosentyx®) for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in adults"

INTRODUCCIÓN: La psoriasis es una enfermedad crónica no transmisible que provoca inflamación de la piel, está mediada inmunológicamente y se caracteriza por presentar un aumento de la proliferación epidérmica. La presentación más frecuente es la psoriasis en placa (psoriasis vulgaris), que se caracteriza por la aparición de parches rojos, engrosados y bien delimitados; a menudo brillantes y cubiertos por escamas plateadas adheridas. Las quejas físicas comunes de esta afección son la irritación cutánea, sensación de ardor, picazón y dolor en las articulaciones. OBJETIVO: Realizar una apreciación crítica del informe de "Efectividad y seguridad de secukinumab (Cosentyx®) para el tratamiento de psoriasis en placa moderada a severa en adultos". METODOLOGÍA: Siguiendo la metodología propuesta por el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS), inicialmente se realizó una reunión con expertos clínicos y pacientes para exponer los resultados del informe de evaluación de efectividad y seguridad original, a fin de discutir los desenlaces y comparadores utilizados y, eventualmente, identificar en consenso posibles omisiones por parte de los autores de la evaluación. Posteriormente se replicó el protocolo de búsqueda del informe en las diferentes bases de datos de donde se seleccionaron los artículos para el análisis comparado de secukinumab contra adalimumab, etanercept, etanercept + metotrexato, ustekinumab e infliximab, para el tratamiento de psoriasis en placa moderada-grave. El objetivo de esta réplica era actualizar la búsqueda ejecutada por los autores de la evaluación original, a fin de corroborar su correspondencia con los estudios reportados en el informe e identificar posibles omisiones o estudios publicados en fecha posterior al periodo contemplado en la evaluación de efectividad y seguridad, y que aporten evidencia relevante. Finalmente se realizó una discusión amplia de los nuevos estudios identificados, así como de las conclusiones derivadas de la reunión con expertos, a fin de sintetizar la evidencia disponible sobre el tema, considerar las particularidades de la práctica clínica en Colombia y proceder a emitir un concepto sobre la calidad de la evaluación original y sus resultados. RESULTADOS: Los estudios para el tratamiento de psoriasis son escasos y, en general, comparan cada medicamento con placebo. La literatura incluida en la evaluación original es de alta calidad. Sin embargo, no se identificaron estudios que realicen comparaciones directas entre los medicamentos evaluados, de modo que sus resultados deben interpretarse con cautela. Los resultados de la evaluación muestran cierta ventaja en términos de efectividad de secukinumab sobre la mayoría de los otros medicamentos, especialmente para alcanzar PASI75 y PASI90 en la etapa inicial del tratamiento. No obstante, los resultados no son consistentes en el tiempo. Estos resultados no fueron refutados en el proceso de apreciación crítica. La nueva literatura identificada tras la réplica actualizada del protocolo de búsqueda permite llegar a las mismas conclusiones presentadas en el informe de evaluación original, pero es preciso resaltar que en la evaluación no se muestran resultados sobre el perfil de seguridad de secukinumab. De la reunión con expertos clínicos (dermatólogos) y pacientes se determinó que los desenlaces y comparadores utilizados son adecuados y no omiten alternativas relevantes. No obstante, los expertos clínicos refieren que, debido a la reciente inclusión de secukinumab en el mercado mundial, se tiene muy poca experiencia con el manejo de este medicamento en Colombia, aunque los resultados observados en la práctica clínica no muestran una franca ventaja de este medicamento sobre los ya existentes. CONCLUSIONES: Tras la evaluación crítica del documento de evaluación original de efectividad y seguridad se concluyó que la metodología utilizada por los autores es adecuada y que los resultados reportados son consistentes con la literatura clínica disponible. Sin embargo, dada la inexistencia de estudios con comparaciones cabeza a cabeza, se requiere la realización de análisis que comparen en forma directa la efectividad y seguridad de secukinumab con las demás alternativas de tratamiento para el manejo de pacientes adultos con psoriasis en placa moderada a severa. A partir de la apreciación crítica de la evidencia disponible se concluyó que, en la etapa inicial de tratamiento (primeras 4 semanas), secukinumab es levemente más efectivo que sus comparadores para alcanzar PASI75 y PASI90. En opinión de los expertos clínicos esta ventaja puede obedecer a que las aplicaciones de secukinumab son más frecuentes durante este periodo. Sin embargo, esta diferencia se pierde por completo en la etapa de mantenimiento, donde secukinumab tiene una efectividad similar a la de las otras opciones de tratamiento evaluadas. Por lo anterior, se concluye que el tratamiento de la patología de interés en la etapa inicial debería hacerse con secukinumab, pero en la etapa de mantenimiento el tratamiento puede hacerse indistintamente con cualquiera de las alternativas terapéuticas evaluadas.