Hidroxiureia 100 mg e 1000 mg para o tratamento de pacientes com doença falciforme com pelo menos 9 meses de idade / Hydroxyureia 100 mg and 1000 mg for the treatment of patients with sickle cell disease with hair less than 9 months old

INTRODUÇÃO: Atualmente, a hidroxiureia é disponibilizada no SUS como cápsula de 500 mg, entretanto, foram submetidas para a análise do Comitê de Medicamentos da Conitec duas demandas para a incorporação desse medicamento nas formas farmacêuticas de comprimidos de 100 e 100 mg, o que motivou a elaboração desse relatório técnico. A primeira demanda partiu do grupo de especialistas que participam do processo de atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Doença Falciforme (PCDTDF). Para essa primeira demanda, o objetivo foi analisar somente o impacto orçamentário de uma possível incorporação da hidroxiureia nas concentrações de 100 e 1000 mg para o tratamento de indivíduos com pelo menos 9 meses de idade. A análise apenas do impacto orçamentário foi realizada porque o referido grupo elaborador do PCDTDF também solicitou a avaliação da ampliação de uso da hidroxiureia para todas as crianças entre 9 meses e 2 anos de idade independentemente de critérios de inclusão, que hoje é a regra para o fornecimento de hidroxiureia nesta

Hidroxiureia para o tratamento de pacientes com doença falciforme (SS, Sbeta0 e SD Punjab), entre 9 e 24 meses de idade, sem sintomas e complicações / Hydroxyureia for the treatment of patients with sickle cell disease (SS, Sbeta0 and SD Punjab), between 9 and 24 months of age, without symptoms and complications

INTRODUÇÃO: As manifestações clínicas da doença falciforme (DF) estão relacionadas à anemia hemolítica e aos efeitos da falcização intravascular repetida, resultando em vasooclusão e lesão isquêmica, além de morbidade e mortalidade consideráveis em idade precoce. Atualmente, a hidroxiureia é o padrão de tratamento para prevenir crises de dor vasoclusivas na DF, sendo recomendada para crianças entre 9 e 24 meses de idade, quando apresentam determinados sintomas ou complicações. Considerando que o uso precoce desta tecnologia (antes de 2 anos de idade) pode evitar o comprometimento a longo prazo relacionados à evolução da DF, o objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas sobre eficácia, efetividade, segurança, bem como evidências econômicas relacionadas ao uso de hidroxiureia para o tratamento de indivíduos com doença falciforme (SS, Sbeta0 e SD Punjab) entre 9 e 24 meses de idade, independentemente de sintomas e complicações. PERGUNTA: O uso de h

Beta-agalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica / Beta-agalsidase for the treatment of classical Fabry disease

INTRODUÇÃO: Doença de Fabry (DF) se caracteriza por uma condição congênita ligada ao cromossomo X, a qual ocorre devido à uma deficiência na enzima alfa-galactosidase A (α-GalA), que resulta no acúmulo lisossômico de globotriaosilceramida (GL-3 ou Gb3) em uma ampla variedade de células, levando a manifestações clínicas multissistêmicas da doença. A DF é um distúrbio metabólico ultrarraro (1 para 117.000 nascidos vivos) que afeta crianças e adultos de ambos os sexos. Devido a um amplo espectro de apresentação clínica, a DF é classificada em dois fenótipos principais: a) fenótipo clássico, mais grave, com sintomas ocorrendo nas primeiras décadas de vida; b) fenótipo não clássico, com não clássico, tipicamente presentes entre a terceira a sétima década de vida. A ocorrência de insuficiência e falência renal, além das complicações cardiovasculares e acidente vascular cerebral nos pacientes afetados pela DF resultam em impactos significativos na qualidade de vida do paciente, principalmente para aqueles não tratados, que chegam a ter uma redução na expectativa de vida de até 20 anos. Sendo assim, como ocorre com as demais doenças de depósito lisossômico, a terapia de reposição enzimática (TRE) apresenta-se como alternativa de tratamento específico para os pacientes com DF, pois a TRE apresenta um potencial benefício na redução de danos nos tecid

Evinacumab-dgnb (Evkeeza®) en niños con hipercolesterolemia familiar homocigota / Evinacumab-dgnb (Evkeeza®) in children with homozygous familial hypercholesterolemia

INTRODUCCIÓN: La hipercolesterolemia familiar (FH) es un trastorno hereditario que exhibe herencia autosómica dominante y que se expresa como una eliminación retardada de LDL plasmático, causada por mutaciones de los genes implicados en la vía mediada por el receptor de LDL. Se estima que la FH heterocigótica (HeFH) ocurre en aproximadamente 1 de cada 200 a 300 personas. Por el contrario, la FH homocigótica (HoFH) es una enfermedad que se encuentra en el listado de enfermedades poco frecuentes del Ministerio de Salud de la Nación (ORPHACODE 391665), con una prevalencia mundial estimada de aproximadamente 1:300.000 a 1:400.000. El diagnóstico de la HoFH debe ser mediante pruebas genéticas en personas con sospecha clínica: LDL-C no tratado >500 mg/dL (>13 mmol/L) o LDL-C tratado ≥300 mg/dL (>8 mmol/L), junto con xantoma cutáneo o tendinoso antes de los 10 años de edad, y/o niveles elevados de LDL-C compatibles con HeFH en ambos padres. Es importante señalar que se pueden observar niveles de LDL-C no tratados. Los personas con FH heterocigoto (HeFH) portan el gen mutado en un solo alelo y tienen niveles plasmáticos de LDL-C el doble de lo normal o más, y pueden experimentar el primer evento cardiovascular tan pronto como a los treinta años. Con mutaciones en ambos alelos, la HoFH exhibe niveles de LDL-C que duplican los de la HeFH, o incluso más, y los personas desarrollan complicaciones cardiovasculares incluso en la primera década de sus vidas.1,2 Los niños con HoFH deben someterse a una evaluación cardiovascular integral continuo con electrocardiogramas, ecocardiografías, pruebas funcionales de esfuerzo e imágenes de la arteria coronaria. El manejo de la enfermedad comprende la adopción de hábitos saludables para el corazón junto con tratamiento farmacológico. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de evinacumab (Evkeeza®) en niños con HoFH. TECNOLOGÍA: Evinacumab-dgnb es un anticuerpo monoclonal de isotopo IgG4 humano recombinante que se une e inhibe la proteína similar a la angiopoyetina 3 (ANGPTL3), una proteína reguladora que desempeña un papel en el metabolismo de los lípidos mediante la inhibición de la lipoproteína lipasa (LPL) y la lipasa endotelial (EL). 6 La inhibición de ANGPTL3 conduce a reducciones en LDLC, HDL-C y triglicéridos (TG). Evinacumab-dgnb reduce el LDL-C, independientemente de la presencia del receptor de LDL (con actividad del receptor de LDL prácticamente ausente o alterada), al promover el procesamiento y la eliminación de las lipoproteínas de muy baja densidad y la formación de LDL. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de evinacumab (Evkeeza®) en niños con HoFH. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada, antes o después de la autorización de comercialización por parte de la FDA.5,13,14 La Sociedad Europea de Aterosclerosis publicó en 2023 una actualización sobre su consenso en personas con HoFH.5 El panel hace una mención para niños/adolecentes y adultos por igual, donde menciona a la aféresis, el evinacumab o la lomitapida (no disponible en Argentina) como alternativas en personas con HoFH que no responden a la combinación de estatinas a dosis máximas tolerables, ezetimibe e inhibidores de PCSK9. También menciona que en muchos países de Europa el precio del fármaco será una limitante para su uso y serán alternativas viables comenzar con la aféresis. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, sus siglas del inglés National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Undo y la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) recientemente han comenzado a evaluar la tecnología en la indicación evaluada. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización por parte de los Estados Unidos de evinacumab-dgnb (Evkeeza®) en niños con hipercolesterolemia familiar homocigota se basa en un único ensayo clínico abierto y sin comparador de fase III. Cabe señalar que actualmente la Europa lo autorizó solo en mayores de 12 años. No se hallaron estudios que hayan evaluado el evinacumab-dgnb sobre desenlaces clínicos relevantes para la enfermedad o la reducción de la aféresis, como tampoco que lo compare frente a otros tratamientos farmacológicos disponibles para la población objetivo. El estudio identificado demostró que en 14 niños con hipercolesterolemia familiar homocigota resistentes al tratamiento farmacológico, la administración de evinacumab-dgnb podría mejorar al muy corto plazo parámetros de laboratorios importantes para el seguimiento de la enfermedad. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada, antes o después de la autorización de comercialización por parte de los Estados Unidos. Una guía europea la menciona en niños pero por fuera de la actual autorización de comercialización del continente. Según los precios de adquisición relevados en ese país, para un niño de 25 kg, el costo mensual del fármaco sería de aproximadamente USD 12.288,53 (ARS 4.491.458 noviembre/23).

Patisirana no tratamento de pacientes diagnosticados com amiloidose hereditária relacionada à transtirretina (ATTRh) com polineuropatia em estágio 2 ou que apresentem resposta inadequada ao tafamidis / Patisiran in the treatment of patients diagnosed with hereditary transthyretin-related amyloidosis (hATTR) with stage 2 polyneuropathy or who have an inadequate response to tafamidis

INTRODUÇÃo: Amiloidose hereditária relacionada a transtirretina é uma doença genética rara autossômica dominante, multissistêmica, progressiva e potencialmente fatal. Após o diagnóstico deve ser determinado o estágio da doença de acordo com a gravidade dos sintomas (Estágio 0 a III), sendo o estágio III o de maior gravidade. Estima-se que a ATTRh afete cerca de 50 mil pessoas no mundo todo. No Brasil, não há dados epidemiológicos publicados sobre sua prevalência. Porém, observou-se um aumento no número de casos de ATTRh registrados no país. Atualmente, o único medicamento disponibilizado pelo SUS para tratar ATTRh é o tafamidis meglumina, indicado para pacientes adultos sintomáticos em estágio inicial (estágio I) e não submetidos a transplante hepático por ATTRh. O transplante hepático deve ser realizado apenas no estágio I da doença, em razão de não ser uma medida terapêutica curativa das lesões, que surgem nos estágios mais avançados da ATTRh. PERGUNTA: O tratamento com patisirana é eficaz, efetivo e seguro para pacientes diagnosticados com amiloidose ATTRh com polineuropatia em estágio 2 ou que apresentam resposta inadequada ao tafamidis? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Os estudos selecionados demonstram a eficácia do patisirana na redução da progressão neuropática da doença, evidenciada pela diminuição da pontuação na escala mNIS+7 após uso

Belzutifan (WeliregTM) en tumores neuroendocrinos asociados a la enfermedad de von Hippel-Lindau / Belzutifan (WeliregTM) in neuroendocrine tumors associated with von Hippel-Lindau disease

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se originan de las células de la cresta por lo que pueden presentarse en múltiples localizaciones del organismo, aunque la mayoría aparecen en el eje gastroenteropancreático (TNE-GEP). Su comportamiento clínico es muy variable: pueden ser hormonalmente activos o no funcionantes y pueden comportarse con un crecimiento muy lento o altamente agresivo. La resección quirúrgica es el único tratamiento curativo. Debido a que la mayoría de los TNE (aproximadamente el 80%) expresan una alta densidad de receptores de somatostatina en aquellos pacientes con tumores inoperables o enfermedad metastásica, los análogos de somatostatina (como el octreotide o el lanreotide) se consideran la primera línea de tratamiento, al igual que los análogos radiomarcados. TECNOLOGÍA: Belzutifan es un inhibidor del HIF-2α, donde al bloquear la posibilidad de interacción con otros factores provoca una reducción de la transcripción y expresión de los genes que estarían implicados en la proliferación tumoral. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de belzutifan en tumores en tumores neuroendocrinos asociados con la enfermedad de Von Hippel-Lindau. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. EVIDENCIA CLÍNICA: Jonasch y col. publicaron en el año 2021 los resultados de un ensayo clínico abierto y no aleatorizado con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad belzutifan en pacientes con diagnóstico de carcinoma renal asociados a la enfermedad de VHL (estudio de fase 2 denominado 004; NCT03401788). Para su enrolamiento los pacientes requerían poseer la confirmación molecular en línea germinal del VHL. Los pacientes enrolados podían tener otros tumores asociados a la enfermedad de VHL, incluidos hemangioblastomas del sistema nervioso central y tumores neuroendocrinos gastroenteropancreaticos. Fueron excluidos aquellos pacientes con enfermedad metastásica o con requerimiento de cirugía inmediata. RECOMENDACIONES: Las guías de la Red Nacional de Centros para el Tratamiento Integral del cáncer de los Estados Unidos (NCCN, su sigla del inglés National Comprehensive Cáncer Network) recomienda considerar el uso de belzutifan para tumores neuroendocrinos resecables solo en el contexto de pacientes con mutaciones en la línea germinal del gen VHL demostrada. Los datos sobre su uso para tumores grandes, localmente avanzados considerados irresecables o con enfermedad a distancia son extremadamente limitados. La valoración del beneficio clínico según la escala de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, su sigla del inglés European Society for Medical Oncology) fue de 3 puntos sobre 5. No clasificando como una magnitud sustancial del beneficio clínico en el ámbito no curativo. En Argentina, la Asociación Argentina de Oncología Clínica no menciona su utilización dentro de sus recomendaciones en oncología. La guía de recomendaciones elaborada por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos y Endocrinos (GETNE) no menciona la utilización el uso de belzutifan para tumores neuroendocrinos. Actualmente el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) se encuentra evaluándo su utilización para el tratamiento de tumores asociados con la enfermedad de VHL. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de belzutifan en pacientes con enfermedad de von Hippel-Lindau y diagnóstico de tumores neuroendocrinos se basa en un análisis de subgrupo reportado en un único ensayo clínico no aleatorizado con escaso número de pacientes. En este estudio pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas localizados y que no requieren a tratamiento quirúrgico inmediato recibieron belzutifan. El impacto en la sobrevida global de los pacientes y el periodo libre de progresión, como también el potencial beneficio en la calidad de vida de los pacientes no fueron reportados. El estudio reportó que aquellos pacientes que lo utilizaron reportaron tasas de respuesta al 90%. La seguridad y eficacia frente a otras opciones terapéuticas actualmente disponibles y recomendadas para el tratamiento no puede ser establecida debido a que no se encontraron estudios comparativos. En Argentina, la Asociación Argentina de Oncología Clínica no lo menciona dentro de las opciones actuales de tratamiento. Una guía de recomendaciones de los Estados Unidos lo mencionan como una opción terapéutica a considerar, solo en estadios localizados. Utilizando precios de referencia internacionales el costo de adquisición para un mes de tratamiento fue estimado en aproximadamente 10,4 millones de ARS.

Emicizumabe para tratamento profilático de pacientes com hemofilia A, moderada ou grave, e anticorpos inibidores do Fator VIII, sem restrição de faixa etária, conforme Protocolo do Ministério da Saúde / Emicizumab for prophylactic treatment of patients with moderate or severe hemophilia A and Factor VIII inhibitor antibodies, without age group restrictions, according to the Ministry of Health Protocol

INTRODUÇÃO: A hemofilia A é uma condição rara que afeta a habilidade de coagulação do sangue, caracterizada pela disfunção ou diminuição da produção do fator de coagulação VIII (FVIII), uma proteína chave na cascata de coagulação para uma hemostasia efetiva. Tal deficiência está associada com a ocorrência de sangramentos, sendo os principais sintomas da doença a presença de sangramentos prolongados. Os quadros podem ser classificados de acordo com a atividade coagulante endógena do fator seja 0,01 UI/ml ou < 1% (grave), 0,01 a 0,05 UI/mL ou 1% a 5% (moderada) e > 0,05 a < 0,40 IU/ml ou > 5% a < 40% (leve), respectivamente. O tratamento dos sangramentos na hemofilia requer a infusão intravenosa do fator de coagulação deficiente. A reposição deste fator pode ser feita sob demanda (tratamento do episódio hemorrágico) ou de forma profilática (manutenção dos níveis de FVIII suficientemente elevados para prevenir os episódios hemorrágicos). Entretanto, uma complicação grave na hemofilia A é o desenvolvimento de inibidores, anticorpos da classe IgG, contra o FVIII infundido, inibindo assim a atividade coagulante dos concentrados de FVIII. A presença destes inibidores tem como consequência a ausência de resposta ao tratamento ou maior frequência ou gra

Alfalonoctocogue para o tratamento de adultos e adolescentes (acima de 12 anos) com hemofilia A previamente tratados e sem inibidor, para profilaxia secundária / Alfalonoctocogue for the treatment of adults and adolescents (over 12 years) with hemophilia A previously treated and without an inhibitor, for secondary prophylaxis

INTRODUÇÃO: A hemofilia A, também conhecida como hemofilia clássica, é um distúrbio hemorrágico congênito raro ligado ao cromossomo X, caracterizado por uma deficiência do fator de coagulação VIII (FVIII). É o distúrbio hereditário mais comum da hemostasia e corresponde de 80% a 85% de todos os casos de hemofilia. Apresenta prevalência estimada de 24,6 casos por 100.000 nascidos vivos do sexo masculino, dos quais aproximadamente 40% apresentam a forma grave da doença. A manifestação clínica mais frequente é o sangramento (espontâneo ou após trauma) nas principais articulações (hemartroses), o que pode resultar no desenvolvimento de artropatia. Sangramentos intracranianos e em órgãos internos podem ser fatais. Os concentrados de fator de coagulação são o tratamento de escolha para pessoas com hemofilia, pois são seguros e eficazes para tratar e prevenir sangramentos. A reposição do FVIII pode ser feita sob demanda, em caso de tratamento do episódio hemorrágico; ou de forma profilática para a manutenção dos níveis de FVIII para a prevenção dos episódios hemorrágicos. A terapia profilática é recomendada em relação a sob demanda, uma vez que esta última não altera a história natural da doença, o que leva a danos musculoesqueléticos e outras complicações por sangramento. Os concentrados de FVIII recombinante atualmente disponíveis podem ser classificados como produtos com meia-vida padrão e produtos com meia-vida estendida. Atualmente no SUS estão disponíveis um fator recombinante de meia vida padrão (alfaoctocogue) e dois de meia vida estendida (alfadamoctocogue pegol e alfarurioctocogue pegol). PERGUNTA: O uso de alfalonoctocogue em adultos e adolescentes com hemofilia A para controle e prevenção de episódios de sangramento; profilaxia de rotina para prevenir ou reduzir a frequência de episódios de sangramento; e profilaxia perioperatória (profilaxia cirúrgica) é tão seguro e eficaz quanto comparado a outros tratamentos disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Não foram encontrados ensaios clínicos de comparação direta entre alfalonoctocogue e os fatores recombinantes atualmente disponíveis no SUS (alfaoctocogue, alfadamoctocogue pegol e alfarurioctocogue pegol). Foi incluído uma revisão sistemática com comparação indireta ajustada por pareamento que comparou a eficácia e consumo do alfalonocotocogue em comparação com alfaoctocogue para profilaxia em adolescentes e adultos com hemofilia A previamente tratados. Bonanad e colaboradores (2021) não encontraram diferenças de eficácia entre as tecnologias para os desfechos de taxa de sangramento anual, taxa de sangramento anual transformada e proporção de pacientes sem sangramentos (p > 0,05). A certeza da evidência foi considerada muito baixa para os desfechos de eficácia avaliados. Por fim, foi observado um menor consumo mediano anual de alfalonoctocogue em comparação a alfaoctocogue (p < 0,05). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Um estudo de custo-minimização foi realizado baseado na premissa de equivalência clínica do estudo de Bonanad e colaboradores (2011), que indicou que alfalonoctocogue e alfaoctocogue possuem a mesma eficácia. Foram utilizados como comparadores o alfaoctocogue, alfadamoctocogue pegol e alfarurioctocogue pegol na análise de custo-minimização. Foram analisados dois cenários, a depender do consumo mediano anual de fator de coagulação recombinante disponível na literatura. Em ambos os cenários, considerando o maior e o menor consumo anual de fator, alfalonoctocogue apresentou o menor custo anual por paciente. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Os resultados da análise de custo-minimização foram utilizados para a construção da análise de impacto orçamentário. Dados do Perfil de Coagulopatias de 2019 e estimativas populacionais do IBGE foram utilizados para estimar o número de pacientes elegíveis ao tratamento. Ao final de cinco anos, estimou-se uma economia de R$10,7 a R$ 11,3 milhões com a incorporação de alfalonoctocogue, a depender o caso analisado (melhor e pior caso). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas seis potenciais tecnologias para compor o esquema terapêutico da hemofilia A. Dentre elas, duas são terapias gênicas (giroctocogene fitelparvovec e valoctocogene roxaparvovec); um silenciador gênico direcionado ao RNA mensageiro (RNAm) codificador de antitrombina (fitusiran); um anticorpo monoclonal inibidor do inibidor da via do fator tissular (marstacimab); um fator VIII de coagulação recombinante (alfaefanesoctocogue); e um antagonista de fatores IX e X da coagulação (mim-8). Apenas o valoctocogene roxaparvovec e alfaefanesoctocogue estão registradas na EMA e FDA, respectivamente. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não foram encontrados estudos de comparação entre alfalonoctocogue e os fatores recombinantes atualmente disponíveis no SUS. Apenas um estudo de comparação indireta demonstrou não haver diferença estatística entre alfalonoctocogue e alfaoctocogue para os desfechos de eficácia. A avaliação de custo-minimização e o impacto orçamentário indicaram que a incorporação de alfalonoctocogue resultará em economia para o SUS. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública nº 41/2022 para participação na Perspectiva do Paciente sobre o tema foi aberta de 10/10/2022 a 20/10/2022 e sete pessoas se inscreveram. No entanto, os inscritos não preenchiam as especificidades da chamada, de modo que não ocorreu o relato da Perspectiva do Paciente para este tema. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 14ª Reunião Extraordinária da Conitec, no dia 26 de abril de 2023, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do alfalonoctocogue para o tratamento de adultos e adolescentes (acima de 12 anos) com hemofilia A previamente tratados e sem inibidor, para profilaxia secundária. O Comitê de Medicamentos considerou que a tecnologia avaliada não oferece benefícios clínicos adicionais em comparação aos produtos existentes no SUS e não atende aos critérios para ser classificada como um fator VIII recombinante de meia vida estendida. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 24 ocorreu de 03 a 24 de julho de 2023, recebendo 163 contribuições. Destas, 18 foram contribuições técnico-científicas, enquanto 145 foram contribuições de experiência ou opinião. A maioria das contribuições discordou da recomendação preliminar da Conitec de não incorporar alfalonoctocogue. As contribuições de experiência ou opinião favoráveis à incorporação da tecnologia destacaram alfalonoctocogue como um produto de meia vida estendida, o que resulta em menos infusões, melhor qualidade de vida e maior adesão ao tratamento. Além disso, foi destacada a potencial economia para o SUS. Apenas duas contribuições relataram experiência com alfalonoctocogue, destacando melhora na qualidade de vida e redução de infusões. A maioria das contribuições técnicocientíficas foi baseada em opiniões, sem apresentar evidências científicas adicionais. A demandante descreveu um estudo observacional que indica que alfalonoctocogue seria comparável a outros dois produtos de meia vida estendida. As contribuições técnico-científicas desfavoráveis a incorporação de alfalonoctocogue foram provenientes de pessoas jurídicas. Os motivos mencionados para a não incorporação foram a não superioridade clínica da tecnologia frente as alternativas terapêuticas incorporadas no SUS, a necessidade de se disponibilizar os fatores recombinantes de meia vida estendida incorporados previamente (produtos peguilados) e que alfalonoctocogue não pode ser classificado como de um produto de meia vida estendida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 121ª Reunião Ordinária, realizada no dia 02 de agosto de 2023, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do alfalonoctocogue, devido ao medicamento não atender aos critérios para ser considerada um produto de meia-vida estendida e apresentar eficácia similar aos fatores recombinantes disponíveis no SUS. Além disso, destacou-se a importância de a área técnica definir os critérios para a classificação dos produtos em meia-vida padrão e meia-vida estendida. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 839/2023. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o alfalonoctocogue para o tratamento de adultos e adolescentes (acima de 12 anos) com hemofilia A previamente tratados e sem inibidor, para profilaxia secundária, publicada no Diário Oficial da União nº 193, seção 1, página 143, em 9 de outubro de 2023.

Emicizumabe para o tratamento profilático de pacientes de até 12 anos de idade com hemofilia A, moderada ou grave, sem inibidores do Fator VIII / Emicizumab for the prophylactic treatment of patients up to 12 years of age with moderate or severe hemophilia A without Factor VIII inhibitors

INTRODUÇÃO: A hemofilia A (HA) é uma doença congênita ligada ao cromossomo X caracterizada pela disfunção ou diminuição da produção do FVIII. Tal deficiência está associada com sangramentos das articulações, músculos, tecidos moles, tórax ou intracranianos. Pode ser classificada em grave, moderada e leve. Até 2020, no Brasil, havia 10.984 PcHA (98,5% no sexo masculino), mais presente em indivíduos com mais de 20 anos de idade (69,22%) do que entre menores de 19 anos (30,77%). A forma grave compreende 39,20% das PcHA. Para o tratamento de PcHA sem inibidores, priorizase o uso de FVIIIr (recombinante), mas o FVIIIp (plasmático) também está disponível no SUS. Existem diferentes FVIIIr disponíveis para uso profilático, que requerem infusões intravenosas administradas pelos próprios pacientes ou cuidadores, no ambiente doméstico. Um tratamento adequado na infância pode ajudar a prevenir complicações, evitando problemas com o acesso venoso e permitindo o tratamento precoce, antes do primeiro sangramento. PERGUN

Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor para o tratamento de pacientes com fibrose cística com 6 anos de idade ou mais com ao menos uma mutação f508del no gene regulador de condução transmembrana de fibrose cística / Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis patients 6 years of age and older with at least one f508del mutation in the cystic fibrosis transmembrane conduction regulator gene

INTRODUÇÃO: A fibrose cística (FC) é uma doença rara grave que afeta crianças causando redução significativa da qualidade de vida. O gene CFTR, que codifica uma proteína reguladora da condutância transmembrana do íon cloreto, é afetado na FC, pois essa proteína está ausente ou sua atividade é reduzida. A doença acomete vários sistemas do corpo, porém a manifestação clínica primária é a do sistema respiratório. O envolvimento pulmonar causado por inflamação persistente e infecções respiratórias é responsável pelo aumento da morbimortalidade. O Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA), um modulador da proteína CFTR, foi aprovado em março de 2022 pela ANVISA para pacientes com idade > 6 anos e com pelo menos uma mutação do gene F508del-CFTR. Atualmente, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) publicado pelo Ministério da Saúde não recomenda tratamento específico para pacientes com essa mutação. PERGUNTA: O uso de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor apresenta eficácia, segurança e custo-efetividade no tratamento de indivíduos com fibrose cística a partir de 6 anos de idade que apresentem pelo menos uma mutação F508del no gene CFTR da fibrose cística? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O tratamento com ELX/TEZ/IVA em pacientes com FC com idade igual ou superior a 12 anos foi avaliado por 6 ensaios clínicos, cinco tinham ELX/TEZ/IVA como intervenção e o grupo comparador ativo com ivacaftor ou ivacaftor+tezacaftor, com baixo risco de viés que foram sintetizados em uma metanálise, e em outros dois ensaios mostraram o benefício para a população de

GlassiaMC: Déficit congénital en alpha1-antitrypsine / Glassia TM: congenital Alpha1-Antitrypsin Deficiency

MANDAT: À la demande du fabricant Takeda Canada Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit du système du sang GlassiaMC, un inhibiteur de l'alpha1-protéinase humain. Au Canada, GlassiaMC est indiqué pour le traitement d'augmentation et d'entretien de longue durée chez les adultes présentant un emphysème cliniquement manifeste attribuable à un déficit héréditaire sévère en inhibiteur de l'alpha1-protéinase (AAT), aussi appelé déficit en alpha1- antitrypsine (AAT). L'indication demandée à l'INESSS est la même. L'INESSS a réalisé les évaluations des produits ProlastinMC-C Liquid, ZemairaMC et GlassiaMC, tous des alpha1-antitrypsine plasmatiques humains, en simultané. Les avis pour ces 3 produits sont publiés au même moment. DÉMARCHE: d'évaluation Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience de GlassiaMC. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation sont également présentées. Des analyses d'efficience et d'impact budgétaire ont été élaborées par l'INESSS. DIMENSION: populationnelle Le déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase, ou déficit en alpha1-antitrypsine (DAAT), est une condition génétique rare à présentation variable qui peut entraîner des symptômes pulmonaires (emphysème, bronchite chronique et bronchectasie) et hépatiques sévères et dont la progression est souvent lente. En raison des manifestations cliniques hétérogènes et souvent tardives et de la découverte de nouveaux variants pathogéniques associés à la maladie, le DAAT est une condition sous-diagnostiquée. Les traitements usuels visent l'atténuation des symptômes respiratoires et incluent les médicaments inhalés, la réhabilitation pulmonaire et, pour certains patients, la thérapie d'augmentation qui consiste en l'administration intraveineuse hebdomadaire d'alpha1-antitrypsine (AAT) dérivé du plasma. La thérapie d'augmentation a comme objectif de ralentir la progression de l'emphysème chez les individus atteints d'un DAAT. Présentement, seul le produit ProlastinMC-C est disponible au Québec et son remboursement public n'est possible que par la mesure du patient d'exception. Des traitements qui interrompent ou ralentissent la progression de l'emphysème et la détérioration des fonctions pulmonaires et hépatiques répondraient aux besoins de santé actuels, surtout s'ils permettaient d'améliorer la qualité de vie des individus atteints et de leurs proches. Une facilitation du processus d'accès à la thérapie d'augmentation est également souhaitable. EFFICACITÉ: Chez les individus atteints de DAAT, le produit d'AAT plasmatique humain GlassiaMC est considéré comme bioéquivalent au ProlastinMC puisqu'il affiche un profil pharmacocinétique comparable à ce dernier. Aucune donnée sur la capacité de GlassiaMC à ralentir la progression de l'emphysème chez les individus atteints d'un DAAT n'a été soumise par le fabricant ou répertoriée dans la littérature. Innocuité. Le profil d'innocuité de GlassiaMC est jugé acceptable et comparable à celui du ProlastinMC. Dimension organisationnelle: La couverture des AAT plasmatiques humains est présentement réalisée par la RAMQ via la mesure du patient d'exception et les régimes d'assurance privés. Dorénavant, les AAT plasmatiques devront être inscrits à la Liste des produits du système du sang du Québec et remporter un appel d'offres d'Héma-Québec pour pouvoir être distribués. Lors de ce changement de gestion, il serait prudent d'éviter les interruptions de traitement et minimiser les conséquences qui pourraient s'y lier. DIMENSION ÉCONOMIQUE: Analyse d'efficience: Au prix soumis, GlassiaMC permettrait des économies de XX $ par semaine comparativement à Prolastin-CMC, dont l'efficience n'a pas été évaluée avant cette présente évaluation. Analyse d'impact budgétaire: Advenant l'ajout de GlassiaMC à la Liste des produits du système du sang du Québec, une augmentation du nombre de patients peut être attendue en raison des patients utilisant actuellement ProlastinMC-C à travers le régime privé d'assurance médicaments qui poursuivraient leur traitement par inhibiteur d'AAT à travers le régime public. Cette hausse de personnes couvertes par le système public (XX %) se traduirait par des coûts supplémentaires estimés à plus de 8 M$ sur 3 ans. Dimension socioculturelle Le Québec s'est doté en 2022 d'une politique visant à optimiser l'accès à des soins et à des services de santé de qualité qui sont adaptés aux besoins particuliers des patients atteints de maladies rares, et culturellement sensibles. Certains experts apprécient que le Québec soit à l'avant-garde pour la prise en charge de plusieurs maladies rares, dont le DAAT, par rapport à d'autres provinces canadiennes.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Alfaolipudase para o tratamento de manifestações não-neurológicas da deficiência da esfingomielinase ácida (ASMD) / Technological horizon monitoring alert: Alfaolipudase for the treatment of non-neurological manifestations of deficiency acid sphingomyelinase (ASMD)

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A deficiência da esfingomielinase ácida ou ASMD (Acid Sphingo Myelinase Deficiency) é uma rara doença lisossômica de herança autossômica recessiva, que ocorre devido a mutações no gene SMPD1. Historicamente a ASMD é conhecida também pelo epônimo Doença de Niemann-Pick tipos A e B (NPD A e NPD B). Este nome se remete ao pediatra alemão Albert Niemann, que descreveu o primeiro paciente acometido pela doença (uma criança que foi a óbito aos 18 meses de idade) em 1914. Em 1927, Ludwig Pick revisou os relatos de bebês com distúrbios neurodegenerativos estabelecendo a doença descrita por Niemann como uma entidade clínica única. A atividade insuficiente da esfingomielinase ácida (ASM), uma enzima lisossômica, resulta no acúmulo anormal do substrato primário da esfingomielina e outros lipídios metabolicamente relacionados, em células do sistema monócitomacrófago e outros tipos de células, como hepatócitos. Esses substratos se acumulam ao longo do tempo em células e tecidos, levando ao comprometimento do funcionamento de múltiplos órgãos. O fenótipo clínico da ASMD é altamente variável em relação ao tipo e à gravidade do quadro clínico, estes aspectos são influenciados pelo tipo de mutação no SMPD1 e parecem refletir o nível de atividade residual da ASM. Os pacientes com ASMD foram categorizados historicamente como NPD A e NPD B com base na gravidade da doença e na presença ou não de sintomas neurológicos. Descrição da tecnologia: A alfaolipudase é uma esfingomielinase ácida humana recombinante expressa em células de ovário de hamster chinês (células CHO) [14]. É o primeiro tratamento primário aprovado para a ASMD no mundo. Internacionalmente o desenvolvedor do medicamento e detentor da patente é a Sanofi-Genzyme. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O registro do medicamento alfaolipudase foi pesquisado em diversas agências de medicamentos do mundo. E recebeu designação da droga órfã pelas agências European Medicines Agency (EMA), Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) e U. S. Food and Drug Administration (FDA). A detentora dos registros é a fabricante, Sanofy Genzyme. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa, realizada em 20 de fevereiro de 2023, objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso alfaolipudase para tratamento das manifestações não neurológicas da ASMD, no site ClinicalTrials.gov. A base de dados Cortellis foi consultada em 17 de fevereiro de 2023, pesquisando-se pelo termo "olipudase alfa. A segunda etapa consistiu em buscas nas bases de dados gerais Medline via PubMed, Embase e Cochrane Library. Não houve restrição quanto ao idioma. Foram definidos os seguintes critérios de inclusão: ensaios clínicos a partir da fase 1b (excetuando-se possíveis dados de farmacocinética e farmacodinâmica destes), sendo considerados elegíveis os textos completos ou resumos de congressos ou seminários. Os critérios de exclusão foram: ensaios não-clínicos, estudos in vitro e em animais, estudos de farmacocinética e farmacodinâmica, análises post-hoc e do tipo pool analysis. Estudos identificados: A busca por estudos compreendendo a alfaolipudase para o tratamento da ASMD resultou na identificação de cinco ensaios clínicos. Resultados de eficácia e segurança: Diaz et al. [25] reportaram resultados de segurança do estudo NCT02292654 (fase 1/2), após 64 semanas de seguimento. Todos os pacientes apresentaram pelo menos um evento adverso (EA), sendo que 88% foram considerados leves. No estudo NCT02004704 (fase 2), Diaz et al. [26] identificaram que 99% de todos os eventos adversos desde a primeira dose até o mês 24 foram relatados como leves (89%) ou moderados (10%), sendo que os eventos adversos (EAs) mais comuns também foram pirexia, vômito, urticária e dor de cabeça. No ensaio de McGovern et al. (fase 1b) [27] não ocorreram mortes ou eventos adversos graves relacionados ao medicamento. Wasserstein et al. [28] também relataram resultados de segurança do estudo NCT02004691 (fase 2/3), no qual todos os pacientes apresentaram pelo menos 1 evento adverso, tendo sido os números semelhantes tanto no braço alfaolipudase quanto no placebo. Os eventos mais relatados foram cefaleia, nasofaringite, artralgia, infecção do trato respiratório superior e tosse. CONSIDERAÇÕES FINAIS: São poucos os ensaios clínicos existentes sobre o medicamento alfaolipudase que estão sendo analisados no presente relatório. Encontrou-se registro de 5 ensaios clínicos, porém destes dois de fase 1 (um deles fase 1a/b e outro apenas fase 1b), outro de fase 1/2, um de fase 2 e por fim, um de fase 2/3. Desses, apenas um (o de fase 2/3) dispunha de braço controle, sendo os demais de braço único (de tratamento ativo com alfaolipudase). As amostras dos estudos encontrados foram pequenas, variando de 5 a 36 pessoas. Convém, lembrar que se trata de uma doença genética rara, sendo assim, há obstáculos para se conseguir amostras grandes em estudos com estes tipos de patologias. Os desfechos selecionados para análise tentaram cobrir um amplo leque de aspectos dessa doença, que tem manifestações muito heterogêneas, no conjunto destacam-se: aspectos de segurança, biomarcadores de acúmulo de substrato enzimático, biópsia tecidual de órgão alvo (fígado), exames de imagem abdominais, pulmonares e cardíacos, exames de difusão pulmonar de gases e medidas de perfil lipídico. Em termos de segurança os efeitos adversos graves são raros e o medicamento é bem tolerado pela maioria dos pacientes. Os resultados indicam melhora relevante nas medidas hepáticas e esplênicas, com redução da hepatoesplenomegalia. Os exames de imagem indicam melhora nos índices de transparência pulmonar e redução de escores que podem refletir fibrose pulmonar. A difusão de CO2, medida utilizada para avaliar a funcionalidade da interface pulmonar na troca gasosa, mostrou-se solidamente melhor em pacientes adultos e pediátricos, tendo melhorado em relação aos valores basais, o que se manteve ao longo do tempo de seguimento dos pacientes (estabilizando após melhora inicial ou seguindo numa curva de melhora). A função pulmonar melhorou do início até a semana 52 em 22% em comparação com 3% para placebo, de acordo com o estudo publicado por Wasserstein et al [29] em adultos com NPD tipo B. Melhorias na função pulmonar (em 33%) e reduções no volume do baço (em 49%) também foram mostradas em pacientes pediátricos (de 1 a 17 anos) com NPD tipo B. Como contraponto, porém, desfechos como tempo de sobrevida, mortalidade e aspectos consistentes de qualidade de vida, não foram avaliados. O tempo de seguimento mais longo relatado, nos artigos disponíveis, foi de 42 meses, o que não é desprezível, mas também pode ser insuficiente para refletir ganhos clínicos em termos de tempo de sobrevida ou mortalidade. Os resultados encontrados podem ser considerados favoráveis à tecnologia, de uma forma geral, não havendo desacordo entre os estudos encontrados, ainda que seja conveniente ressaltar, o quão reduzido foi o número de estudos localizados. Há consistência nos achados, no entanto, existem limitações metodológicas relevantes, como já apontado anteriormente. Há ainda, aspectos centrais, os quais limitam de forma significativa o potencial ganho com o uso da alfaolipudase, que são aspectos intrínsecos à tecnologia e à doença a qual ela se destina: a enzima recombinante não atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, é ineficaz contra as manifestações do SNC dos pacientes com ASMD, tanto que o registro da tecnologia em questão é para as manifestações não neurológicas. As manifestações de SNC são o pilar central da chamada doença de Niemann-Pick do tipo A, cujo os acometidos apresentam um curso mais agressivo, com alta taxa de mortalidade precoce e expectativa média de vida de 3 anos. Esses pacientes não têm benefício com a TRE, assim como aqueles com Niemann-Pick do tipo B que possuírem quadro neurológico muito alterado. É importante compreender, portanto, que a tecnologia em questão não pode ser considerada uma terapia curativa para ASMD e a indicação para "necessidades não atendidas" persiste para esta doença, ainda que haja benefícios do tratamento analisado em morbidades associadas à doença. Por fim, mas não menos importante, o custo deve vir a ser um fator limitante para o acesso a este medicamento. As enzimas recombinantes são medicamentos de alto custo, o que limita a acessibilidade a este tipo de tratamento em qualquer país do mundo. A despeito das evidências apresentadas, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Conitec, conforme disposto Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Procedimento terapia fotodinâmica para tratamento de carcinoma basocelular superficial e nodular / Photodynamic therapy procedure for treating superficial and nodular basal cell carcinoma

INTRODUÇÃO: O carcinoma basocelular (CB) compreende de 80% a 90% dos casos de câncer de pele não melanoma e o mais frequente entre todas as neoplasias malignas diagnosticadas. A primeira linha de tratamento do carcinoma basocelular é a excisão cirúrgica. Para pacientes inoperáveis ou com tumores de baixo risco, a terapia fotodinâmica é um tratamento em duas etapas que consiste na aplicação de um fotossensibilizador seguida por um período de incubação por irradiação. Entre os fotossensibilizadores utilizados na terapia estão o ácido 5-aminolevulínico (ALA) e seu éster, o aminolevulinato de metila (metil-ALA). Apenas o metil-ALA possui registro sanitário válido no Brasil. PERGUNTA: A terapia fotodinâmica com metil-ALA é eficaz, segura e custo-efetiva para o tratamento de carcinoma basocelular quando comparada à excisão cirúrgica? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi realizada um overview de revisões sistemáticas para identificar uma revisão que contemplasse a pergunta de pesquisa e atendesse aos critérios de elegibilidade. Para eleger a de melhor qualidade metodológica foi realizada a avali

Valoctocogene roxaparvovec (ROCTAVIANTM) para adultos con hemofilia A severa / Valoctocogene roxaparvovec (ROCTAVIANTM) for adults with severe hemophilia A

INTRODUCCIÓN: La hemofilia A (deficiencia de factor VIII [factor 8]) y la hemofilia B (deficiencia de factor IX [factor 9]) son trastornos del factor de coagulación ligados al cromosoma X asociados con sangrado de gravedad variable, desde potencialmente mortal hasta clínicamente asintomático. Tanto el factor VIII como el IX contribuyen a la hemostasia secundaria (formación de un coágulo de fibrina) a través de su papel en el complejo X-asa de la vía intrínseca, que activa el factor X. 1 Se estima que la hemofilia afecta a más de 1,2 millones de personas en todo el Mundo, donde la mayoría de estos casos son hombres y la hemofilia A es más común que la hemofilia B. La hemofilia A tiene una incidencia de aproximadamente 1 cada 4.000 a 10.000 nacimientos de varones vivos, y aproximadamente de la mitad a dos tercios tienen una enfermedad severa. En Argentina, se desconoce la prevalencia real de la hemofilia A y se encuentra dentro del listado de enfermedades poco frecuentes reconocidas por el Ministerio de Salud Nacional (ORPHACODE 98878). El manejo de las personas con hemofilia tiene el objetivo de mejorar la salud y la calidad de vida de los pacientes con la prevención de hemorragias y daño articular, la aplicación inmediata de un tratamiento para las hemorragias y el manejo de las complicaciones. Los agentes hemostáticos y tratamiento pueden administrarse a demanda o de forma profiláctica. Los mismos comprenden los concentrados de factor de coagulación como los concentrados de factor VIII y IX fraccionados del plasma, los concentrados recombinantes de FVIII y FIX de vida media estándar y de vida media prolongada; los productos de plasma como los crioprecipitados y plasma fresco congelado; y otras opciones como la desmopresina, fibrinolíticos y emicizumab. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de valoctocogene roxaparvovec en adultos con hemofilia A severa. TECNOLOGÍA: Valoctocogene roxaparvovec (ROCTAVIAN™) es un medicamento de terapia génica que expresa la variante SQ del factor de coagulación humano VIII (hFVIII-SQ) con el dominio B eliminado. El hFVIII-SQ expresado reemplaza el factor de coagulación VIII ausente, necesario para la hemostasia eficaz. Esta terapia es un vector vírico adenoasociado de serotipo AAV5 recombinante, que contiene el ADN de la variante SQ de gen del factor de coagulación humano VIII con el dominio B eliminado bajo el control de un promotor específico del hígado. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de valoctocogene roxaparvovec en el tratamiento de adultos con hemofilia A severa. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. La fecha de búsqueda. EVIDENCIA CLÍNICA: Se hallaron un estudio de Fase III (270-301) y su seguimiento a dos años y un estudio de Fase I/II (270-201) y su estudio de seguimiento a tres años para valoctocogene roxaparvovec en el tratamiento de adultos con hemofilia A severa. También se identificaron otros dos estudios en curso sin resultados publicados. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de valoctocogene roxaparvovec para el tratamiento de hombres adultos con hemofilia A severa se basa en un estudio de Fase III en abierto, no comparativo, multicéntrico y sin representantes por Argentina. Este estudio demostraría que en hombres adultos muy seleccionado con hemofilia A severa, la infusión única de la terapia génica aumentaría la actividad del factor VIII, disminuiría las hemorragías y la necesidad de infundir de factor VIII exógeno al mediano plazo. Sin embargo, no hay evidencia de su efecto sobre otros desenlaces importante como la calidad de vida, y al largo plazo se observaría una disminución importante de actividad del factor VIII junto con un leve aumento de la necesidad de infundir de factor VIII exógeno. Todos los participantes tuvieron al menos un evento adverso y el 16,4% presentó algún evento adverso grave, principalmente reacciones de hipersensibilidad, mientras que no se informaron muertes ni desarrollo de trombosis. Al momento, solo una agencia regulatoria han autorizado recientemente su comercialización en la indicación evaluada, junto con la designación de medicamento huérfano, de forma condicional sujeta a estudios de confirmación. No se hallaron recomendaciones actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque su precio de adquisición es extremadamente elevado.

Alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade / Alfagalsidase for the treatment of classic Fabry disease in patients from the age of seven

INTRODUÇÃO: A Doença de Fabry (DF) é um distúrbio metabólico raro (1 para 117.000 nascidos vivos) que afeta crianças e adultos de ambos os sexos. É caracterizada pela mutação no gene GLA que resulta na deficiência da atividade enzimática da alfa-galactosidase A, causando acúmulo lisossomal dos substratos da enzima, especialmente da globotriaosilceramida (Gb3). Devido à natureza inespecífica dos sintomas iniciais, como dor neuropática, cansaço, dificuldade visual e auditiva, o diagnóstico é geralmente tardio, leva-se cerca de 14 anos para o diagnóstico correto. O acúmulo de substrato nos lisossomos leva a dano tecidual, culminando ao longo dos anos em disfunções em vários órgãos, insuficiência renal, doenças cardíacas, derrame isquêmico e morte precoce. A doença de Fabry pode ser classificada como "clássica" ou "de início tardio". A forma clássica apresenta acometimento progressivo de órgãos-alvo, como rins, coração e sistema nervoso central, sendo a forma mais grave e precoce da doença. A DF está associada à morbidade e mortalidade importantes, com impacto significativo na qualidade de vida. Dados sobre a história natural da doença mostram que o paciente não tratado tem expectativa de vida reduzida em até 20 anos. Assim como para demais distúrbios do armazenamento lisossomal, o tratamento padrão consiste na terapia de reposição enzimática (TRE) para evitar a danos irreversíveis nos tecidos e órgãos-alvo da doença. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de alfagalsidase é seguro, eficaz e efetivo no tratamento de pessoas com sete anos de idade ou mais com Doença de Fabry? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Uma revisão sistemática da literatura foi conduzida para identificar as evidências disponíveis do uso de alfagalsidase. Foram encontradas 1.951 publicações. Ao final, foram incluídas sete publicações sendo quatro revisões sistemáticas (uma com metanálise) e três estudos observacionais. O tratamento precoce foi associado a melhores resultados renais e cardíacos, em comparação com o início tardio do tratamento. A alfagalsidase apresentou resultados clinicamente significativos, como redução do nível de dor neuropática, melhora na qualidade de vida, função cardíaca e função renal, além de levar ao aumento do clearance de Gb3. A qualidade das evidências para tais desfechos foi classificada como moderada a baixa, por meio da ferramenta GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi construído um modelo de Markov comparando o tratamento com alfagalsidase com tratamento de suporte. Utilizando um único dado de sobrevida e de QALY internacional, o custo incremental do uso de alfagalsidase foi de R$ 4.346.010, traduzidos em uma efetividade incremental de 24,40 QALY. A razão de custo-utilidade incremental foi de R$ 178.095/QALY. Foram utilizados dados de estudos únicos e internacionais. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto incremental estimado do tratamento com alfagalsidase quando comparado ao tratamento de suporte variou de R$ 212 milhões, para o cenário de difusão lenta, a R$ 583 milhões para o cenário de difusão rápida em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada uma tecnologia potencial para compor o esquema terapêutico do tratamento de pacientes com 7 anos de idade ou mais com Doença de Fabry de fenótipo clássico. A betagalsidase, que apesar de ser uma terapia que está disponível no mercado há um tempo, apenas em 2020 foi incluída a indicação clínica para pacientes acima de 8 anos de idade, pelas agências Anvisa e EMA. Em 2021 o FDA incluiu pacientes acima de 2 anos de idade, na indicação em bula. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Adicionalmente às evidências clínicas de baixa a moderada qualidade, a avaliação de custo-utilidade e a análise de impacto orçamentário possuem incertezas importantes em relação à definição de custos e cenários de comparação, não ficando claras as vantagens econômicas do alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes com sete anos de idade ou mais sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde. CONSULTA PÚBLICA: Nas contribuições de experiência e opinião, todos os 58 participantes manifestaram-se favoráveis à incorporação da tecnologia avaliada e, portanto, discordaram da recomendação preliminar da Conitec. Entre os argumentos favoráveis à incorporação da alfagalsidase no SUS foram mencionadas a boa resposta clínica (estabilização da doença, prevenção e redução de complicações e melhora da qualidade de vida do paciente), a dificuldade de acesso ao medicamento em virtude do alto custo e a segurança da tecnologia avaliada. Entre os efeitos da alfagalsidase foram apontados a melhora clínica, a melhora da qualidade de vida e o controle da progressão da doença como efeitos positivos e facilidades, enquanto a dificuldade de acesso e o alto custo foram mencionados como negativos. No que diz respeito à experiência com outras tecnologias, os participantes citaram predominantemente o uso de beta-agalsidase e migalastate para o tratamento da doença de Fabry clássica. A melhora clínica e a melhora na qualidade de vida foram apontados como efeitos positivos e facilidades dessas tecnologias, em contraponto à dificuldade de administração e aos eventos adversos referidos como aspectos negativos. Nas contribuições técnico-científicas. Foram apresentadas 25 contribuições, sendo que 23 pessoas eram a favor da incorporação, sendo a maioria mulher, com faixa etária entre 25 e 39 anos de cor branca. Dessas destaca-se a contribuição da indústria Sanofi se mostrando favorável a incorporação de enzimas para o tratamento da doença de Fabry, também a opinião de médicos e associações corroborando com a incorporação e a principal contribuição da indústria fabricante com novos dados e informações. A principal informação exposta se deu na introdução de um novo dado de sobrevida vindo de um estudo nacional, gerando uma mudança na razão de custo-efetividade incremental de R$213.473 por QALY. Não menos importante, a contribuição mostrou que organismos internacionais como o NICE já haviam recomendado a incorporação da tecnologia. O fechamento apresentado nas discussões teve como ato conclusivo ser uma doença ultrarrara sem novas evidências, o medicamento com mais de 15 anos no mercado, no qual a empresa apresentou um custo por paciente variando entre R$150 a R$300 mil variando conforme peso do paciente, sendo um valor elevado, mas nem tanto frente a outras tecnologias apresentadas com valores acima de R$1 milhão por ano, com impacto orçamentário definido para um público específico entre 400 a 450 pacientes. No sentido que possui um custo-efetividade incremental acima do limiar, todavia na gama de pacientes observada as características da doença caberia flexibilização do limiar, sendo que a eficiência por custo encontra uma relação de ganho, uma vez que não está tão acima do limiar e é doença rara com ganho justificável, sendo favorável a recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: : Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 116ª Reunião ordinária da Conitec, no dia 15 de março de 2023, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade ao SUS, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o registro de deliberação nº 800/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União nº 96, seção 1, página 254, em 22 de maio de 2023.

Inotersena para o tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina em pacientes adultos em estágio 2 ou pacientes não respondedores a tafamidis meglumina / Inotersena for the treatment of transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy in stage 2 adult patients or patients nonresponders to tafamidis meglumine

INTRODUÇÃO: A amiloidose por transtirretina (TTR) é um distúrbio sistêmico caracterizado pela deposição extracelular de fibrilas amiloides e compostas por TTR, que é uma proteína de transporte plasmático de tiroxina e vitamina A produzida predominantemente pelo fígado. A polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina (PAF-TTR) é uma doença multissistêmica rara, progressiva, hereditária e altamente incapacitante. É um distúrbio autossômico dominante e até o momento mais de 100 mutações de TTR diferentes foram identificadas em todo o mundo, essas mutações desestabilizam a proteína TRR. PAF-TTR é uma doença multissintomática que pode apresentar neuropatia periférica (sensorial e motora), neuropatia autonômica, comprometimento gastrointestinal, cardiomiopatia, nefropatia ou deposição ocular. As manifestações clínicas da amiloidose sistêmica são determinadas principalmente pela proteína precursora e pelos órgãos envolvidos. No entanto, há considerável sobreposição clínica entre todos os tipos de amiloidose. Estimativas de preva

Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU) / Newborn screening by tandem mass spectrometry (MS/MS) for the detection of Classical Homocystinuria (HCU)

INTRODUÇÃO: a HCU representa o distúrbio maisfrequente do metabolismo da metionina. No entanto, os dados disponíveis sugerem que essa condição pode ser classificada na categoria de doença ultrarrara no Brasil. As anormalidades bioquímicas resultantes da doença (hipermetioninemia, hiperhomocisteinemia e diminuição de cisteína) levam a comprometimento ocular (subluxação do cristalino ou ectopia lentis, miopia, glaucoma, descolamento de retina, entre outros), comprometimento do sistema esquelético (escoliose, pectus excavatum, osteoporose, membros longos, hábito marfanóide), vascular (tromboembolismo, flush malar, livedo reticularis) e atraso no desenvolvimento ou deficiência intelectual, entre outros. O tratamento para HCU tem como principal objetivo a diminuição da homocisteína total e está descrito em PCDT. O método baseado em MS/MS tem sido a base para a detecção de HCU em programas de triagem neonatal em vários países, a partir de amostras de sangue impregnado em papel filtro. PERGUNTA DE PESQUISA: a triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) por MS/MS, para a detecção da HCU, em recém-nascidos (RN) assintomáticos, é custo-efetiva e reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo naqueles RN nos quais a doença é detectada, em comparação ao diagnóstico dessa doença em indivíduos com suspeita clínica ou manifestações clínicas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: em uma busca sistemática da literatura científica, realizada em 22 de setembro de 2022, foram encontradas 548 referências nas plataformas MEDLINE (via Pubmed), EMBASE (via Elsevier), Cochrane Library, LILACS (via BVS) e PROSPERO. Foram identificados 7 estudos observacionais que atendiam aos critérios de inclusão deste PTC. Considerando os 4 desfechos primários avaliados, não foram encontrados estudos sobre apenas um deles (Internações hospitalares decorrentes da doença ou de suas complicações). Os estudos incluídos descrevem maior frequência de óbitos por complicações da doença. Com relação à incidência de complicações ou condições resultantes da doença, independente da necessidade de admissão hospitalar, também há uniformidade entre os resultados dos estudos incluídos, sendo a mesma inferior no grupo que recebeu a intervenção. As complicações que apresentaram benefício pela intervenção foram alterações oftalmológicas, prejuízos no desenvolvimento cognitivo/deficiência intelectual, alterações neuropsiquiátricas e escoliose. A Qualidade de Vida dos pacientes com HCU também parece ser prejudicada pelo diagnóstico tardio. Os resultados sugerem, portanto, que os indivíduos com HCU seriam beneficiados com a inclusão da triagem neonatal para a detecção dessa doença, com uma certeza de evidência muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: propôs-se uma análise de custo-utilidade construída com base nas diretrizes metodológicas publicadas pelo Ministério da Saúde, na perspectiva do SUS, tendo como população alvo todos os RN no país. Recentemente a CONITEC emitiu um parecer no qual recomenda a incorporação da MS/MS para a triagem neonatal da Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Média (em inglês, MCADD) e da fenilcetonúria (PKU); como a triagem para HCU seria neste mesmo equipamento e com o uso do mesmo kit reagente utilizado nestas duas doenças (MCADD e PKU), não haverá gasto adicional com a primeira etapa da triagem (1ª amostra) quando todos os RN são testados. O custo adicional, com a possível inclusão da HCU na triagem neonatal, advém da necessidade de repetir o teste em MS/MS, através de uma 2ª coleta, quando a 1ª coleta for alterada. Os pacientes com diagnóstico de HCU devem ser tratados, seguindo-se o PCDT específico para esta doença. O valor obtido ao se calcular o custo incremental da adoção da estratégia de triagem neonatal de HCU dividido pelo incremento na efetividade (na forma de utilidade) é R$ 2.818,95/19,80, resultando em uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 142,39/QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário (AIO) desenvolvida considerou então os custos necessários para realizar a 2ª coleta da triagem (a 2ª testagem da triagem). Os cálculos indicaram que ao longo de 5 anos, o valor gasto seria de R$ 2.850,00, uma média anual de R$ 575,00. CONSIDERAÇÕES FINAIS: a triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) com MS/MS para a detecção de HCU reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo para aqueles nos quais a doença é detectada, sem produzir efeitos adversos ou riscos inaceitáveis na população rastreada, em comparação ao diagnóstico em fase sintomática. Esses resultados são baseados em evidências de certeza muito baixa, conforme revelado pela avaliação GRADE. Por fim, tão importante quanto a inclusão da triagem neonatal com MS/MS para a detecção de HCU é a correta orientação por equipe especializada do tratamento adequado a fim de evitar as complicações da doença. Os laboratórios responsáveis pela triagem neonatal deverão determinar adequadamente os seus pontos-de-corte para metionina e razão metionina/fenilalanina, de forma a tornar adequada a sensibilidade do teste. O custo incremental da adoção da estratégia de triagem neonatal de HCU dividido pelo incremento na efetividade (na forma de utilidade) é R$ 2.818,95/19,80, resultando em uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 142,39/QALY. Em síntese, os resultados encontrados mostram que há um incremento relevante em anos de vida associados à melhor qualidade de vida, por um custo incremental relativamente baixo. Ao longo de 5 anos, o valor gasto com a incorporação da triagem neonatal para HCU no SUS seria de cerca de 2,8 milhões de reais, uma média anual de aproximadamente 560 mil reais. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do Plenário da Conitec, presentes na 114ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de novembro de 2022, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação, no SUS, da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU). Para esta recomendação os membros do Plenário concordaram que foram apresentados resultados favoráveis para um número pequeno de crianças, com impacto orçamentário e razão de custo-efetividade baixos sob o aspecto do limiar de custoefetividade proposto para doenças raras. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública n° 96 ficou vigente no período entre 19/12/2022 e 09/01/2023. Foram recebidas duas contribuições, sendo ambas pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições (n=2; 100%) concordaram com a recomendação preliminar da Conitec de incorporar a Triagem neonatal por MS/MS para detecção da HCU no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos da Conitec, em sua 117ª Reunião Ordinária, realizada no dia 29 de março de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU), conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Não foram apresentados elementos, durante a consulta pública, que pudessem alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o registo de deliberação nº 813/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU), conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União nº 89, seção 1, página 222, em 11 de maio de 2023.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Etranacogene dezaparvovec para o tratamento de Hemofilia B / Alert monitoring of the technological horizon: Etranacogene dezaparvovec for the treatment of Hemophilia B

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A hemofilia é um distúrbio hereditário da hemostasia causado por uma deficiência do fator VIII de coagulação (na hemofilia A) ou fator IX (na hemofilia B) como resultado de defeitos nos genes F8 e F9, respectivamente. Esta condição está associada ao sangramento prolongado e excessivo. Aproximadamente 70% dos casos surgem por herança recessiva ligada ao cromossomo X (por isso as manifestações clínicas são predominantes em indivíduos do sexo masculino), enquanto os outros 30% ocorrem sem história familiar conhecida (casos esporádicos). Segundo dados da Federação Mundial de Hemofilia (FMH), a hemofilia afeta cerca de 1.125.000 indivíduos mundialmente, dos quais 37,15% apresentam formas graves da doença. No que se refere ao Brasil, de acordo o relatório de 2021 da FMH, a população com hemofilia é de 13.337 indivíduos, ocupando a terceira posição global ­ atrás somente da Índia e dos Estados Unidos. Em relação à hemofilia B, estima-se uma prevalência média de 3,8 casos para 100.000 homens, sendo de 1,1/100.000 especificamente para casos graves. Quanto à prevalência ao nascer, são estimados cinco casos de hemofilia B por 100.000 nascimentos masculinos, sendo 1,5/100.000 correspondentes à forma grave. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O etranacogene dezaparvovec (CSL-22, AMT-060, AMT-061, EtranaDez) é uma terapia gênica baseada em vírus adenoassociado tipo 5 (AAV5) transportando a variante Pádua do transgene Fator IX por meio da tecnologia de vetor NAV da RegenX Biosciences, para o tratamento potencial de hemofilia B grave e moderada em adultos que não apresentam inibidores do fator IX. O etranacogene dezaparvovec é produzido pela CSL Behring LLC e está disponível para comercialização nos Estados Unidos. Não há até então registro sanitário para comercialização no Brasil. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O etranacogene dezaparvovec (Hemgenix ®) foi desenvolvido pela empresa CSL Behring LLC e aprovado pelo US Food and Drug Administration, nos Estados Unidos, em 22 novembro de 2022, com indicação inicial para o tratamento de adultos com hemofilia B (deficiência congênita do fator IX) que atualmente usam terapia profilática de fator IX, ou com histórico ou hemorragia grave atual com risco de morte, ou que apresentam episódios de sangramento espontâneos repetidos e graves. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso etranacogene dezaparvovec para tratamento da hemofilia B. As seguintes bases foram consultadas, em 21 de dezembro de 2022: ClinicalTrials.gov, International Clinical Trials Registry Platform, German Clinical Trials Register, European Union Clinical Trials Register, Australian New Zealand Clinical Trials Registry, Chinese Clinical Trial Registry e Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, conforme detalhado no Apêndice 2. Adicionalmente, a base Cortellis foi consultada em 01 de dezembro de 2022, pesquisando-se pelo termo "etranacogene dezaparvovec. A segunda etapa consistiu em buscas nas bases de dados gerais Medline via PubMed, Embase e Lilacs. As estratégias de buscas estruturadas (Apêndice 3) foram elaboradas utilizando vocabulário controlado, seus sinônimos e termos livres, de acordo com cada base de dados, a partir dos termos relacionados ao medicamento (etranacogene dezaparvovec) e à doença (hemofilia B). Além disso, foram realizadas buscas manuais nos repositórios de preprint medRxiv e Authorea e no Google Acadêmico. As buscas foram realizadas em 21 de dezembro de 2022. Não houve restrição quanto ao idioma. Os critérios de elegibilidade estabelecidos para a busca por evidências de estudos publicados ou não publicados foram: ensaios clínicos randomizados ou não, a partir da fase 2, em que o etranacogene dezaparvovec tenha sido utilizado para o tratamento da hemofilia B, em qualquer fase em andamento ou finalizados em até cinco anos. A seleção da evidência foi realizada por um revisor e verificada por um segundo. A evidência identificada nas etapas anteriores foi importada para o software EndNote®, para remoção das duplicatas e posteriormente para o Rayyan®, para a realização da seleção da evidência. Primeiramente, foi realizada a leitura de títulos e resumos e os estudos foram excluídos com base nos critérios estabelecidos. Após essa etapa, foi realizada a leitura dos textos completos para verificação da elegibilidade dos estudos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Diferentes alternativas terapêuticas, incluindo terapias gênicas, vêm sendo estudadas como potenciais tratamentos para o tratamento da hemofilia B. Dentre as terapias gênicas, está o etranacogene dezaparvovec, uma tecnologia baseada em vírus AAV5 projetada para entregar uma cópia de um gene que codifica a variante Pádua do Fator IX de coagulação humana. A infusão intravenosa única dessa terapia resulta em transdução celular e aumento na atividade do fator IX circulante em pacientes com hemofilia B. O maior potencial da terapia gênica é fornecer estabilidade de longo prazo da expressão da atividade do fator de coagulação endógeno com um tratamento de dose única. Ao todo, existem três ensaios clínicos (fase 1/2, fase 2b e fase 3) em andamento ou concluídos com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do etranacogene dezaparvovec no tratamento de pacientes adultos do sexo masculino com hemofilia B grave ou moderada. Esses ensaios clínicos multicêntricos não são randomizados nem cegos, as amostras são pequenas e têm seguimentos relativamente curtos. Todos os estudos foram financiados pela empresa produtora da tecnologia, CSL Behring. O estudo de fase 1/2 está completo e os resultados foram publicados. Em uma amostra de 10 participantes, verificou-se que uma única infusão de etranacogene dezaparvovec teve um perfil bem tolerado e resultou em estabilidade e aumento na atividade do fator IX, uma redução acentuada em sangramentos espontâneos e uso de concentrado do fator IX em todos os participantes. Os autores observaram uma melhor resposta à dose nos participantes que receberam a dose mais alta (2x10 gc/kg). O estudo fase 2b foi realizado para confirmar a eficácia e segurança do etranacogene dezaparvovec em dose única de 2x1013 gc/kg para posterior avaliação na fase 3, uma vez que houve uma mudança de desenho da tecnologia. Com base em duas publicações e um resumo de congresso, os resultados do estudo da fase 2b que incluíram três pacientes mostraram aumentos na atividade do fator IX, cessação de sangramentos e revogação da necessidade de substituição do fator IX e um perfil de segurança bem tolerado. A consistência dos resultados suportou uma avaliação expandida da segurança/eficácia do etranacogene dezaparvovec na fase 3. Já o estudo de fase 3 (HOPE-B), com 54 participantes, está ativo, mas não recrutando. Até a última atualização deste alerta, os resultados preliminares foram divulgados em oito resumos de congresso e nos resultados disponíveis no registro do ensaio clínico. Os principais resultados de eficácia incluíram redução da taxa anual de sangramentos, aumento estável e duradouro na atividade média do fator IX e necessidade do uso da profilaxia com fator IX. Também foi observada uma melhora na qualidade de vida relacionada à saúde dos participantes. O perfil de segurança foi bem tolerado e não houve ocorrências de eventos adversos sérios ou mortes relacionadas ao tratamento. O etranacogene dezaparvovec apresenta registro no Estados Unidos e Europa com indicação inicial para tratamento de hemofilia B grave ou moderada em adultos sem histórico de inibidores do fator IX. No Brasil, a tecnologia não possui registro ou pedido de registro na Anvisa. Apesar dos resultados promissores, deve-se considerar que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do etranacogene dezaparvovec para tratamento de pacientes com hemofilia B ainda são escassas, recentes e provindas de ensaios clínicos não cegos, não randomizados, de braço único com amostras pequenas e seguimentos relativamente curtos. Apenas uma agência de Avaliação de Tecnologias em Saúde, o Institute for Clinical and Economic Review (ICER) dos Estados Unidos, deu um parecer positivo para o uso do medicamento para esta indicação. Contudo, os resultados da análise de custoefetividade demonstraram que a tecnologia não foi custo-efetiva. Não foram identificados outros ensaios clínicos em andamento. No entanto, enfatiza-se que novas evidências mais robustas são necessárias e poderão subsidiar futuras avaliações sobre a eficácia e segurança do uso do etranacogene dezaparvovec para o tratamento de Hemofilia B. Além disso, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias em Saúde (Conitec), conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Maralixibat (LIVMARLI) para el síndrome de Alagille / Maralixibat (LIVMARLI) for Alagille syndrome

INTRODUÇÃO: El síndrome de Alagille es una enfermedad autosómica dominante con expresión variable ocasionada por defectos en la vía de señalización del receptor Notch debido a mutaciones en los genes JAGGED1 (95%) y NOTCH2 (2,5%). Se encuentra clasificada, y reconocida por el Ministerio de Salud de la Nación, como una enfermedad poco frecuente con una incidencia de aproximadamente 1 cada 30.000 recién nacidos vivos.1­3 Es considerada una enfermedad multisistémica cuyas principales manifestaciones son colestasis crónica, enfermedad cardíaca congénita, embriotoxón posterior, fenotipo facial característico y vértebras en alas de mariposa. Si bien las manifestaciones clínicas son muy variables, la predominante es la colestasis crónica neonata, donde habitualmente co-existen en diferentes grados de severidad: hepatoesplenomegalia, hiperbilirrubinemia conjugada, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y concentraciones elevadas de ácidos biliares y enzimas hepáticas. La colestasis suele intensificarse hasta la edad escolar y luego, en algunos niños, mejora o permanece estable. 2 Además, suelen presentar retraso del crecimiento, prurito y xantomas. El prurito se halla entre los más graves debidos a afecciones hepáticas, suele ser invalidante y se presenta a partir del segundo semestre de vida. 4 La evolución hacia una enfermedad hepática progresiva, cirrosis y fallo hepático, con indicación de trasplante hepático, acontece en el 21 a 31% de los casos. En niños menores de cinco años pueden considerarse como predictores de enfermedad hepática sostenida y grave, la presencia de concentraciones mayores de bilirrubina total de 6,5mg/dL, bilirrubina conjugada 4,5 mg/dl y colesterol 520 mg/dl. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de maralixibat para el tratamiento de personas con síndrome de Alagille. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 16 de enero de 2023. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (maralixibat [Supplementary Concept] OR maralixibat [tiab] OR livmarli [tiab]) AND ("Alagille Syndrome" [MESH] OR "Alagille Syndrome" [tiab] OR Arteriohepatic Dysplasia [tiab]). RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones referentes al uso de maralixibat en la indicación especificada por parte de las Sociedades Científicas y Agencias de evaluación de tecnologías sanitarias en Argentina y nivel mundial. Actualmente el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) del Reino Unido se encuentra evaluándolo. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de maralixibat para el tratamiento del prurito colestásico en personas mayores a 2 meses de edad con síndrome de Alagille, por parte de las agencias regulatorias relevadas, se basa en un ensayo clínico aleatorizado con un diseño de retirada y con un bajo número de pacientes. Este estudio mostraría que la utilización de este fármaco podría mejorar al mediano plazo, el prurito, los niveles de colesterol, de ácidos biliares y mejorar la calidad de vida reportada por los cuidadores respecto al estado basal. Otros estudios sostendrían que esos beneficios se podrían mantener al largo plazo. Si bien al mediano plazo no se observarían interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos graves, al largo plazo se ha descripto interrupciones principalmente debido a la aparición de hipertransaminasemia. Su comercialización se encuentra recientemente autorizada en Estados Unidos y Europa para el tratamiento del prurito colestásico en personas mayores a 2 meses de edad con síndrome de Alagille. Las agencias han otorgado la designación de medicamento huérfano y han advertido sobre la estrecha monitorización del hígado, mediante exámenes de laboratorio hepáticos y de vitaminas liposolubles. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo mensual medio estimado al precio de adquisición de referencia es excesivamente elevado (USD 67.760).