Beta-agalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica / Beta-agalsidase for the treatment of classical Fabry disease

INTRODUÇÃO: Doença de Fabry (DF) se caracteriza por uma condição congênita ligada ao cromossomo X, a qual ocorre devido à uma deficiência na enzima alfa-galactosidase A (α-GalA), que resulta no acúmulo lisossômico de globotriaosilceramida (GL-3 ou Gb3) em uma ampla variedade de células, levando a manifestações clínicas multissistêmicas da doença. A DF é um distúrbio metabólico ultrarraro (1 para 117.000 nascidos vivos) que afeta crianças e adultos de ambos os sexos. Devido a um amplo espectro de apresentação clínica, a DF é classificada em dois fenótipos principais: a) fenótipo clássico, mais grave, com sintomas ocorrendo nas primeiras décadas de vida; b) fenótipo não clássico, com não clássico, tipicamente presentes entre a terceira a sétima década de vida. A ocorrência de insuficiência e falência renal, além das complicações cardiovasculares e acidente vascular cerebral nos pacientes afetados pela DF resultam em impactos significativos na qualidade de vida do paciente, principalmente para aqueles não tratados, que chegam a ter uma redução na expectativa de vida de até 20 anos. Sendo assim, como ocorre com as demais doenças de depósito lisossômico, a terapia de reposição enzimática (TRE) apresenta-se como alternativa de tratamento específico para os pacientes com DF, pois a TRE apresenta um potencial benefício na redução de danos nos tecid

Evinacumab-dgnb (Evkeeza®) en niños con hipercolesterolemia familiar homocigota / Evinacumab-dgnb (Evkeeza®) in children with homozygous familial hypercholesterolemia

INTRODUCCIÓN: La hipercolesterolemia familiar (FH) es un trastorno hereditario que exhibe herencia autosómica dominante y que se expresa como una eliminación retardada de LDL plasmático, causada por mutaciones de los genes implicados en la vía mediada por el receptor de LDL. Se estima que la FH heterocigótica (HeFH) ocurre en aproximadamente 1 de cada 200 a 300 personas. Por el contrario, la FH homocigótica (HoFH) es una enfermedad que se encuentra en el listado de enfermedades poco frecuentes del Ministerio de Salud de la Nación (ORPHACODE 391665), con una prevalencia mundial estimada de aproximadamente 1:300.000 a 1:400.000. El diagnóstico de la HoFH debe ser mediante pruebas genéticas en personas con sospecha clínica: LDL-C no tratado >500 mg/dL (>13 mmol/L) o LDL-C tratado ≥300 mg/dL (>8 mmol/L), junto con xantoma cutáneo o tendinoso antes de los 10 años de edad, y/o niveles elevados de LDL-C compatibles con HeFH en ambos padres. Es importante señalar que se pueden observar niveles de LDL-C no tratados. Los personas con FH heterocigoto (HeFH) portan el gen mutado en un solo alelo y tienen niveles plasmáticos de LDL-C el doble de lo normal o más, y pueden experimentar el primer evento cardiovascular tan pronto como a los treinta años. Con mutaciones en ambos alelos, la HoFH exhibe niveles de LDL-C que duplican los de la HeFH, o incluso más, y los personas desarrollan complicaciones cardiovasculares incluso en la primera década de sus vidas.1,2 Los niños con HoFH deben someterse a una evaluación cardiovascular integral continuo con electrocardiogramas, ecocardiografías, pruebas funcionales de esfuerzo e imágenes de la arteria coronaria. El manejo de la enfermedad comprende la adopción de hábitos saludables para el corazón junto con tratamiento farmacológico. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de evinacumab (Evkeeza®) en niños con HoFH. TECNOLOGÍA: Evinacumab-dgnb es un anticuerpo monoclonal de isotopo IgG4 humano recombinante que se une e inhibe la proteína similar a la angiopoyetina 3 (ANGPTL3), una proteína reguladora que desempeña un papel en el metabolismo de los lípidos mediante la inhibición de la lipoproteína lipasa (LPL) y la lipasa endotelial (EL). 6 La inhibición de ANGPTL3 conduce a reducciones en LDLC, HDL-C y triglicéridos (TG). Evinacumab-dgnb reduce el LDL-C, independientemente de la presencia del receptor de LDL (con actividad del receptor de LDL prácticamente ausente o alterada), al promover el procesamiento y la eliminación de las lipoproteínas de muy baja densidad y la formación de LDL. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de evinacumab (Evkeeza®) en niños con HoFH. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada, antes o después de la autorización de comercialización por parte de la FDA.5,13,14 La Sociedad Europea de Aterosclerosis publicó en 2023 una actualización sobre su consenso en personas con HoFH.5 El panel hace una mención para niños/adolecentes y adultos por igual, donde menciona a la aféresis, el evinacumab o la lomitapida (no disponible en Argentina) como alternativas en personas con HoFH que no responden a la combinación de estatinas a dosis máximas tolerables, ezetimibe e inhibidores de PCSK9. También menciona que en muchos países de Europa el precio del fármaco será una limitante para su uso y serán alternativas viables comenzar con la aféresis. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, sus siglas del inglés National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Undo y la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) recientemente han comenzado a evaluar la tecnología en la indicación evaluada. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización por parte de los Estados Unidos de evinacumab-dgnb (Evkeeza®) en niños con hipercolesterolemia familiar homocigota se basa en un único ensayo clínico abierto y sin comparador de fase III. Cabe señalar que actualmente la Europa lo autorizó solo en mayores de 12 años. No se hallaron estudios que hayan evaluado el evinacumab-dgnb sobre desenlaces clínicos relevantes para la enfermedad o la reducción de la aféresis, como tampoco que lo compare frente a otros tratamientos farmacológicos disponibles para la población objetivo. El estudio identificado demostró que en 14 niños con hipercolesterolemia familiar homocigota resistentes al tratamiento farmacológico, la administración de evinacumab-dgnb podría mejorar al muy corto plazo parámetros de laboratorios importantes para el seguimiento de la enfermedad. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada, antes o después de la autorización de comercialización por parte de los Estados Unidos. Una guía europea la menciona en niños pero por fuera de la actual autorización de comercialización del continente. Según los precios de adquisición relevados en ese país, para un niño de 25 kg, el costo mensual del fármaco sería de aproximadamente USD 12.288,53 (ARS 4.491.458 noviembre/23).

Carboximaltosa férrica en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y deficiencia de hierro previo cirugía cardiovascular / Ferric carboxymaltose in patients with heart failure with reduced exercise fraction and iron deficiency before cardiovascular surgery

ÁREA DESCRIPTIVA DEL PROBLEMA DE SALUD: Definición: La anemia y la ferropenia son dos importantes comorbilidades comunes en pacientes con Insuficiencia Cardíaca (IC) y se asocian a un mal estado clínico y a peores resultados a corto y largo plazo; la anemia y la ferropenia son de hecho, medidores de pobre pronóstico en pacientes con IC, corregir estas comorbilidades sería una diana terapéutica atractiva y novedosa para mejorar los resultados. La anemia se asocia de forma independiente con la gravedad de la IC y la mortalidad, y la deficiencia de hierro parece asociarse de forma exclusiva con una menor capacidad de ejercicio. La deficiencia de hierro suele definirse como un nivel de ferritina <100 µg /L o un nivel de 100 a 300 µg/L, si la saturación de transferrina es <20%. Se ha demostrado que la repleción intravenosa de hierro mejora la capacidad de ejercicio y la calidad de vida. Principales manifestaciones clínicas: la identificación de los síntomas es un paso clave en el diagnóstico; estos incluyen aquellos relacionados a la sobrecarga hídrica (disnea, ortopnea, edema, dolor por la congestión hepática, y discomfort abdominal asociado a la distensión por la ascitis) y aquellos secundarios a la reducción del gasto cardíaco (debilidad, fatiga) que se pronuncian más con el ejercicio.(2) En cuanto a la anemia, definida como la reducción de 1 o más componentes de la línea roja celular (concentración de hemoglobina, hematocrito, o conteo de glóbulos rojos) una concentración baja de hemoglobina o bajo hematocrito son los parámetros ampliamente usados para el diagnóstico, con los siguientes rangos. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas Pubmed Carboximaltosa férrica; Insuficiencia cardiaca; Deficiencia de hierro; Hierro Sacarosa; Anemia; cirugía cardiovascular. Se filtra la búsqueda a Estudios Clínicos fase 111, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Meta-análisis, Guías de Práctica Clínica, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. También se realiza búsqueda manual en otras bases de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP 0ATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología sanitaria, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES. Eficacia: Carboximaltosa Férrica es un medicamento propuesto para el tratamiento de pacientes con anemia por déficit de hierro, en quienes no se puede corregir esta afección con hierro oral, o se necesita hacerlo de una manera rápida; La evaluación de este efecto se ha hecho a través de ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Estos estudios sugieren que el uso de carboximaltosa férrica puede ser eficaz para corregir la anemia secundaria por déficit de hierro, pero es importante recalcar que los estudios pivotales están hechos comparando su uso con placebo; la utilización se asocia con mejoría en la calidad de vida de estos pacientes y menos tiempo de estancia hospitalaria; sin embargo, estos mismos informes refieren que no hay disminución en la probabilidad de muerte en general para estos pacientes; es muy importante mencionar que a pesar de que la carboximaltosa férrica al momento está siendo muy estudiada para el uso de pacientes con déficit de hierro e insuficiencia cardíaca, los preparados como Hierro Sacarosa también han sido estudiados en esta patología , y faltan más investigaciones donde se comparen estos dos preparados para obtener mayor evidencia sobre el beneficio de usar uno sobre el otro; además, también hay una gran falta de estudios específicos sobre la población preoperatoria que se someterá a cirugía cardiovascular; si bien es cierto se hace un especial énfasis acerca de la importancia de identificar y corregir la anemia preoperatoria, las guías clínicas actualizadas y revisiones de la literatura no especifican a la carboximaltosa férrica como medicamento de primera línea en el manejo de los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular. También, es de hacer notar que la mayoría de investigaciones se han realizado en poblaciones específicas que no pueden ser generalizados a otras poblaciones, así como hay heterogeneidad en los parámetros estudiados entre ellos como los valores de hemoglobina en cada estudio siendo un dato importante para esta revisión. Seguridad: De acuerdo a la revisión realizada se puede concluir que la administración de Carboximaltosa férrica es segura; La reacción adversa reportada con mayor frecuencia fue náuseas (que se produce en el 3,2% de los sujetos), seguida por reacciones en el lugar de inyección/perfusión, hipofosfatemia, cefalea, rubefacción, mareos e hipertensión. Las reacciones en el lugar de inyección/perfusión se componen de varias reacciónes adversas que de forma individual son poco frecuentes o raras. La más grave es la reacción anafiláctica (rara); se han notificado muertes con su uso; los estudios también demuestran que ambas terapias presentan reacciones similares, siendo las más comunes los trastornos de hipersensibilidad, gastrointestinales y desequilibrios hidroelectrolíticos. Aunque es cierto que la literatura describe un ligero aumento en la frecuencia de estas reacciones con Hierro Sacarosa, también se menciona que la mayoría de ellas son rápidamente reversibles y no ponen en peligro la vida de los pacientes. Costo: Para el ISSS, el uso de Carboximaltosa Férrica en pacientes con Insuficiencia Cardíaca y anemia podría considerarse una opción rentable a largo plazo. Dado que se requiere una única aplicación y menos personal y espacio hospitalario, el costo de adquisición se puede recuperar a través de la reducción de recursos de salud utilizados y la ocupación de camas hospitalarias. Aunque al comparar el costo de adquisición de este medicamento con Hierro Sacarosa, un medicamento ya disponible en la institución, se observa que, a pesar de que se necesitan dosis mayores de Hierro Sacarosa para lograr el mismo efecto, el costo total de estas dosis no supera la aplicación individual de Carboximaltosa Férrica. Conveniencia: A pesar de lo antes mencionado sobre el beneficio del uso de carboximaltosa de hierro, en pacientes con déficit de hierro e insuficiencia cardíaca; La mayoría de documentos mencionan que el hierro intravenoso podría controlar los niveles de hemoglobina en los pacientes sometidos a cirugía electiva, no está clara la repercusión del hierro intravenoso sobre los resultados (transfusiones sanguíneas, riesgo de infecciones, o supervivencia en general). En la institución se cuenta con Hierro Sacarosa, un preparado endovenoso que también se utiliza para la corrección de la anemia por déficit de hierro; las ventajas que se presentan de la carboximaltosa férrica a este preparado se centran en menor número de dosis y menor estancia hospitalaria, que se traducen en menor uso de recursos y menor tiempo cama hospitalaria; sin embargo, no hay estudios que prueben el beneficio en una rápida corrección de hemoglobina utilizando carboximaltosa férrica sobre hierro sacarosa, por lo que no es posible concluir que sea más conveniente su uso en pacientes preoperatorios que necesiten un rápido restablecimiento de estos valores.

Patisirana no tratamento de pacientes diagnosticados com amiloidose hereditária relacionada à transtirretina (ATTRh) com polineuropatia em estágio 2 ou que apresentem resposta inadequada ao tafamidis / Patisiran in the treatment of patients diagnosed with hereditary transthyretin-related amyloidosis (hATTR) with stage 2 polyneuropathy or who have an inadequate response to tafamidis

INTRODUÇÃo: Amiloidose hereditária relacionada a transtirretina é uma doença genética rara autossômica dominante, multissistêmica, progressiva e potencialmente fatal. Após o diagnóstico deve ser determinado o estágio da doença de acordo com a gravidade dos sintomas (Estágio 0 a III), sendo o estágio III o de maior gravidade. Estima-se que a ATTRh afete cerca de 50 mil pessoas no mundo todo. No Brasil, não há dados epidemiológicos publicados sobre sua prevalência. Porém, observou-se um aumento no número de casos de ATTRh registrados no país. Atualmente, o único medicamento disponibilizado pelo SUS para tratar ATTRh é o tafamidis meglumina, indicado para pacientes adultos sintomáticos em estágio inicial (estágio I) e não submetidos a transplante hepático por ATTRh. O transplante hepático deve ser realizado apenas no estágio I da doença, em razão de não ser uma medida terapêutica curativa das lesões, que surgem nos estágios mais avançados da ATTRh. PERGUNTA: O tratamento com patisirana é eficaz, efetivo e seguro para pacientes diagnosticados com amiloidose ATTRh com polineuropatia em estágio 2 ou que apresentam resposta inadequada ao tafamidis? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Os estudos selecionados demonstram a eficácia do patisirana na redução da progressão neuropática da doença, evidenciada pela diminuição da pontuação na escala mNIS+7 após uso

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Alfaolipudase para o tratamento de manifestações não-neurológicas da deficiência da esfingomielinase ácida (ASMD) / Technological horizon monitoring alert: Alfaolipudase for the treatment of non-neurological manifestations of deficiency acid sphingomyelinase (ASMD)

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A deficiência da esfingomielinase ácida ou ASMD (Acid Sphingo Myelinase Deficiency) é uma rara doença lisossômica de herança autossômica recessiva, que ocorre devido a mutações no gene SMPD1. Historicamente a ASMD é conhecida também pelo epônimo Doença de Niemann-Pick tipos A e B (NPD A e NPD B). Este nome se remete ao pediatra alemão Albert Niemann, que descreveu o primeiro paciente acometido pela doença (uma criança que foi a óbito aos 18 meses de idade) em 1914. Em 1927, Ludwig Pick revisou os relatos de bebês com distúrbios neurodegenerativos estabelecendo a doença descrita por Niemann como uma entidade clínica única. A atividade insuficiente da esfingomielinase ácida (ASM), uma enzima lisossômica, resulta no acúmulo anormal do substrato primário da esfingomielina e outros lipídios metabolicamente relacionados, em células do sistema monócitomacrófago e outros tipos de células, como hepatócitos. Esses substratos se acumulam ao longo do tempo em células e tecidos, levando ao comprometimento do funcionamento de múltiplos órgãos. O fenótipo clínico da ASMD é altamente variável em relação ao tipo e à gravidade do quadro clínico, estes aspectos são influenciados pelo tipo de mutação no SMPD1 e parecem refletir o nível de atividade residual da ASM. Os pacientes com ASMD foram categorizados historicamente como NPD A e NPD B com base na gravidade da doença e na presença ou não de sintomas neurológicos. Descrição da tecnologia: A alfaolipudase é uma esfingomielinase ácida humana recombinante expressa em células de ovário de hamster chinês (células CHO) [14]. É o primeiro tratamento primário aprovado para a ASMD no mundo. Internacionalmente o desenvolvedor do medicamento e detentor da patente é a Sanofi-Genzyme. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O registro do medicamento alfaolipudase foi pesquisado em diversas agências de medicamentos do mundo. E recebeu designação da droga órfã pelas agências European Medicines Agency (EMA), Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) e U. S. Food and Drug Administration (FDA). A detentora dos registros é a fabricante, Sanofy Genzyme. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa, realizada em 20 de fevereiro de 2023, objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso alfaolipudase para tratamento das manifestações não neurológicas da ASMD, no site ClinicalTrials.gov. A base de dados Cortellis foi consultada em 17 de fevereiro de 2023, pesquisando-se pelo termo "olipudase alfa. A segunda etapa consistiu em buscas nas bases de dados gerais Medline via PubMed, Embase e Cochrane Library. Não houve restrição quanto ao idioma. Foram definidos os seguintes critérios de inclusão: ensaios clínicos a partir da fase 1b (excetuando-se possíveis dados de farmacocinética e farmacodinâmica destes), sendo considerados elegíveis os textos completos ou resumos de congressos ou seminários. Os critérios de exclusão foram: ensaios não-clínicos, estudos in vitro e em animais, estudos de farmacocinética e farmacodinâmica, análises post-hoc e do tipo pool analysis. Estudos identificados: A busca por estudos compreendendo a alfaolipudase para o tratamento da ASMD resultou na identificação de cinco ensaios clínicos. Resultados de eficácia e segurança: Diaz et al. [25] reportaram resultados de segurança do estudo NCT02292654 (fase 1/2), após 64 semanas de seguimento. Todos os pacientes apresentaram pelo menos um evento adverso (EA), sendo que 88% foram considerados leves. No estudo NCT02004704 (fase 2), Diaz et al. [26] identificaram que 99% de todos os eventos adversos desde a primeira dose até o mês 24 foram relatados como leves (89%) ou moderados (10%), sendo que os eventos adversos (EAs) mais comuns também foram pirexia, vômito, urticária e dor de cabeça. No ensaio de McGovern et al. (fase 1b) [27] não ocorreram mortes ou eventos adversos graves relacionados ao medicamento. Wasserstein et al. [28] também relataram resultados de segurança do estudo NCT02004691 (fase 2/3), no qual todos os pacientes apresentaram pelo menos 1 evento adverso, tendo sido os números semelhantes tanto no braço alfaolipudase quanto no placebo. Os eventos mais relatados foram cefaleia, nasofaringite, artralgia, infecção do trato respiratório superior e tosse. CONSIDERAÇÕES FINAIS: São poucos os ensaios clínicos existentes sobre o medicamento alfaolipudase que estão sendo analisados no presente relatório. Encontrou-se registro de 5 ensaios clínicos, porém destes dois de fase 1 (um deles fase 1a/b e outro apenas fase 1b), outro de fase 1/2, um de fase 2 e por fim, um de fase 2/3. Desses, apenas um (o de fase 2/3) dispunha de braço controle, sendo os demais de braço único (de tratamento ativo com alfaolipudase). As amostras dos estudos encontrados foram pequenas, variando de 5 a 36 pessoas. Convém, lembrar que se trata de uma doença genética rara, sendo assim, há obstáculos para se conseguir amostras grandes em estudos com estes tipos de patologias. Os desfechos selecionados para análise tentaram cobrir um amplo leque de aspectos dessa doença, que tem manifestações muito heterogêneas, no conjunto destacam-se: aspectos de segurança, biomarcadores de acúmulo de substrato enzimático, biópsia tecidual de órgão alvo (fígado), exames de imagem abdominais, pulmonares e cardíacos, exames de difusão pulmonar de gases e medidas de perfil lipídico. Em termos de segurança os efeitos adversos graves são raros e o medicamento é bem tolerado pela maioria dos pacientes. Os resultados indicam melhora relevante nas medidas hepáticas e esplênicas, com redução da hepatoesplenomegalia. Os exames de imagem indicam melhora nos índices de transparência pulmonar e redução de escores que podem refletir fibrose pulmonar. A difusão de CO2, medida utilizada para avaliar a funcionalidade da interface pulmonar na troca gasosa, mostrou-se solidamente melhor em pacientes adultos e pediátricos, tendo melhorado em relação aos valores basais, o que se manteve ao longo do tempo de seguimento dos pacientes (estabilizando após melhora inicial ou seguindo numa curva de melhora). A função pulmonar melhorou do início até a semana 52 em 22% em comparação com 3% para placebo, de acordo com o estudo publicado por Wasserstein et al [29] em adultos com NPD tipo B. Melhorias na função pulmonar (em 33%) e reduções no volume do baço (em 49%) também foram mostradas em pacientes pediátricos (de 1 a 17 anos) com NPD tipo B. Como contraponto, porém, desfechos como tempo de sobrevida, mortalidade e aspectos consistentes de qualidade de vida, não foram avaliados. O tempo de seguimento mais longo relatado, nos artigos disponíveis, foi de 42 meses, o que não é desprezível, mas também pode ser insuficiente para refletir ganhos clínicos em termos de tempo de sobrevida ou mortalidade. Os resultados encontrados podem ser considerados favoráveis à tecnologia, de uma forma geral, não havendo desacordo entre os estudos encontrados, ainda que seja conveniente ressaltar, o quão reduzido foi o número de estudos localizados. Há consistência nos achados, no entanto, existem limitações metodológicas relevantes, como já apontado anteriormente. Há ainda, aspectos centrais, os quais limitam de forma significativa o potencial ganho com o uso da alfaolipudase, que são aspectos intrínsecos à tecnologia e à doença a qual ela se destina: a enzima recombinante não atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, é ineficaz contra as manifestações do SNC dos pacientes com ASMD, tanto que o registro da tecnologia em questão é para as manifestações não neurológicas. As manifestações de SNC são o pilar central da chamada doença de Niemann-Pick do tipo A, cujo os acometidos apresentam um curso mais agressivo, com alta taxa de mortalidade precoce e expectativa média de vida de 3 anos. Esses pacientes não têm benefício com a TRE, assim como aqueles com Niemann-Pick do tipo B que possuírem quadro neurológico muito alterado. É importante compreender, portanto, que a tecnologia em questão não pode ser considerada uma terapia curativa para ASMD e a indicação para "necessidades não atendidas" persiste para esta doença, ainda que haja benefícios do tratamento analisado em morbidades associadas à doença. Por fim, mas não menos importante, o custo deve vir a ser um fator limitante para o acesso a este medicamento. As enzimas recombinantes são medicamentos de alto custo, o que limita a acessibilidade a este tipo de tratamento em qualquer país do mundo. A despeito das evidências apresentadas, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Conitec, conforme disposto Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Point-of-care testing de hemoglobina glicada para pacientes diabéticos / Point-of-care glycated hemoglobin testing for diabetic patients

INTRODUÇÃO: O diabetes mellitus (DM) é uma doença endócrina-metabólica de etiologia heterogênea, decorrente de deficiência na produção de insulina ou na sua ação, ou em ambos os mecanismos. Pode evoluir com complicações agudas (hipoglicemia, cetoacidose e síndrome hiperosmolar hiperglicêmica não cetótica) e crônicas - microvasculares (retinopatia, nefropatia, neuropatia) e macrovasculares (doença arterial coronariana, doença arterial periférica e doença cerebrovascular). O diagnóstico de DM deve ser estabelecido pela identificação de hiperglicemia. Para isto, podem ser usados a glicemia plasmática de jejum, o teste de tolerância oral à glicose (TOTG) e a hemoglobina glicada (HbA1c). A HbA1c oferece vantagens ao refletir níveis glicêmicos dos últimos três a quatro meses e sofrer menor variabilidade dia a dia, além de não estar relacionada ao estado de jejum para sua determinação, sendo uma medida indireta da glicemia. O tratamento do DM1 e 2 inclui medidas não farmacológicas e farmacológicas. POCT, point-of-care testing é a testagem conduzida próximo ao local de cuidado ao paciente, inclusive em consultórios e locais fora da área técnica de um laboratório, sendo um dispositivo para medir HbA1c considerado simples. PERGUNTA: Existe evidência científica quanto a utilidade clínica de point-of-care testing de Hba1c em pacientes com DM1 ou DM2 na atenção primária? Existe evidência científica quanto a validade clínica de pointof-care testing de Hba1c em pacientes com DM1 ou DM2 na atenção primária? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Trinta estudos forneceram evidências sobre a utilidade e a validade clínica de point-ofcare testing de Hba1c em pacientes com DM1 ou DM2. Estudos que realizaram a comparação de mais de um POCT de HbA1c versus o teste laboratorial convencional, observaram uma diferença ampla no coeficiente de correlação, destacando os aparelhos DCA Vantage Analyzer e A1CNow+, sendo que em um dos estudos, os valores foram, respectivamente 0,95 e 0,70. Este resultado concorda com alguns achados mencionados em uma revisão sistemática, que mostrou importante heterogeneidade nos resultados dos estudos, além de alto risco de viés na seleção dos pacientes. O grau de satisfação com uso de POCT foi alto, com estudos mostrando que pacientes consideraram a utilização de POCT menos dolorosa do que a punção venosa realizada para os testes laboratoriais. Os estudos selecionados para avaliar os dois desfechos analisados (utilidade clínica e validade clínica), apresentaram uma qualidade moderada de evidência, considerando-se as recomendações GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: o demandante apresentou uma análise de custo-efetividade, considerando-se o horizonte temporal de um ano, empregando-se um modelo de árvore de decisão simples, avaliando os desfechos utilidade clínica (controle glicêmico) e satisfação do paciente, com base em custos diretos. A razão de custo-efetividade incremental, foi de R$ 403,11 e de R$ 134,70 para os desfechos controle glicêmico e satisfação do paciente, respectivamente. Importante salientar que neste cenário, não foram imputados no modelo o custo direto com aquisição do aparelho de realização da HbA1c em "point of care". Os cálculos para RCEI com inclusão deste custo, foram incluídos pelos pareceristas, e foram respectivamente de R$ 778.181,11 e R$ 259.393,70, para o primeiro ano, sendo projetados valores finais em 10 anos com taxa de desconto de 5%/ano. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante apresentou uma AIO, considerando-se um horizonte temporal de cinco anos e um "market-share" final de 15% no cenário de serviços de Atenção Primária em Saúde, com uma população elegível superestimada (prevalência de DM em todo o Brasil - usuários do SUS) e sem inclusão do valor de aquisição do aparelho para realização da HbA1c em "point of care". O IO incremental, em tal cenário, variou de R$ 13.535.412,00 no primeiro ano a R$ 41.743.136,00 no quinto ano, sendo de R$ 137.757.277,00 nos cinco anos. Na presente análise crítica, os pareceristas projetaram um cenário com "market-share" atingindo 50% ao final de cinco anos, considerando-se uma população elegível ao número proporcional de unidades de APS, o qual apresentou IO incremental de R$ 749.811.611,95 no período. Outro cenário considerando o custo de aquisição do hemoglobinômetro foi apresentado, e o IO incremental foi de R$ 2.124.262.267,9, para um market-share de 50% e de R$ 899.262.267,91, para market-share de 15%. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas sete tecnologias nas pesquisas realizadas nas bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, sendo que cinco encontram-se registradas na ANVISA e uma na FDA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A realização de teste de HbA1c em "point of care" para monitoramento de pacientes com diabetes melito no cenário dos serviços de Atenção Primária à Saúde, por fornecer resultados imediatos em comparação aos métodos laboratoriais convencionais, pode trazer benefícios clínicos para os pacientes acometidos por esta doença crônica com ganhos no controle dos níveis glicêmicos e consequentemente melhorando o prognóstico da enfermidade, interferindo positivamente na sua história natural diminuindo as sequelas e consequências danosas como a neuropatia periférica, a retinopatia, as nefropatias, além das repercussões no sistema cardiovascular e cerebrovascular, entre outras. Entretanto, há que se considerar análises de custo-efetividade com modelos apropriados para doenças crônicas como simulação de eventos discretos e Markov, capazes de capturar estados de transição clínica próprios da evolução destes pacientes. Seria adequado também considerar análise de impacto orçamentário baseado em cenários de market-share com potencial de efetivamente modificar o padrão epidemiológico da doença e que estejam em consonância com a distribuição quantitativa e geográfica dos serviços de Atenção Primária em Saúde. O uso de população elegível não representativa quantitativamente ao cenário apresentado, bem como a desconsideração de custo de aquisição de hemoglobinômetro para teste em POCT, trouxe incertezas nos resultados econômicos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da CONITEC, em sua 114ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de novembro de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do Point-of-care testing de hemoglobina glicada para pacientes diabéticos com indicação de uso no SUS, sendo considerado de elevado custo e impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 75 contribuições, sendo nove pelo Formulário para Contribuições Técnicocientíficas e 66 pelo Formulário para Contribuições sobre Experiência e Opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Foram consideradas apenas as contribuições encaminhadas no período estipulado e por meio do site da CONITEC, em formulário próprio. A empresa Siemens Healthineers enviou documento propondo alterações quanto à população-alvo, com foco em pacientes com DM I ou II com complicações micro ou macrovasculares e HbA1c maior igual a 6,5%, destacando que o modelo comercial é baseado no comodato do equipamento e, nos valores dos custos do POCT estão inclusos o teste em si, o treinamento com o equipamento e a manutenção do equipamento, assim não há outros custos extras para o SUS. A empresa apresentou novos cálculos de RCEI para os desfechos "controle glicêmico" e "satisfação do cliente", respectivamente de R$ 803,33 e R$ 267,78. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: o Comitê de Produtos e Procedimentos, na 119ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 1º de junho de 2023, deliberou, por unanimidade, recomendar a não incorporação do pointof-care testing de hemoglobina glicada para pacientes diabéticos no SUS. Os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos consideraram que a implementação do point-of-care de hemoglobina glicada estaria relacionada a barreiras importantes devido à grande escala prevista para atendimento e às incertezas de que a utilização desse produto no contexto do SUS estaria relacionada à melhoria em desfechos clínicos importantes para a doença. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 831/2023. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o point-of-care testing de hemoglobina glicada para pacientes diabéticos, publicada no Diário Oficial da União nº 177, seção 1, página 190, em 15 de setembro de 2023.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos para o tratamento de Esclerose Lateral Amiotrófica / Monitoring the technological horizon: Drugs for the treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis

CONDIÇÃO CLÍNICA: A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença que acomete os neurônios motores do sistema nervoso central, incluindo o tronco cerebral e a medula espinhal, causando, progressivamente, fraqueza e atrofia da musculatura esquelética. Os mecanismos patogenéticos da doença envolvem múltiplas alterações no microambiente do neurônio motor, incluindo o acúmulo de agregados de proteína, disfunção no processamento de RNA, estresse oxidativo, inflamação neural, apoptose, disfunções mitocondriais e fragmentação do complexo de Golg. Essas alterações podem ser causadas por diferentes fatores, que são divididos em: Genéticos: envolvidos principalmente nos casos hereditários de ELA, com mutações nos genes SOD1, TARDBP e FUS, C9orf72; Ambientais: exposição a chumbo, alumínio, fertilizantes, inseticidas, herbicidas e tabaco; Epigenéticos: metilação de DNA, edição de RNA e silenciamento pós-transcricional de RNA. TRATAMENTO: A ELA é uma doença para a qual não existe cura. O objetivo do tratamento é diminuir a velocidade de progressão da doença, melhorar da qualidade de vida (preservação de funcionalidade, diminuição da dor e manutenção da independência) e potencialmente aumentar a sobrevida livre de doença. Até o início da década de 1990, o riluzol era o único medicamento aprovado pelo United States Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de pacientes com ELA. No Brasil, o riluzol é o único medicamento aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para o tratamento específico da ELA. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Foi realizada uma busca na base de registros de ensaios clínicos ClinicalTrials.gov no dia 28 de outubro de 2022. O termo empregado para a busca foi "Amyotrophic Lateral Sclerosis". Foram considerados como critérios de inclusão medicamentos em fase 2/3 ou 3 de pesquisa clínica para avaliação da eficácia e segurança no tratamento da ELA. Foi levado em conta que, apesar de ser uma doença rara, o volume de tecnologias em desenvolvimento para o tratamento da ELA é grande e, portanto, considerou-se mais pertinente abordar apenas aquelas em fase mais avançada da pesquisa. MEDICAMENTOS: Tecnologias aprovadas em agências regulatórias Taurursodiol + fenilbutirato de sódio. A associação de dose fixa composta por taurursodiol e fenilbutirato de sódio (Relyvrio) é um medicamento desenvolvido para reduzir a morte neuronal em pacientes com ELA, a partir de mitigação do estresse do retículo endoplasmático e da disfunção mitocondrial. O taurursodiol atua sobre receptores de membrana (TGR5, S1PR2 e α5ß1-integrina) envolvidos na atividade mitocondrial e responsáveis pela apoptose de células neurais. Já o fenilbutirato de sódio age como um inibidor da histona desacetilase, envolvida em mecanismos epigenéticos de remodelamento na estrutura da cromatina e no controle da expressão gênica. Portanto, taurursodiol e fenilbutirato de sódio atuam contornando, simultaneamente, disfunções do retículo endoplasmático e mitocondrial, o que reduz a morte neuronal. Edaravone: O edaravone é uma tecnologia sequestradora de radicais livres de peroxil e peroxinitrito, com potencial capacidade de reduzir a morte neuronal por meio de diminuição do estresse oxidativo. Esse medicamento está formulado tanto em apresentação para administração intravenosa quanto oral. Tecnologias em avaliação para registro: Tofersen Tofersen é um oligonucleotideo sintético antissentido de RNA, inibidor do gene da superóxido dismutase 1 (SOD1), que está em desenvolvimento para o tratamento da ELA com mutações SOD1. No FDA, a tecnologia está em processo de avaliação e sua fabricante, Biogen Inc., foi solicitada a fornecer mais informações sobre o medicamento - a decisão está prevista para abril de 2023. No EMA, o Tofersen recebeu designação de droga órfã em agosto de 2016. Foram encontrados dois estudos: VALOR (NCT03070119) e ATLAS (NCT04856982). Tecnologias emergentes. Foram identificadas 16 tecnologias emergentes para ELA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A ELA é uma doença rara, progressiva e com alto impacto na vida das pessoas acometidas, sendo associada à paralisia motora progressiva e à ventilação mecânica permanente. Atualmente, há poucas opções terapêuticas com potencial de modificar o curso da doença, que pode ser fatal. Duas tecnologias identificadas neste documento para o tratamento da ELA estão aprovadas no FDA: formulação de dose fixa de taurursodiol/fenilbutirato de sódio e edaravone. Apesar das limitações dos estudos, a agência justificou a aprovação das tecnologias devido ao pequeno número de opções terapêuticas disponíveis para pacientes com ELA. Além dessas duas tecnologias, o FDA avalia atualmente o medicamento torfersen, cuja decisão está prevista para a primeira metade do ano 2023. Nenhuma das três tecnologias está aprovada pela EMA e pela Anvisa. Apesar dos estudos recentes relacionados ao edaravone e taurursodiol/ fenilbutirato de sódio apresentarem alguns resultados positivos em desfechospesquisados, esses estudos também apresentam limitações, como pequeno tamanho amostral, curta duração e potenciais eventos adversos graves relacionados à via de administração do medicamento (como é o caso do tofersen). Cita-se, também, a baixa correlação entre o ALSFRS-R, principal ferramenta utilizada para mensuração de desfecho clínico, com o prognóstico. Foram encontradas outras 16 tecnologias emergentes. Dessas, apenas três possuem ensaios clínicos de fase 3 com resultados publicados: levosimendan, metilcobalamina e debamestrocel. As conclusões acerca da efetividade e segurança dessas tecnologias devem ser interpretadas com cautela, pois há poucas publicações de artigos científicos e de resultados no ClinicalTrials.gov. A despeito das evidências aqui apresentadas, para que ocorra a oferta desses medicamentos no SUS, é necessária a análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec), conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, acurácia, efetividade e segurança do medicamento, assim como a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

L-Ornitina L-Aspartato en el tratamiento de la encefalopatía hepática / L-Ornithine L-Aspartate in the treatment of hepatic encephalopathy

DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA DE SALUD: La cirrosis es un trastorno crónico del hígado. Los pacientes con esta afección desarrollan por lo general encefalopatía hepática, una complicación que da lugar a un funcionamiento cerebral deficiente. Algunos pacientes con cirrosis desarrollan características clínicas obvias de una alteración en el funcionamiento cerebral, como dificultades con el habla, el equilibrio y el funcionamiento diario; se dice que presentan encefalopatía hepática evidente; los cambios pueden ser transitorios, recurrentes o pueden persistir durante períodos prolongados. Otros pacientes con cirrosis pueden no mostrar cambios obvios, aunque al realizarles pruebas se pueda encontrar que algunos aspectos clínicos de la función cerebral, como la atención y la capacidad para cumplir tareas complejas, presentan un deterioro; se dice que presentan encefalopatía hepática mínima. La razón por la que los pacientes desarrollan encefalopatía hepática es compleja, pero la acumulación en sangre de toxinas de los intestinos, en particular de un compuesto llamado amoníaco, desempeña una función clave. La L-ornitina L-aspartato reduce los niveles de amoníaco en sangre y, por lo tanto, puede tener efectos beneficiosos en los pacientes con encefalopatía hepática o ayudar a interrumpir su desarrollo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas Pubmed: L-ornithine L-aspartate and/or, Dipeptides [adverse effects, *therapeutic use]; Hepatic Encephalopathy [*drug therapy, mortality, *prevention & control]; Liver Cirrhosis [*complications]; Quality of Life; Randomized Controlled Trials as Topic; Branched Chain Amino Acid Supplementation; Probiotics; Lactulose; Placebo; Lactitol; Antibiotic Therapy. Se filtró la búsqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Meta-análisis, Guías de Práctica Clínica, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. También se realizó búsqueda manual en otras bases de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP DATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología sanitaria, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES: Eficacia: L-Ornitina-L-Asparato (LOLA) ha sido utilizada como tratamiento para pacientes con hepatopatía crónica con riesgo de encefalopatía hepática. La evaluación de la eficacia de LOLA en esta población se ha basado en estudios clínicos controlados y aleatorizados. En general, la evidencia disponible sugiere que LOLA puede ser eficaz en la prevención y tratamiento de la encefalopatía hepática en pacientes con hepatopatía crónica. En varios estudios clínicos se ha observado que el uso de LOLA se asocia con una reducción significativa en la incidencia de la encefalopatía hepática y una mejora en la calidad de vida de los pacientes. Por ejemplo, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 2011 demostró que LOLA redujo significativamente la incidencia de encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis hepática avanzada. Otro estudio aleatorizado y controlado, publicado en 2015, encontró que el uso de LOLA se asoció con una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes con encefalopatía hepática. Sin embargo, es importante tener en cuenta que algunos estudios han reportado resultados contradictorios, y la evidencia global sobre la eficacia de LOLA es limitada y no concluyente. Además, la mayoría de los estudios han sido realizados en poblaciones específicas y pueden no ser generalizables a otras poblaciones. Seguridad: Según la revisión sistemática y metaanálisis analizados, se concluye que la L-Ornitina-L-Asparato es segura en la dosis recomendada para pacientes con cirrosis hepática y encefalopatía hepática. En los estudios revisados, no se reportaron efectos adversos graves asociados con el uso de LOrnitina-L-Asparato, y los efectos secundarios menores (como diarrea y náuseas) se presentaron en una proporción similar entre el grupo de tratamiento y el grupo de control. Además, otros estudios investigados compararon la seguridad de la L-Ornitina-L-Asparato con la lactulosa (un tratamiento convencional para la encefalopatía hepática) en pacientes con cirrosis hepática y encefalopatía hepática. Los resultados indicaron que la L-Ornitina-L-Asparato y la lactulosa fueron igualmente seguras, y que no hubo diferencias significativas en la frecuencia o gravedad de los efectos adversos entre ambos tratamientos. Conveniencia: Las ventajas de utilizar las diferentes opciones terapéuticas dependen de la condición específica del paciente. Tanto la lactulosa como la rifaximina se administran por vía oral, sin embargo, en casos donde la vía oral está comprometida, las ampollas endovenosas de L-ornitina-L-aspartato se convierten en la opción más viable. Costo: Aunque el costo por tratamiento completo puede ser más alto que otras opciones terapéuticas, la eficacia y seguridad de L-Ornitina-L-Asparato lo convierten en una opción atractiva desde el punto de vista costo-efectividad. Además, si se logra prevenir la encefalopatía hepática, los costos a largo plazo para el tratamiento de esta condición serían mucho mayores. Además, considerando los beneficios que se han demostrado en cuanto a la eficacia y seguridad del tratamiento, especialmente en pacientes con encefalopatía hepática de grado leve a moderado, podemos concluir que el uso de L-Ornitina-L-Aspartato es una opción costo-efectiva para el tratamiento de estos pacientes en el contexto del Instituto Salvadoreño del Seguro Social. Es importante tener en cuenta que la evaluación de costo-efectividad no solo se basa en el costo del tratamiento, sino también en la eficacia y los beneficios que se obtienen a través de su uso. En este caso, se ha demostrado que el uso de L-Ornitina-L-Aspartato tiene un impacto positivo en la reducción de los síntomas de encefalopatía hepática y la calidad de vida de los pacientes, lo que puede justificar su uso en términos de costo-efectividad.

Teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8 para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com fatores de risco / HLA-DQ2 and/or DQ8 genotyping test for the diagnosis of celiac disease in patients with risk factors

INTRODUÇÃO: A doença celíaca é uma doença autoimune de caráter inflamatório, causada pela sensibilidade ao glúten e proteínas associadas. É considerada um problema de saúde pública devido à sua prevalência, frequente associação a morbidade e surgimento de complicações graves. Apresenta-se na forma clássica e não clássica, e as manifestações clínicas variam desde diarreia crônica, vômitos, irritabilidade, anorexia, déficit de crescimento, distensão abdominal, diminuição do tecido celular subcutâneo, atrofia da musculatura glútea, podendo até gerar baixa estatura, anemia por deficiência de ferro, constipação intestinal, osteoporose, esterilidade, artralgia ou artrite e alguns tipos de epilepsia. A doença celíaca pode estar associada a fatores ambientais e genéticos, sendo que o último possui correlação com a presença dos alelos do Complexo Principal de Histocompatibilidade da Classe II que codificam os heterodímeros HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Dentro do contexto de predisposição genética, destacam-se os parentes de primeiro grau, que possuem um risco entre 5% a 20% de desenvolver a doença. Ademais, outras doenças autoimunes podem ser listadas como fatores de risco de desenvolver, a saber: como diabetes mellitus tipo 1, tireoidite autoimune, deficiência seletiva de IgA, Síndrome de Sjögren, colestase autoimune e miocardite autoimune; síndrome de Down, síndrome de Turner e síndrome de Williams. Atualmente, o diagnóstico é feito com base nas manifestações clínicas, dosagem sorológica de anticorpos anti-transglutaminase IgA e exame anatomopatológico por biópsia. Na maioria dos casos, o diagnóstico é subnotificado devido a dificuldades inerentes aos testes disponíveis. TECNOLOGIA: : Teste de genotipagem HLA (Antígeno Leucocitário Humano - do inglês Human Leukocyte Antigen) DQ2 e HLA-DQ8. PERGUNTA DE PESQUISA: Qual a acurácia diagnóstica dos exames de genotipagem HLA-DQ2 e HLA-DQ8 para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com fatores de risco para esta condição? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A revisão sistematizada recuperou 3.333 registros dos quais 108 foram selecionados por revisores independentes para leitura completa dos textos e cinco estudos foram incluídos. Dos estudos incluídos ao final da seleção, três apresentavam delineamento transversal e duas coortes prospectivas. A partir desses cinco estudos, foi possível avaliar os desfechos primários (sensibilidade e especificidade) e os desfechos secundários (valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, acurácia, razão de verossimilhança positiva e razão de verossimilhança negativa) comparando a genotipagem de HLA-DQ2, HLA-DQ8 e/ou HLA-DQ2:DQ8 com biópsia e teste sorológico de anticorpos anti-transglutaminase IgA. O risco de viés individual de cada estudo foi avaliado utilizando a ferramenta QUADAS-2, sendo que os cincos estudos incluídos apresentaram alto risco de viés com relação ao critério de seleção e à interpretação do teste index. Foi conduzida a análise de acurácia diagnóstica comparando biópsia versus HLA-DQ2 e/ou DQ8 e IgA e o resultado da meta-análise genotipagem do HLA-DQ2/DQ8 versus IgA mostrou-se com alta sensibilidade e baixa especificidade. Por fim, foi mensurada a qualidade da evidência utilizando a metodologia GRADE que, no geral, mostrou uma qualidade baixa e muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): A análise de custo-efetividade, para anos de vida ajustados pela qualidade, demonstrou que, ao comparar com o exame diagnóstico atualmente disponíveis no SUS (tTG-IgA associado a biopsia), o HLA DQ2/8 apresenta maior custo e menor efetividade. Desta forma, considerando o contexto do SUS, a adição do HLA DQ2/8 não irá promover melhora da qualidade de vida destes pacientes, assim como não será reduzido nenhum custo além do atualmente disponível. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Foi realizada análise para estimar o impacto orçamentário com a incorporação do teste de genotipagem HLA-DQ2 e DQ8, comparado a biópsia duodenal ou a testagem de tTG-IgA. Foi adotado o horizonte temporal de cinco anos (2023 a 2027), com estimativas de impacto orçamentário ano a ano. Considerando o cenário 1 biópsia + HLA, o impacto orçamentário incremental acumulado em cinco anos seria de cerca de 713 milhões de reais. Já no cenário 2 ttg-IgA + HLA, com market share de 30%, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de 818 milhões de reais. No cenário 3 ttg-IgA + HLA + Biópsia, com o market share de 30%, o impacto orçamentário em cinco anos seria de 677 milhões de reais. Por fim, com o cenário 4 ttg-IgA + HLA + Biópsia considerando a população que relata ter reações adversas ao glúten, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de sete bilhões de reais. A análise de sensibilidade revelou que o custo do teste HLA-DQ2/DQ8 é a variável com maior potencial de afetar a estimativa de impacto orçamentário. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A qualidade da evidência da presente revisão sistemática foi considerada baixa e os estudos incluídos apresentaram alto risco de viés em vários domínios do QUADAS-2. As análises mostraram que a genotipagem do HLA-DQ2 e/ou DQ8 apresentou alta sensibilidade e baixa especificidade, sendo capaz de identificar os indivíduos verdadeiramente positivos, sugerindo a aplicabilidade do teste como complementar ao diagnóstico da doença celíaca. A razão de custo-efetividade incremental foi de ­R$ 286,86 para o cenário IgA versus HLA e de ­R$214,64 por ano de vida ajustado pela qualidade ganho no cenário Biópsia versus HLA. Na análise de impacto orçamentário, o custo incremental calculado para o SUS foi de R$ 120.060,76 para os cinco anos no cenário Biópsia versus HLA, com market share inicial de 30%. Ressalta-se que as limitações apresentadas em relação ao exame esofagogastroduodenoscopia podem apresentar resultados superestimados. Já o impacto incremental no cenário IgA versus HLA foi de R$ 144.358,27 ao final dos cinco anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O tema foi avaliado na 113ª Reunião Ordinária da Conitec em 5 de outubro de 2022. A recomendação inicial foi desfavorável à incorporação do teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8, por não fornecer diagnóstico conclusivo e ter grande impacto orçamentário em cinco anos. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 46 contribuições, sendo 25 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 21 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. No total, 24 expressaram que o teste de genotipagem HLA DQ2/DQ8 deve ser incorporado ao SUS e 1 participante não tinha opinião formada. De maneira geral, as contribuições abordaram a acessibilidade restrita aos exames clínicos para o diagnóstico de doença celíaca tanto na rede privada quanto pública e a necessidade de o exame ser ofertado a familiares de 1º grau. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: As contribuições da consulta pública foram apresentadas à Conitec por ocasião da 117ª Reunião Ordinária, realizada em 29 de março de 2023. Os membros presentes do Comitê de Produtos e Procedimentos, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8 para diagnóstico da doença celíaca em pacientes com fatores de risco. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação Nº 812 / 2023. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8 para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com fatores de risco, publicada no Diário Oficial da União nº 81, seção 1, página 111, em 28 de abril de 2023.

Teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca / IgG deaminated antigliadin test for children aged 2 years or older with suspected celiac disease

INTRODUÇÃO: A Doença Celíaca (DC) é uma doença autoimune crônica do intestino delgado caracterizada por intolerância permanente ao glúten. A sua prevalência global é de aproximadamente 1%. No Brasil, essa prevalência foi relatada em cerca de 0,54% em crianças (1-14 anos). O rastreamento por sorologia associado à confirmação por biópsia duodenal é padrão ouro para o diagnóstico em adultos e em crianças, mas a biópsia precisa ser bem indicada na prática pediátrica por ser um procedimento invasivo e potencialmente de alto risco. Os testes sorológicos para detectar anticorpos IgA são comumente utilizados, porém indivíduos com deficiência de IgA não podem ser diagnosticados/rastreados por esses testes, justamente porque apresentam déficit na síntese de todas as imunoglobulinas do tipo A. Uma alternativa de triagem para esses indivíduos, bem como para os menores de 2 anos, é a dosagem sérica dos anticorpos IgG, como o teste antigliadina deaminada IgG. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso do teste sorológico antigliadina deaminada IgG para triagem é mais acurado e custo-efetivo em pacientes com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca e crianças menores de dois anos quando comparado à triagem com antitransglutaminase IgA e confirmação por biópsia de duodeno por via endoscópica (endoscopia digestiva alta + biópsia)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Este relatório incluiu oito estudos que avaliaram se o uso do teste sorológico antigliadina deaminada IgG é mais acurado em pacientes com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca de qualquer idade e crianças menores de dois anos quando comparado à biópsia de duodeno por via endoscópica para diagnóstico da doença celíaca. Segundo os resultados das metanálises apresentadas neste relatório, para as análises da acurácia obtidas por meio da sensibilidade e especificidades combinadas, destaca-se a boa especificidade do teste antigliadina deaminada IgG em crianças menores de dois anos, utilizando o ponto de corte determinado pelo fabricante (97,8%; IC95% 95,6% - 98,9%). Já a especificidade combinada foi máxima (100,0%; IC95%:0,0 - 100,0%), potencializando o valor preditivo negativo do teste antigliadina deaminada IgG neste grupo populacional. Estes achados mostram que a adição do teste antigliadina deaminada IgG pode melhorar a acurácia diagnóstica da detecção de DC em crianças menores de dois anos de idade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): Conduziu-se análise de custo-efetividade para comparar os testes diagnósticos com base em suas efetividades e seus custos, por meio da razão de custoefetividade incremental (RCEI). Considerando-se as diferenças observadas no desempenho do teste para crianças menores de dois anos e indivíduos com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca, foram propostas duas árvores de decisão. No caso de indivíduos com deficiência de IgA, a realização de teste antigliadina deaminada associada à EDA com biópsia, comparada à antigliadina deaminada isolada resultaria em razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 108,17 por biópsia evitada. Para a comparação entre antigliadina deaminada isolada e EDA com biópsia, a RCEI seria de R$ 2.063,16 por biópsia evitada. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Considerando a população elegível total e suspeita de doença celíaca, o cenário alternativo 01 (market share variando de 30% a 50%) provocaria uma economia de R$ 30.671.133,25, no caso da incorporação do teste antigliadina em substituição aos testes atuais. Já o cenário alternativo 02 (market share de 50% a 70%) de substituição dos testes atuais pelo teste da antigliadina provocaria também economia de R$ 46.018.687,48. Já no cenário em que o teste antigliadina seja adicionado aos testes atuais, ao invés de substituí-los, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de R$ 14.410.515,92. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Segundo os resultados das metanálises apresentadas neste relatório, destaca-se a boa especificidade do teste de antigliadina deaminada IgG em crianças menores de dois anos, utilizando o ponto de corte determinado pelo fabricante (97,8%; IC95% 95,6% - 98,9%). Já a especificidade combinada foi máxima (100,0%; IC95%:0,0 ­ 100,0%), potencializando o valor preditivo negativo do teste de antigliadina deaminada IgG neste grupo populacional. Para a população de indivíduos com deficiência de IgA, a sensibilidade combinada foi de 76,7% (IC 95%: 54,7% a 90,0%) e a especificidade de 73,3% (IC 95%: 60,6% a 83,0%). A taxa de falsos positivos global correspondeu a 26,7% (IC 95%: 17,0% a 39,4%). Contudo, os achados devem ser interpretados com cautela, uma vez que os estudos primários incluídos foram considerados de qualidade metodológica baixa e muito baixa qualidade da evidência. Um dos estudos incluídos neste relatório é uma revisão sistemática cujo divergiu do encontrado na meta-análise feita pelo grupo elaborador. Enquanto a sensibilidade para o teste antigliadina deaminada IgG em relação à biópsia duodenal foram de 0,96 (IC 95% 0,91 a 0,98) na revisão sistemática, a metaanálise deste relatório teve como resultado 0,48 (IC de 95%: 0,23 a 0,97). Essa divergência está relacionada ao ponto de corte utilizado para a inclusão dos estudos nas metaanálises. Em relação à confiança nos resultados da revisão sistemática em questão, os resultados estão associados a uma baixa confiabilidade. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O tema foi avaliado na 113ª Reunião Ordinária da Conitec em 5 de outubro de 2022. A recomendação inicial foi desfavorável à incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para pessoas com deficiência de IgA por considerar que os testes atualmente disponíveis no SUS já atendem satisfatoriamente a população. Ademais, a recomendação inicial foi favorável à incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para pessoas menores de 2 anos de idade por evitar as hospitalizações necessárias para realização de endoscopia digestiva alta nessa população. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 18 contribuições, sendo cinco pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 13 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Em relação às contribuições de cunho técnico-científico, quatro concordaram que o teste antigliadina deaminada IgG deve ser incorporado ao SUS e uma não concordou. A Federação Nacional das Associações de Celíacos do Brasil (FENACELBRA) se manifestou contrária à recomendação de incorporação do teste diagnóstico e a favor de seguir a Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN), que sugere que seja realizada a dosagem de IgA total e antitransglutaminase IgA (antitTG) enquanto o paciente estiver consumindo glúten diariamente por cerca de 2 a 3 meses. No caso de crianças com concentração de IgA baixa, a contribuição indicou a necessidade de uma das seguintes sorologias IgG: antigliadina deaminada IgG, antiendomísio IgG ou antitransglutaminase IgG. Um participante foi contrário à premissa de que o resultado para o teste antigliadina deaminada IgG positivo deveria substituir a endoscopia e biópsia, o que foi corroborado por um especialista que participou do grupo elaborador. Dessa forma, uma avaliação econômica e análise de impacto orçamentário adicional foram realizadas com o objetivo de avaliar o impacto dessa premissa. A AE resultou numa RCEI custo-efetiva (R$ 1.254 por QALY ganho) e a AIO resultou em impacto orçamentário positivo de R$ 17.460.094 ao longo de cinco anos. Quanto às contribuições referentes ao formulário de experiência ou opinião, todos foram favoráveis à incorporação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: As contribuições da consulta pública foram apresentadas à Conitec por ocasião da 117ª Reunião Ordinária, realizada em 29 de março de 2023. Os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca, porque, para essa população, o teste anti-gliadina tem alta acurácia diagnóstica, enquanto para os deficientes de IgA a acurácia diagnóstica foi considerada moderada e de impacto clínico incerto. O teste anti-gliadina deaminada IgG para crianças de até 2 anos de idade deverá ser incorporado conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação Nº 811 / 2023. DECISÃO: ncorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca, publicada no Diário Oficial da União nº 74, seção 1, página 195, em 18 de abril de 2023.

Dapagliflozina para pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2) com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver doença cardiovascular (DCV) ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos / Dapagliflozin for patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) in need of a second intensification of treatment and high risk to develop cardiovascular disease (CVD) or with CVD already established and aged between 40-64 years

INTRODUÇÃO: O diabete melito (DM) corresponde a um grupo de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia decorrente de deficiência na produção ou na ação de insulina, resistência à insulina ou ambos, sendo o DM tipo 2 (DM2), o mais frequente. Pessoas com diabete apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV), oculares, renais e neurológicas, resultando em aumento do uso de recursos e perfil de morbimortalidade desfavorável. Em 2021, a International Diabetes Federation estimou que 15,7 milhões de brasileiros tivessem diagnóstico de DM2. O controle bem sucedido do DM2 envolve uma série de desafios, incluindo o uso concomitante de medicamentos que afetam o processo de homeostase da glicose e a resposta à terapia antidiabética, além de potencialmente aumentar o risco de eventos adversos relacionados ao uso desses medicamentos. O PCDT do DM2 preconiza que o tratamento medicamentoso se inicie com metformina. Caso o controle glicêmico não seja atingido com a dose máxima tolerada, deve-se intensificar o tratamento com a introdução de uma sulfonilureia. Para pacientes com idade maior ou igual a 65 anos, com DCV estabelecida e que não atingiram controle glicêmico com terapia dupla, o PCDT recomenda intensificar o tratamento com dapagliflozina. Entretanto, para pacientes com DM2 e fatores de risco cardiovasculares ou DCV estabelecida, não há outra opção de tratamento medicamentoso oral, de modo que o PCDT recomenda a introdução de insulina. TECNOLOGIA: Dapagliflozina (Forxiga®). PERGUNTA DE PESQUISA: Dapagliflozina é eficaz e segura no tratamento de pacientes com diabete melito tipo 2 que não apresentam controle adequado da glicemia apesar do uso de metformina + sulfonilureia quando comparado às opções orais atualmente disponíveis no SUS e placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Para a seleção da evidência clínica, foi conduzida uma revisão sistemática nas bases Medline via PubMed e Embase para identificar ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos observacionais e revisões sistemáticas que avaliassem dapagliflozina para o tratamento de DM2 em indivíduos com DCV estabelecida ou fatores de risco cardiovasculares. Um total de sete estudos atenderam aos critérios de elegibilidade, sendo seis ECR que compararam dapagliflozina + cuidado padrão vs. placebo + cuidado padrão e uma coorte retrospectiva que comparou a intensificação com dapagliflozina vs. outros antidiabéticos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): : O demandante apresentou uma análise de custo efetividade comparando a adição de dapagliflozina ao esquema atual otimizado de tratamento à não adição do medicamento por meio de modelo de microssimulação. O modelo teve horizonte temporal de 40 anos, com ciclos de seis meses. Foram considerados custos de aquisição de medicamento, de acompanhamento, de tratamento, complicações e eventos adversos. Como desfechos clínicos, foram consideradas alterações de hemoglobina glicada, pressão arterial, redução de peso e alteração da função renal, bem como a ocorrência de eventos cardiovasculares e eventos adversos. Neste modelo, a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) foi de R$ 4.674,15/ ano de vida ajustado por qualidade (QALY) ganho a uma taxa de desconto de 3,5% e de R$ 17.818,38/QALY ganho a uma taxa de desconto de 5%. Na análise de sensibilidade, a dapagliflozina teve probabilidade de ser custo-efetiva em 93,3% e 78,10% das simulações com taxas de desconto de, respectivamente, 3,5% e 5%. Já na análise de sensibilidade determinística, os principais parâmetros que influenciaram no modelo foram idade (taxa de desconto de 3,5%), taxa de desconto e custo de eventos (taxa de desconto de 3,5% e 5%). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A população elegível da AIO apresentada pelo demandante foi estimada com base na demanda epidemiológica (em média 342.085 usuários/ano). Além dos custos de aquisição do tratamento, foram incluídos custos de complicações do DM2 e de eventos adversos relacionados ao tratamento. Considerando a taxa de difusão do caso base (40% a 90%), o impacto orçamentário incremental em cinco anos da incorporação de dapagliflozina (adicional ao tratamento padrão) foi de R$ 462.160.721,79. No cenário alternativo, e que se considerou uma taxa de difusão lenta, de 20% a 70%, o impacto incremental em cinco anos foi de cerca de 334,4 milhões de reais. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência disponível é proveniente de seis ECR e um estudo observacional e sugere que dapagliflozina combinada a tratamento padrão seja superior ao tratamento padrão isolado para melhoras em fatores de risco cardiovasculares, promovendo redução significativa de hemoglobina glicada (qualidade moderada), redução de peso corporal (qualidade moderada) e redução de pressão arterial sistólica (qualidade alta), além de resultar em redução de hospitalizações por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (qualidade alta em ECR e moderada em estudo observacional). Não foram observadas diferenças entre os grupos no que diz respeito a redução de eventos cardiovasculares maiores ou mortalidade por todas as causas (qualidade moderada). Quanto aos desfechos de segurança, não foram observadas diferenças entre os grupos quanto à frequência de hipoglicemia (qualidade baixa), hipoglicemia grave (qualidade alta em ECR e moderada em estudo observacional) ou infecção do trato urinário (qualidade baixa). Entretanto, maior proporção de pacientes que utilizaram dapagliflozina apresentaram infecção genital (qualidade baixa) e descontinuaram tratamento por eventos adversos (qualidade moderada). Por sua vez, no grupo placebo a frequência de eventos adversos graves foi superior em relação ao grupo dapagliflozina (qualidade moderada). Na análise econômica, observou-se que dapagliflozina comparada ao placebo resultaria em RCEI de R$ 4.674,15/ QALY ganho, e o impacto orçamentário incremental em cinco anos seria de 334,4 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Durante a deliberação foram discutidos aspectos referentes ao comparador utilizado, em que foi questionada possível resultados quando comparado comparação com insulina, embora não haja estudos avaliando essa comparação para a população de interesse; eficácia da dapagliflozina para além do controle glicêmico; e a escolha do desfecho de saúde utilizado na análise de custo-efetividade. Após votação, por maioria simples, o Plenário decidiu encaminhar a matéria para consulta pública com recomendação preliminar favorável a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de DM2 em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver DCV ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública de no 088 ficou disponível no período de 06/12/2022 a 26/12/2022. Foram recebidas 570 contribuições, sendo 361 pelo formulário para contribuições técnico-científicas. Foram feitos comentários a respeito da eficácia/ efetividade da dapagliflozina para a população para o qual o uso está sendo solicitados. De modo geral, comentou-se que os benefícios reportados nos estudos são observados também na prática clínica. Outro ponto bastante comentado foi a respeito da potencial economia de recursos com a redução de internações e do tratamento de complicações do DM2 decorrentes de um controle inadequado da doença. Diferentes contribuições também comentaram o alto custo do medicamento, tornando o tratamento inviável para pacientes de baixa renda. Diferentes sociedades médicas e associações de coletivos de pacientes se posicionaram a favor da ampliação de uso. Não foram enviadas evidências adicionais que pudessem ser incorporadas ao relatório, mas o demandante apresentou esclarecimentos aos questionamentos feitos durante a apreciação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros presentes do Comitê de Medicamentos na 116a Reunião Ordinária, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de DM2 em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco cardiovascular ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 799/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a dapagliflozina para o tratamento de diabete melito tipo 2 (DM2) em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver doença cardiovascular (DCV) ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos, publicada no Diário Oficial da União nº 09, seção 1, página 65, em 5 de abril de 2023.

Alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade / Alfagalsidase for the treatment of classic Fabry disease in patients from the age of seven

INTRODUÇÃO: A Doença de Fabry (DF) é um distúrbio metabólico raro (1 para 117.000 nascidos vivos) que afeta crianças e adultos de ambos os sexos. É caracterizada pela mutação no gene GLA que resulta na deficiência da atividade enzimática da alfa-galactosidase A, causando acúmulo lisossomal dos substratos da enzima, especialmente da globotriaosilceramida (Gb3). Devido à natureza inespecífica dos sintomas iniciais, como dor neuropática, cansaço, dificuldade visual e auditiva, o diagnóstico é geralmente tardio, leva-se cerca de 14 anos para o diagnóstico correto. O acúmulo de substrato nos lisossomos leva a dano tecidual, culminando ao longo dos anos em disfunções em vários órgãos, insuficiência renal, doenças cardíacas, derrame isquêmico e morte precoce. A doença de Fabry pode ser classificada como "clássica" ou "de início tardio". A forma clássica apresenta acometimento progressivo de órgãos-alvo, como rins, coração e sistema nervoso central, sendo a forma mais grave e precoce da doença. A DF está associada à morbidade e mortalidade importantes, com impacto significativo na qualidade de vida. Dados sobre a história natural da doença mostram que o paciente não tratado tem expectativa de vida reduzida em até 20 anos. Assim como para demais distúrbios do armazenamento lisossomal, o tratamento padrão consiste na terapia de reposição enzimática (TRE) para evitar a danos irreversíveis nos tecidos e órgãos-alvo da doença. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de alfagalsidase é seguro, eficaz e efetivo no tratamento de pessoas com sete anos de idade ou mais com Doença de Fabry? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Uma revisão sistemática da literatura foi conduzida para identificar as evidências disponíveis do uso de alfagalsidase. Foram encontradas 1.951 publicações. Ao final, foram incluídas sete publicações sendo quatro revisões sistemáticas (uma com metanálise) e três estudos observacionais. O tratamento precoce foi associado a melhores resultados renais e cardíacos, em comparação com o início tardio do tratamento. A alfagalsidase apresentou resultados clinicamente significativos, como redução do nível de dor neuropática, melhora na qualidade de vida, função cardíaca e função renal, além de levar ao aumento do clearance de Gb3. A qualidade das evidências para tais desfechos foi classificada como moderada a baixa, por meio da ferramenta GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi construído um modelo de Markov comparando o tratamento com alfagalsidase com tratamento de suporte. Utilizando um único dado de sobrevida e de QALY internacional, o custo incremental do uso de alfagalsidase foi de R$ 4.346.010, traduzidos em uma efetividade incremental de 24,40 QALY. A razão de custo-utilidade incremental foi de R$ 178.095/QALY. Foram utilizados dados de estudos únicos e internacionais. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto incremental estimado do tratamento com alfagalsidase quando comparado ao tratamento de suporte variou de R$ 212 milhões, para o cenário de difusão lenta, a R$ 583 milhões para o cenário de difusão rápida em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada uma tecnologia potencial para compor o esquema terapêutico do tratamento de pacientes com 7 anos de idade ou mais com Doença de Fabry de fenótipo clássico. A betagalsidase, que apesar de ser uma terapia que está disponível no mercado há um tempo, apenas em 2020 foi incluída a indicação clínica para pacientes acima de 8 anos de idade, pelas agências Anvisa e EMA. Em 2021 o FDA incluiu pacientes acima de 2 anos de idade, na indicação em bula. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Adicionalmente às evidências clínicas de baixa a moderada qualidade, a avaliação de custo-utilidade e a análise de impacto orçamentário possuem incertezas importantes em relação à definição de custos e cenários de comparação, não ficando claras as vantagens econômicas do alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes com sete anos de idade ou mais sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde. CONSULTA PÚBLICA: Nas contribuições de experiência e opinião, todos os 58 participantes manifestaram-se favoráveis à incorporação da tecnologia avaliada e, portanto, discordaram da recomendação preliminar da Conitec. Entre os argumentos favoráveis à incorporação da alfagalsidase no SUS foram mencionadas a boa resposta clínica (estabilização da doença, prevenção e redução de complicações e melhora da qualidade de vida do paciente), a dificuldade de acesso ao medicamento em virtude do alto custo e a segurança da tecnologia avaliada. Entre os efeitos da alfagalsidase foram apontados a melhora clínica, a melhora da qualidade de vida e o controle da progressão da doença como efeitos positivos e facilidades, enquanto a dificuldade de acesso e o alto custo foram mencionados como negativos. No que diz respeito à experiência com outras tecnologias, os participantes citaram predominantemente o uso de beta-agalsidase e migalastate para o tratamento da doença de Fabry clássica. A melhora clínica e a melhora na qualidade de vida foram apontados como efeitos positivos e facilidades dessas tecnologias, em contraponto à dificuldade de administração e aos eventos adversos referidos como aspectos negativos. Nas contribuições técnico-científicas. Foram apresentadas 25 contribuições, sendo que 23 pessoas eram a favor da incorporação, sendo a maioria mulher, com faixa etária entre 25 e 39 anos de cor branca. Dessas destaca-se a contribuição da indústria Sanofi se mostrando favorável a incorporação de enzimas para o tratamento da doença de Fabry, também a opinião de médicos e associações corroborando com a incorporação e a principal contribuição da indústria fabricante com novos dados e informações. A principal informação exposta se deu na introdução de um novo dado de sobrevida vindo de um estudo nacional, gerando uma mudança na razão de custo-efetividade incremental de R$213.473 por QALY. Não menos importante, a contribuição mostrou que organismos internacionais como o NICE já haviam recomendado a incorporação da tecnologia. O fechamento apresentado nas discussões teve como ato conclusivo ser uma doença ultrarrara sem novas evidências, o medicamento com mais de 15 anos no mercado, no qual a empresa apresentou um custo por paciente variando entre R$150 a R$300 mil variando conforme peso do paciente, sendo um valor elevado, mas nem tanto frente a outras tecnologias apresentadas com valores acima de R$1 milhão por ano, com impacto orçamentário definido para um público específico entre 400 a 450 pacientes. No sentido que possui um custo-efetividade incremental acima do limiar, todavia na gama de pacientes observada as características da doença caberia flexibilização do limiar, sendo que a eficiência por custo encontra uma relação de ganho, uma vez que não está tão acima do limiar e é doença rara com ganho justificável, sendo favorável a recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: : Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 116ª Reunião ordinária da Conitec, no dia 15 de março de 2023, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade ao SUS, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o registro de deliberação nº 800/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União nº 96, seção 1, página 254, em 22 de maio de 2023.

Inotersena para o tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina em pacientes adultos em estágio 2 ou pacientes não respondedores a tafamidis meglumina / Inotersena for the treatment of transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy in stage 2 adult patients or patients nonresponders to tafamidis meglumine

INTRODUÇÃO: A amiloidose por transtirretina (TTR) é um distúrbio sistêmico caracterizado pela deposição extracelular de fibrilas amiloides e compostas por TTR, que é uma proteína de transporte plasmático de tiroxina e vitamina A produzida predominantemente pelo fígado. A polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina (PAF-TTR) é uma doença multissistêmica rara, progressiva, hereditária e altamente incapacitante. É um distúrbio autossômico dominante e até o momento mais de 100 mutações de TTR diferentes foram identificadas em todo o mundo, essas mutações desestabilizam a proteína TRR. PAF-TTR é uma doença multissintomática que pode apresentar neuropatia periférica (sensorial e motora), neuropatia autonômica, comprometimento gastrointestinal, cardiomiopatia, nefropatia ou deposição ocular. As manifestações clínicas da amiloidose sistêmica são determinadas principalmente pela proteína precursora e pelos órgãos envolvidos. No entanto, há considerável sobreposição clínica entre todos os tipos de amiloidose. Estimativas de preva

Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU) / Newborn screening by tandem mass spectrometry (MS/MS) for the detection of Classical Homocystinuria (HCU)

INTRODUÇÃO: a HCU representa o distúrbio maisfrequente do metabolismo da metionina. No entanto, os dados disponíveis sugerem que essa condição pode ser classificada na categoria de doença ultrarrara no Brasil. As anormalidades bioquímicas resultantes da doença (hipermetioninemia, hiperhomocisteinemia e diminuição de cisteína) levam a comprometimento ocular (subluxação do cristalino ou ectopia lentis, miopia, glaucoma, descolamento de retina, entre outros), comprometimento do sistema esquelético (escoliose, pectus excavatum, osteoporose, membros longos, hábito marfanóide), vascular (tromboembolismo, flush malar, livedo reticularis) e atraso no desenvolvimento ou deficiência intelectual, entre outros. O tratamento para HCU tem como principal objetivo a diminuição da homocisteína total e está descrito em PCDT. O método baseado em MS/MS tem sido a base para a detecção de HCU em programas de triagem neonatal em vários países, a partir de amostras de sangue impregnado em papel filtro. PERGUNTA DE PESQUISA: a triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) por MS/MS, para a detecção da HCU, em recém-nascidos (RN) assintomáticos, é custo-efetiva e reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo naqueles RN nos quais a doença é detectada, em comparação ao diagnóstico dessa doença em indivíduos com suspeita clínica ou manifestações clínicas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: em uma busca sistemática da literatura científica, realizada em 22 de setembro de 2022, foram encontradas 548 referências nas plataformas MEDLINE (via Pubmed), EMBASE (via Elsevier), Cochrane Library, LILACS (via BVS) e PROSPERO. Foram identificados 7 estudos observacionais que atendiam aos critérios de inclusão deste PTC. Considerando os 4 desfechos primários avaliados, não foram encontrados estudos sobre apenas um deles (Internações hospitalares decorrentes da doença ou de suas complicações). Os estudos incluídos descrevem maior frequência de óbitos por complicações da doença. Com relação à incidência de complicações ou condições resultantes da doença, independente da necessidade de admissão hospitalar, também há uniformidade entre os resultados dos estudos incluídos, sendo a mesma inferior no grupo que recebeu a intervenção. As complicações que apresentaram benefício pela intervenção foram alterações oftalmológicas, prejuízos no desenvolvimento cognitivo/deficiência intelectual, alterações neuropsiquiátricas e escoliose. A Qualidade de Vida dos pacientes com HCU também parece ser prejudicada pelo diagnóstico tardio. Os resultados sugerem, portanto, que os indivíduos com HCU seriam beneficiados com a inclusão da triagem neonatal para a detecção dessa doença, com uma certeza de evidência muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: propôs-se uma análise de custo-utilidade construída com base nas diretrizes metodológicas publicadas pelo Ministério da Saúde, na perspectiva do SUS, tendo como população alvo todos os RN no país. Recentemente a CONITEC emitiu um parecer no qual recomenda a incorporação da MS/MS para a triagem neonatal da Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Média (em inglês, MCADD) e da fenilcetonúria (PKU); como a triagem para HCU seria neste mesmo equipamento e com o uso do mesmo kit reagente utilizado nestas duas doenças (MCADD e PKU), não haverá gasto adicional com a primeira etapa da triagem (1ª amostra) quando todos os RN são testados. O custo adicional, com a possível inclusão da HCU na triagem neonatal, advém da necessidade de repetir o teste em MS/MS, através de uma 2ª coleta, quando a 1ª coleta for alterada. Os pacientes com diagnóstico de HCU devem ser tratados, seguindo-se o PCDT específico para esta doença. O valor obtido ao se calcular o custo incremental da adoção da estratégia de triagem neonatal de HCU dividido pelo incremento na efetividade (na forma de utilidade) é R$ 2.818,95/19,80, resultando em uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 142,39/QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário (AIO) desenvolvida considerou então os custos necessários para realizar a 2ª coleta da triagem (a 2ª testagem da triagem). Os cálculos indicaram que ao longo de 5 anos, o valor gasto seria de R$ 2.850,00, uma média anual de R$ 575,00. CONSIDERAÇÕES FINAIS: a triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) com MS/MS para a detecção de HCU reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo para aqueles nos quais a doença é detectada, sem produzir efeitos adversos ou riscos inaceitáveis na população rastreada, em comparação ao diagnóstico em fase sintomática. Esses resultados são baseados em evidências de certeza muito baixa, conforme revelado pela avaliação GRADE. Por fim, tão importante quanto a inclusão da triagem neonatal com MS/MS para a detecção de HCU é a correta orientação por equipe especializada do tratamento adequado a fim de evitar as complicações da doença. Os laboratórios responsáveis pela triagem neonatal deverão determinar adequadamente os seus pontos-de-corte para metionina e razão metionina/fenilalanina, de forma a tornar adequada a sensibilidade do teste. O custo incremental da adoção da estratégia de triagem neonatal de HCU dividido pelo incremento na efetividade (na forma de utilidade) é R$ 2.818,95/19,80, resultando em uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 142,39/QALY. Em síntese, os resultados encontrados mostram que há um incremento relevante em anos de vida associados à melhor qualidade de vida, por um custo incremental relativamente baixo. Ao longo de 5 anos, o valor gasto com a incorporação da triagem neonatal para HCU no SUS seria de cerca de 2,8 milhões de reais, uma média anual de aproximadamente 560 mil reais. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do Plenário da Conitec, presentes na 114ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de novembro de 2022, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação, no SUS, da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU). Para esta recomendação os membros do Plenário concordaram que foram apresentados resultados favoráveis para um número pequeno de crianças, com impacto orçamentário e razão de custo-efetividade baixos sob o aspecto do limiar de custoefetividade proposto para doenças raras. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública n° 96 ficou vigente no período entre 19/12/2022 e 09/01/2023. Foram recebidas duas contribuições, sendo ambas pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições (n=2; 100%) concordaram com a recomendação preliminar da Conitec de incorporar a Triagem neonatal por MS/MS para detecção da HCU no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos da Conitec, em sua 117ª Reunião Ordinária, realizada no dia 29 de março de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU), conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Não foram apresentados elementos, durante a consulta pública, que pudessem alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o registo de deliberação nº 813/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU), conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União nº 89, seção 1, página 222, em 11 de maio de 2023.

Evaluación clínica y económica de análogos del GLP-1 para el tratamiento del sobrepeso / Clinical and economic evaluation of GLP-1 analogues for the treatment of overweight

CONTEXTO: El sobrepeso y la obesidad constituyen un importante problema de salud pública en todo el mundo. El tratamiento inicial consta de modificación del estilo de vida (LSM, por sus siglas en inglés) y en caso de falla, se inicia con tratamiento farmacológico como semaglutida, la cual está aprobada por agencias regulatorias internacionales y nacionales para el sobrepeso con un IMC de ≥ 25 kg/m2 a ≤ 29.9 kg/m2 y la obesidad con un IMC ≥ 30 kg/m2. El objetivo de este informe es revisar la eficacia clínica, la seguridad y la costo-efectividad de semaglutida en comparación con liraglutida para el tratamiento del sobrepeso y obesidad en la población en edad adulta sin Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2). Ambos medicamentos cuentan con registro sanitario expedido por la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) para el tratamiento del sobrepeso y obesidad en la población en edad adulta, así como para el tratamiento de la DM2; sin embargo, en el Compendio Nacional de Insumos para la Salud (CNIS), se encuentran disponibles solamente para el tratamiento de la población en edad adulta con DM2. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en diversas bases de datos. Se seleccionaron 13 documentos relevantes (2 revisiones sistemáticas [RS] con metanálisis en red [NMA, por sus siglas en inglés], 5 ensayos clínicos aleatorios [ECAs], 3 evaluaciones económicas y 3 evaluaciones de tecnologías para la salud). Las medidas de resultado fueron el cambio del peso corporal, porcentaje de eventos adversos (EAs), costos y la razón costo-efectividad incremental (RCEI). RESULTADOS: En la RS con NMA de Smith et al. (2022)2 , los resultados mostraron que, en pacientes en edad adulta con sobrepeso y obesidad, sin DM2 y con LSM, la diferencia porcentual del cambio en el peso desde el estado basal con semaglutida versus liraglutida fue de -7.02 (intervalo de confianza [IC] del 95%: - 9.61 a -4.41, 23 de 32 puntos del PRISMA NMA con un riesgo de sesgo alto) y con respecto a placebo, la diferencia porcentual fue de -12.43 (IC del 95%: -14.51 a -10.38). Los resultados para la RS con NMA de Vosoughi et al. (2021)3 , en esta misma población, indica que la diferencia de medias (DM) del cambio en el peso desde el estado basal con semaglutida versus liraglutida fue de -5.53 (IC del 95%: -7.45 a - 3.60, en 4 estudios, 52 semanas de seguimiento, con 29 de 32 puntos del PRISMA NMA con un riesgo de sesgo alto) y en la escala SUCRA semaglutida obtuvo una clasificación del 100%, lo que indica que refleja una mayor probabilidad de ser más efectiva en términos de pérdida de peso y con una menor probabilidad de presentar EAs. CONCLUSIONES: Los 5 ECAs4­8 , concluyeron que semaglutida, a una dosis de mantenimiento de 2.4 mg, presentó mayor eficacia frente a liraglutida 3.0 mg (dosis de mantenimiento) y placebo, y con una seguridad similar a la esperada en el grupo de los análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). En dos evaluaciones económicas9,10 se indicó que semaglutida fue costo-efectiva versus sus respectivos comparadores. En Kim et al. (2022) 9 los comparadores utilizados fueron ningún tratamiento, dieta y ejercicio (D&E), liraglutida 3.0 mg, fentermina/topiramato y naltrexona/bupropión; mientras que en Olivieri et al. (2022) 10 los comparadores considerados fueron D&E sola, liraglutida 3.0 mg, orlistat y naltrexona 32 mg/bupropión. Sin embargo, un tercer estudio11 mostró que semaglutida no fue costo-efectiva dados los umbrales de disposición a pagar aceptados. Los hallazgos deben interpretarse con cautela considerando las limitaciones tanto clínicas como económicas. Se requieren más estudios de semaglutida que investiguen sobre los efectos a largo plazo, estudios directos versus otras opciones de tratamiento farmacológico, y el efecto en las comorbilidades y mortalidad, con el objetivo de comprender de una mejor manera la eficacia, seguridad y costo-efectividad de semaglutida en el tratamiento de pacientes en edad adulta con sobrepeso y obesidad. De acuerdo al análisis crítico la evidencia clínica fue predominantemente de baja certeza según GRADEpro, además de un riesgo de sesgo muy serio. Con respecto a los estudios de evaluación económica, la evidencia mostró que semaglutida 2.4 mg vía SC una vez a la semana como complemento a la LSM, fue más eficaz, segura y costo-efectiva en comparación con liraglutida 3.0 mg más LSM y LSM en la población de participantes con sobrepeso y obesidad sin DM2; de acuerdo a la disponibilidad a pagar que se describe en los estudios.

Evaluación clínica y económica de las tecnologías para el tratamiento quirúrgico de la obesidad / Clinical and economic evaluation of treatment technologies obesity surgery

CONTEXTO: La obesidad se ha convertido en uno de los principales problemas de salud pública en el mundo, afectando a la mayoría de la población adulta, siendo una causa importante de discapacidad, muerte prematura y comorbilidades asociadas. La cirugía bariátrica es una opción terapéutica importante para el tratamiento de este padecimiento en pacientes con obesidad mórbida. Dos de las técnicas quirúrgicas más comunes son el bypass gástrico en Y de Roux (BGYR) y la manga gástrica (MG), aunque existe debate sobre cuál es la más efectiva en términos de pérdida de peso y complicaciones a largo plazo. Esta evaluación busca responder a la pregunta sobre la eficacia, seguridad y costoefectividad de la cirugía bariátrica en el tratamiento de la obesidad mórbida, específicamente la comparación entre las técnicas quirúrgicas previamente mencionadas. MÉTODOS: Se realizó una revisión sistemática de la literatura, donde se eligieron ensayos clínicos, revisiones sistemáticas con metanálisis, evaluaciones económicas y evaluaciones de tecnologías, publicados de 2018 a 2023 y que respondieron a la pregunta PICO establecida. La búsqueda se realizó en 9 bases de datos. El análisis se llevó a cabo utilizando herramientas de lectura crítica como PRISMA, GRADEpro y CHEERS. RESULTADOS: Se identificaron un total de 1979 documentos en la búsqueda clínica, de los cuales, 4 fueron seleccionados (una revisión sistemática con metanálisis y 3 ensayos clínicos aleatorizados). Con respecto a la evidencia económica, se identificaron 1230 documentos; entre ellos, 4 fueron seleccionados (tres evaluaciones económicas completas y 1 reporte de evaluación de tecnologías sanitarias). Los resultados de la evidencia clínica indican una tendencia que favorece a BGYR sobre MG, relacionada a la pérdida de peso. En la revisión sistemática analizada los resultados a 1, 3 y 5 años indican que BGYR logró una mayor reducción del IMC en comparación con MG, con una diferencia de 1.25 kg/m² (p = .001) en el primer año; de 1.71 kg/m² (p < .001) en el tercer año y de 1.46 kg/m² (p = .09) en el quinto año. Un ensayo clínico de seguimiento de 1 a 5 años, mostró que la comparación entre BGYR y MG expresada como la diferencia de medias absolutas favorecía a la BGYR en todos los años, sin embargo, esta diferencia no era estadísticamente significativa; en el análisis sin ajuste variando solo el IMC, se observa que a mayor valor inicial la diferencia absoluta de medias fue significativa a favor de BGYR (-1.44 kg/m² (p < .001). Dos de los estudios de seguimiento del ensayo "SLEEVEPASS" a los 7 y 10 años, indicaron que BGYR tuvo una media mayor del porcentaje de pérdida del exceso de peso en comparación con la MG en ambos años, sin embargo, aunque esta diferencia fue estadísticamente significativa, no resulto ser clínicamente relevante. En dos evaluaciones económicas realizadas en Estados Unidos, los resultados muestran que BGYR fue una estrategia dominante y costo efectiva sobre MG. Uno de los estudios, indica que en el grupo de pacientes con obesidad grado II (IMC 35-39.9 kg/m2 ) la MG fue una opción costo-efectiva y BGYR fue la estrategia más costo-efectiva para mujeres y pacientes adultos jóvenes con un IMC inicial más alto. En el segundo estudio que analiza pacientes con obesidad y diabetes mellitus, los resultados de costoefectividad son similares y se mantienen en horizontes temporales más largos. En un estudio realizado en Australia BGYR resultó ser una opción costo-efectiva, manteniendo la tendencia en periodos de análisis más largos. CONCLUSIONES: La evidencia recopilada para el análisis fue limitada, dado que existen pocos estudios que hagan la comparación directa entre ambas técnicas El bajo nivel de evidencia y las limitaciones encontradas deben ser consideradas en la interpretación de los resultados, debido a que no pueden generalizarse.