Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Inebilizumabe para o tratamento da doença do espectro da neuromielite óptica / Technological horizon monitoring alert: Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A doença do espectro da neuromielite óptica (DENMO) é uma doença autoimune e inflamatória desmielinizante do sistema nervoso central associada a episódios de neurite óptica (inflamação do nervo óptico), mielite transversa (inflamação na medula espinhal) e outras manifestações neurológicas que podem mimetizar a esclerose múltipla. Caracteriza-se por surtos (conhecidos também como ataques) que causam perda de visão e incapacidades graves que podem levar ao óbito. Durante as últimas duas décadas, o DENMO passou por avanços importantes, com o surgimento de novos marcadores e critérios diagnósticos, melhor reconhecimento das características clínicas, melhor prognóstico da doença e novas abordagens terapêuticas. Atualmente, o termo DENMO representa todas as apresentações da doença, de modo a incluir pacientes com presença de astrocipatia autoimune sorologicamente positiva para imunoglobulina G anti-aquaporina-4 (AQP4-IgG) com formas limitadas ou inaugurais de neuromielite óptica. Ademais, outras formas da DENMO, com ausência de AQP4-IgG, incluem doença inflamatória desmielinizante positiva para imunoglobulina G anti-glicoproteína da mielina do oligodendrócito (MOG-IgG) e doenças duplamente soronegativas4-6 . Antes denominado como neuromielite óptica (síndrome de Devic), era tratado como uma variante da esclerose múltipla, passando a ser considerado uma doença diferente com as mudanças de critérios diagnósticos. O DENMO é uma doença rara e reportada em todo o mundo em diferentes populações e grupos raciais. Seu diagnóstico diferencial e estudos de prevalência e incidência representam desafios ainda a serem enfrentados para o combate da doença. Afeta cerca de 0,5 - 4 casos por 100.000 indivíduos mundialmente e pode atingir 10/100.000 em certos grupos raciais. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O inebilizumabe (Uplizna®; VIB-055; MEDI-551; MT-0551; inebilizumabcdon) é um anticorpo monoclonal que se liga especificamente ao CD19, um antígeno de superfície celular presente em células pré-B e B maduras, incluindo plasmablastos e algumas células plasmáticas. Após a ligação com a superfície celular dos linfócitos B, o inebilizumabe atua na citólise e fagocitose celular dependentes de anticorpos. Na maioria das pessoas com DENMO, as células B produzem anticorpos que atacam a imunoglobulina AQP4-IgG, uma proteína envolvida na função das células nervosas. Ao reduzir o número de células B, espera-se que o medicamento possa prevenir danos às células nervosas e reduzir os sintomas da doença. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O inebilizumabe (Uplizna®), da empresa Horizon Therapeutics Brasil Ltda., teve o pedido para o registro aprovado no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) em 19 de dezembro de 2022 para uso como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com DENMO que são sorologicamente positivos para AQP4-IgG. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca Os critérios de inclusão estabelecidos para a busca por evidência de estudos publicados ou não publicados foram: ensaios clínicos, randomizados ou não, a partir da fase 2, em que o inebilizumabe tenha sido utilizado para o tratamento da DENMO. Foram excluídos estudos de farmacocinética e farmacodinâmica, análises post-hoc, análises combinadas (pooled analysis) e revisões sistemáticas com ou sem meta-análises. A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso inebilizumabe para tratamento da DENMO. Estudos identificados: A busca nas bases de dados de registro de ensaios clínicos por estudos clínicos com inebilizumabe para o tratamento de DENMO resultou na identificação de três ensaios clínicos: NCT0220077022 , JPRNjRCT205121001723 e NCT0554925824 . Trata-se de um ensaio clínico de fase 2/3, no qual o status encontra-se completo, além de um estudo de fase 2 e outro de fase 3 não completos, sem resultados publicados e com os status até a data da busca como recrutando e não-recrutando, respectivamente. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Diferentes alternativas terapêuticas foram recentemente aprovadas para o tratamento do DENMO no mundo, incluindo o rituximabe, o tocilizumabe, o eculizumabe e o inebilizumabe. No Brasil, até o momento, a única alternativa terapêutica aprovada para o DENMO pela Anvisa é o inebilizumabe. O inebilizumabe é um anticorpo monoclonal aprovado para a redução de risco de surtos do DENMO e diminuição da incapacidade em adultos diagnosticados com DENMO com AQP4-IgG sorologicamente positivos. Um diferencial dessa terapia imunodepressora é o efeito de longo prazo, possibilitando intervalos de administração de seis meses na fase de manutenção. Por outro lado, os demais tratamentos devem ser administrados em períodos mais curtos e de modo mais frequente. Contudo, não há estudos comparativos entre as diferentes tecnologias disponíveis para o tratamento do DENMO. Foram identificados três ensaios clínicos, em andamento ou concluídos, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do inebilizumabe no tratamento de pacientes adultos ou pediátricos com DENMO. Apenas um estudo disponibilizou resultados até o momento avaliando o inebilizumabe comparado ao placebo. Esse ensaio recrutou 231 pacientes adultos, com acompanhamento por até quatro anos, sendo a maioria pacientes com DENMO predominante AQP4-IgG sorologicamente positivos. Foi verificada uma redução de surtos de DENMO, diminuição da piora da incapacidade relacionada à DENMO, redução da taxa de hospitalizações relacionadas à DENMO e um bom perfil de tolerabilidade e segurança do inebilizumabe frente ao placebo para a população AQP4-IgG sorologicamente positiva. Contudo, para a população AQP4-IgG sorologicamente negativa, os efeitos do inebilizumabe foram incertos. Atualmente o tratamento para DENMO visa prevenir surtos de DENMO e diminuir a incapacidade. E não há, até o momento, PCDT do Ministério da Saúde para essa doença. Mesmo com resultados promissores, deve-se considerar que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do inebilizumabe para o tratamento de pacientes com DENMO ainda são recentes e provindas de um único ensaio clínico randomizado, com resultados positivos restritos à população AQP4-IgG sorologicamente positiva. Até o momento, nenhuma agência de Avaliação de Tecnologias em Saúde internacional apresentou parecer sobre o uso do medicamento para esta indicação. Mesmo com resultados positivos, deve-se considerar que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do inebilizumabe para o tratamento de pacientes com DENMO ainda são recentes e provindas de um único ensaio clínico randomizado, com resultados positivos restritos à população AQP4-IgG sorologicamente positiva e sem comparação direta com outros tratamentos em desenvolvimento para a doença. A despeito das evidências apresentadas, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária a demanda para análise pela Conitec, conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca / IgG deaminated antigliadin test for children aged 2 years or older with suspected celiac disease

INTRODUÇÃO: A Doença Celíaca (DC) é uma doença autoimune crônica do intestino delgado caracterizada por intolerância permanente ao glúten. A sua prevalência global é de aproximadamente 1%. No Brasil, essa prevalência foi relatada em cerca de 0,54% em crianças (1-14 anos). O rastreamento por sorologia associado à confirmação por biópsia duodenal é padrão ouro para o diagnóstico em adultos e em crianças, mas a biópsia precisa ser bem indicada na prática pediátrica por ser um procedimento invasivo e potencialmente de alto risco. Os testes sorológicos para detectar anticorpos IgA são comumente utilizados, porém indivíduos com deficiência de IgA não podem ser diagnosticados/rastreados por esses testes, justamente porque apresentam déficit na síntese de todas as imunoglobulinas do tipo A. Uma alternativa de triagem para esses indivíduos, bem como para os menores de 2 anos, é a dosagem sérica dos anticorpos IgG, como o teste antigliadina deaminada IgG. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso do teste sorológico antigliadina deaminada IgG para triagem é mais acurado e custo-efetivo em pacientes com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca e crianças menores de dois anos quando comparado à triagem com antitransglutaminase IgA e confirmação por biópsia de duodeno por via endoscópica (endoscopia digestiva alta + biópsia)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Este relatório incluiu oito estudos que avaliaram se o uso do teste sorológico antigliadina deaminada IgG é mais acurado em pacientes com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca de qualquer idade e crianças menores de dois anos quando comparado à biópsia de duodeno por via endoscópica para diagnóstico da doença celíaca. Segundo os resultados das metanálises apresentadas neste relatório, para as análises da acurácia obtidas por meio da sensibilidade e especificidades combinadas, destaca-se a boa especificidade do teste antigliadina deaminada IgG em crianças menores de dois anos, utilizando o ponto de corte determinado pelo fabricante (97,8%; IC95% 95,6% - 98,9%). Já a especificidade combinada foi máxima (100,0%; IC95%:0,0 - 100,0%), potencializando o valor preditivo negativo do teste antigliadina deaminada IgG neste grupo populacional. Estes achados mostram que a adição do teste antigliadina deaminada IgG pode melhorar a acurácia diagnóstica da detecção de DC em crianças menores de dois anos de idade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): Conduziu-se análise de custo-efetividade para comparar os testes diagnósticos com base em suas efetividades e seus custos, por meio da razão de custoefetividade incremental (RCEI). Considerando-se as diferenças observadas no desempenho do teste para crianças menores de dois anos e indivíduos com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca, foram propostas duas árvores de decisão. No caso de indivíduos com deficiência de IgA, a realização de teste antigliadina deaminada associada à EDA com biópsia, comparada à antigliadina deaminada isolada resultaria em razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 108,17 por biópsia evitada. Para a comparação entre antigliadina deaminada isolada e EDA com biópsia, a RCEI seria de R$ 2.063,16 por biópsia evitada. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Considerando a população elegível total e suspeita de doença celíaca, o cenário alternativo 01 (market share variando de 30% a 50%) provocaria uma economia de R$ 30.671.133,25, no caso da incorporação do teste antigliadina em substituição aos testes atuais. Já o cenário alternativo 02 (market share de 50% a 70%) de substituição dos testes atuais pelo teste da antigliadina provocaria também economia de R$ 46.018.687,48. Já no cenário em que o teste antigliadina seja adicionado aos testes atuais, ao invés de substituí-los, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de R$ 14.410.515,92. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Segundo os resultados das metanálises apresentadas neste relatório, destaca-se a boa especificidade do teste de antigliadina deaminada IgG em crianças menores de dois anos, utilizando o ponto de corte determinado pelo fabricante (97,8%; IC95% 95,6% - 98,9%). Já a especificidade combinada foi máxima (100,0%; IC95%:0,0 ­ 100,0%), potencializando o valor preditivo negativo do teste de antigliadina deaminada IgG neste grupo populacional. Para a população de indivíduos com deficiência de IgA, a sensibilidade combinada foi de 76,7% (IC 95%: 54,7% a 90,0%) e a especificidade de 73,3% (IC 95%: 60,6% a 83,0%). A taxa de falsos positivos global correspondeu a 26,7% (IC 95%: 17,0% a 39,4%). Contudo, os achados devem ser interpretados com cautela, uma vez que os estudos primários incluídos foram considerados de qualidade metodológica baixa e muito baixa qualidade da evidência. Um dos estudos incluídos neste relatório é uma revisão sistemática cujo divergiu do encontrado na meta-análise feita pelo grupo elaborador. Enquanto a sensibilidade para o teste antigliadina deaminada IgG em relação à biópsia duodenal foram de 0,96 (IC 95% 0,91 a 0,98) na revisão sistemática, a metaanálise deste relatório teve como resultado 0,48 (IC de 95%: 0,23 a 0,97). Essa divergência está relacionada ao ponto de corte utilizado para a inclusão dos estudos nas metaanálises. Em relação à confiança nos resultados da revisão sistemática em questão, os resultados estão associados a uma baixa confiabilidade. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O tema foi avaliado na 113ª Reunião Ordinária da Conitec em 5 de outubro de 2022. A recomendação inicial foi desfavorável à incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para pessoas com deficiência de IgA por considerar que os testes atualmente disponíveis no SUS já atendem satisfatoriamente a população. Ademais, a recomendação inicial foi favorável à incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para pessoas menores de 2 anos de idade por evitar as hospitalizações necessárias para realização de endoscopia digestiva alta nessa população. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 18 contribuições, sendo cinco pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 13 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Em relação às contribuições de cunho técnico-científico, quatro concordaram que o teste antigliadina deaminada IgG deve ser incorporado ao SUS e uma não concordou. A Federação Nacional das Associações de Celíacos do Brasil (FENACELBRA) se manifestou contrária à recomendação de incorporação do teste diagnóstico e a favor de seguir a Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN), que sugere que seja realizada a dosagem de IgA total e antitransglutaminase IgA (antitTG) enquanto o paciente estiver consumindo glúten diariamente por cerca de 2 a 3 meses. No caso de crianças com concentração de IgA baixa, a contribuição indicou a necessidade de uma das seguintes sorologias IgG: antigliadina deaminada IgG, antiendomísio IgG ou antitransglutaminase IgG. Um participante foi contrário à premissa de que o resultado para o teste antigliadina deaminada IgG positivo deveria substituir a endoscopia e biópsia, o que foi corroborado por um especialista que participou do grupo elaborador. Dessa forma, uma avaliação econômica e análise de impacto orçamentário adicional foram realizadas com o objetivo de avaliar o impacto dessa premissa. A AE resultou numa RCEI custo-efetiva (R$ 1.254 por QALY ganho) e a AIO resultou em impacto orçamentário positivo de R$ 17.460.094 ao longo de cinco anos. Quanto às contribuições referentes ao formulário de experiência ou opinião, todos foram favoráveis à incorporação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: As contribuições da consulta pública foram apresentadas à Conitec por ocasião da 117ª Reunião Ordinária, realizada em 29 de março de 2023. Os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca, porque, para essa população, o teste anti-gliadina tem alta acurácia diagnóstica, enquanto para os deficientes de IgA a acurácia diagnóstica foi considerada moderada e de impacto clínico incerto. O teste anti-gliadina deaminada IgG para crianças de até 2 anos de idade deverá ser incorporado conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação Nº 811 / 2023. DECISÃO: ncorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca, publicada no Diário Oficial da União nº 74, seção 1, página 195, em 18 de abril de 2023.

Dapagliflozina para pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2) com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver doença cardiovascular (DCV) ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos / Dapagliflozin for patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) in need of a second intensification of treatment and high risk to develop cardiovascular disease (CVD) or with CVD already established and aged between 40-64 years

INTRODUÇÃO: O diabete melito (DM) corresponde a um grupo de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia decorrente de deficiência na produção ou na ação de insulina, resistência à insulina ou ambos, sendo o DM tipo 2 (DM2), o mais frequente. Pessoas com diabete apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV), oculares, renais e neurológicas, resultando em aumento do uso de recursos e perfil de morbimortalidade desfavorável. Em 2021, a International Diabetes Federation estimou que 15,7 milhões de brasileiros tivessem diagnóstico de DM2. O controle bem sucedido do DM2 envolve uma série de desafios, incluindo o uso concomitante de medicamentos que afetam o processo de homeostase da glicose e a resposta à terapia antidiabética, além de potencialmente aumentar o risco de eventos adversos relacionados ao uso desses medicamentos. O PCDT do DM2 preconiza que o tratamento medicamentoso se inicie com metformina. Caso o controle glicêmico não seja atingido com a dose máxima tolerada, deve-se intensificar o tratamento com a introdução de uma sulfonilureia. Para pacientes com idade maior ou igual a 65 anos, com DCV estabelecida e que não atingiram controle glicêmico com terapia dupla, o PCDT recomenda intensificar o tratamento com dapagliflozina. Entretanto, para pacientes com DM2 e fatores de risco cardiovasculares ou DCV estabelecida, não há outra opção de tratamento medicamentoso oral, de modo que o PCDT recomenda a introdução de insulina. TECNOLOGIA: Dapagliflozina (Forxiga®). PERGUNTA DE PESQUISA: Dapagliflozina é eficaz e segura no tratamento de pacientes com diabete melito tipo 2 que não apresentam controle adequado da glicemia apesar do uso de metformina + sulfonilureia quando comparado às opções orais atualmente disponíveis no SUS e placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Para a seleção da evidência clínica, foi conduzida uma revisão sistemática nas bases Medline via PubMed e Embase para identificar ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos observacionais e revisões sistemáticas que avaliassem dapagliflozina para o tratamento de DM2 em indivíduos com DCV estabelecida ou fatores de risco cardiovasculares. Um total de sete estudos atenderam aos critérios de elegibilidade, sendo seis ECR que compararam dapagliflozina + cuidado padrão vs. placebo + cuidado padrão e uma coorte retrospectiva que comparou a intensificação com dapagliflozina vs. outros antidiabéticos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): : O demandante apresentou uma análise de custo efetividade comparando a adição de dapagliflozina ao esquema atual otimizado de tratamento à não adição do medicamento por meio de modelo de microssimulação. O modelo teve horizonte temporal de 40 anos, com ciclos de seis meses. Foram considerados custos de aquisição de medicamento, de acompanhamento, de tratamento, complicações e eventos adversos. Como desfechos clínicos, foram consideradas alterações de hemoglobina glicada, pressão arterial, redução de peso e alteração da função renal, bem como a ocorrência de eventos cardiovasculares e eventos adversos. Neste modelo, a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) foi de R$ 4.674,15/ ano de vida ajustado por qualidade (QALY) ganho a uma taxa de desconto de 3,5% e de R$ 17.818,38/QALY ganho a uma taxa de desconto de 5%. Na análise de sensibilidade, a dapagliflozina teve probabilidade de ser custo-efetiva em 93,3% e 78,10% das simulações com taxas de desconto de, respectivamente, 3,5% e 5%. Já na análise de sensibilidade determinística, os principais parâmetros que influenciaram no modelo foram idade (taxa de desconto de 3,5%), taxa de desconto e custo de eventos (taxa de desconto de 3,5% e 5%). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A população elegível da AIO apresentada pelo demandante foi estimada com base na demanda epidemiológica (em média 342.085 usuários/ano). Além dos custos de aquisição do tratamento, foram incluídos custos de complicações do DM2 e de eventos adversos relacionados ao tratamento. Considerando a taxa de difusão do caso base (40% a 90%), o impacto orçamentário incremental em cinco anos da incorporação de dapagliflozina (adicional ao tratamento padrão) foi de R$ 462.160.721,79. No cenário alternativo, e que se considerou uma taxa de difusão lenta, de 20% a 70%, o impacto incremental em cinco anos foi de cerca de 334,4 milhões de reais. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência disponível é proveniente de seis ECR e um estudo observacional e sugere que dapagliflozina combinada a tratamento padrão seja superior ao tratamento padrão isolado para melhoras em fatores de risco cardiovasculares, promovendo redução significativa de hemoglobina glicada (qualidade moderada), redução de peso corporal (qualidade moderada) e redução de pressão arterial sistólica (qualidade alta), além de resultar em redução de hospitalizações por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (qualidade alta em ECR e moderada em estudo observacional). Não foram observadas diferenças entre os grupos no que diz respeito a redução de eventos cardiovasculares maiores ou mortalidade por todas as causas (qualidade moderada). Quanto aos desfechos de segurança, não foram observadas diferenças entre os grupos quanto à frequência de hipoglicemia (qualidade baixa), hipoglicemia grave (qualidade alta em ECR e moderada em estudo observacional) ou infecção do trato urinário (qualidade baixa). Entretanto, maior proporção de pacientes que utilizaram dapagliflozina apresentaram infecção genital (qualidade baixa) e descontinuaram tratamento por eventos adversos (qualidade moderada). Por sua vez, no grupo placebo a frequência de eventos adversos graves foi superior em relação ao grupo dapagliflozina (qualidade moderada). Na análise econômica, observou-se que dapagliflozina comparada ao placebo resultaria em RCEI de R$ 4.674,15/ QALY ganho, e o impacto orçamentário incremental em cinco anos seria de 334,4 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Durante a deliberação foram discutidos aspectos referentes ao comparador utilizado, em que foi questionada possível resultados quando comparado comparação com insulina, embora não haja estudos avaliando essa comparação para a população de interesse; eficácia da dapagliflozina para além do controle glicêmico; e a escolha do desfecho de saúde utilizado na análise de custo-efetividade. Após votação, por maioria simples, o Plenário decidiu encaminhar a matéria para consulta pública com recomendação preliminar favorável a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de DM2 em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver DCV ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública de no 088 ficou disponível no período de 06/12/2022 a 26/12/2022. Foram recebidas 570 contribuições, sendo 361 pelo formulário para contribuições técnico-científicas. Foram feitos comentários a respeito da eficácia/ efetividade da dapagliflozina para a população para o qual o uso está sendo solicitados. De modo geral, comentou-se que os benefícios reportados nos estudos são observados também na prática clínica. Outro ponto bastante comentado foi a respeito da potencial economia de recursos com a redução de internações e do tratamento de complicações do DM2 decorrentes de um controle inadequado da doença. Diferentes contribuições também comentaram o alto custo do medicamento, tornando o tratamento inviável para pacientes de baixa renda. Diferentes sociedades médicas e associações de coletivos de pacientes se posicionaram a favor da ampliação de uso. Não foram enviadas evidências adicionais que pudessem ser incorporadas ao relatório, mas o demandante apresentou esclarecimentos aos questionamentos feitos durante a apreciação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros presentes do Comitê de Medicamentos na 116a Reunião Ordinária, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de DM2 em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco cardiovascular ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 799/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a dapagliflozina para o tratamento de diabete melito tipo 2 (DM2) em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver doença cardiovascular (DCV) ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos, publicada no Diário Oficial da União nº 09, seção 1, página 65, em 5 de abril de 2023.

Alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade / Alfagalsidase for the treatment of classic Fabry disease in patients from the age of seven

INTRODUÇÃO: A Doença de Fabry (DF) é um distúrbio metabólico raro (1 para 117.000 nascidos vivos) que afeta crianças e adultos de ambos os sexos. É caracterizada pela mutação no gene GLA que resulta na deficiência da atividade enzimática da alfa-galactosidase A, causando acúmulo lisossomal dos substratos da enzima, especialmente da globotriaosilceramida (Gb3). Devido à natureza inespecífica dos sintomas iniciais, como dor neuropática, cansaço, dificuldade visual e auditiva, o diagnóstico é geralmente tardio, leva-se cerca de 14 anos para o diagnóstico correto. O acúmulo de substrato nos lisossomos leva a dano tecidual, culminando ao longo dos anos em disfunções em vários órgãos, insuficiência renal, doenças cardíacas, derrame isquêmico e morte precoce. A doença de Fabry pode ser classificada como "clássica" ou "de início tardio". A forma clássica apresenta acometimento progressivo de órgãos-alvo, como rins, coração e sistema nervoso central, sendo a forma mais grave e precoce da doença. A DF está associada à morbidade e mortalidade importantes, com impacto significativo na qualidade de vida. Dados sobre a história natural da doença mostram que o paciente não tratado tem expectativa de vida reduzida em até 20 anos. Assim como para demais distúrbios do armazenamento lisossomal, o tratamento padrão consiste na terapia de reposição enzimática (TRE) para evitar a danos irreversíveis nos tecidos e órgãos-alvo da doença. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de alfagalsidase é seguro, eficaz e efetivo no tratamento de pessoas com sete anos de idade ou mais com Doença de Fabry? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Uma revisão sistemática da literatura foi conduzida para identificar as evidências disponíveis do uso de alfagalsidase. Foram encontradas 1.951 publicações. Ao final, foram incluídas sete publicações sendo quatro revisões sistemáticas (uma com metanálise) e três estudos observacionais. O tratamento precoce foi associado a melhores resultados renais e cardíacos, em comparação com o início tardio do tratamento. A alfagalsidase apresentou resultados clinicamente significativos, como redução do nível de dor neuropática, melhora na qualidade de vida, função cardíaca e função renal, além de levar ao aumento do clearance de Gb3. A qualidade das evidências para tais desfechos foi classificada como moderada a baixa, por meio da ferramenta GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi construído um modelo de Markov comparando o tratamento com alfagalsidase com tratamento de suporte. Utilizando um único dado de sobrevida e de QALY internacional, o custo incremental do uso de alfagalsidase foi de R$ 4.346.010, traduzidos em uma efetividade incremental de 24,40 QALY. A razão de custo-utilidade incremental foi de R$ 178.095/QALY. Foram utilizados dados de estudos únicos e internacionais. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto incremental estimado do tratamento com alfagalsidase quando comparado ao tratamento de suporte variou de R$ 212 milhões, para o cenário de difusão lenta, a R$ 583 milhões para o cenário de difusão rápida em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada uma tecnologia potencial para compor o esquema terapêutico do tratamento de pacientes com 7 anos de idade ou mais com Doença de Fabry de fenótipo clássico. A betagalsidase, que apesar de ser uma terapia que está disponível no mercado há um tempo, apenas em 2020 foi incluída a indicação clínica para pacientes acima de 8 anos de idade, pelas agências Anvisa e EMA. Em 2021 o FDA incluiu pacientes acima de 2 anos de idade, na indicação em bula. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Adicionalmente às evidências clínicas de baixa a moderada qualidade, a avaliação de custo-utilidade e a análise de impacto orçamentário possuem incertezas importantes em relação à definição de custos e cenários de comparação, não ficando claras as vantagens econômicas do alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes com sete anos de idade ou mais sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde. CONSULTA PÚBLICA: Nas contribuições de experiência e opinião, todos os 58 participantes manifestaram-se favoráveis à incorporação da tecnologia avaliada e, portanto, discordaram da recomendação preliminar da Conitec. Entre os argumentos favoráveis à incorporação da alfagalsidase no SUS foram mencionadas a boa resposta clínica (estabilização da doença, prevenção e redução de complicações e melhora da qualidade de vida do paciente), a dificuldade de acesso ao medicamento em virtude do alto custo e a segurança da tecnologia avaliada. Entre os efeitos da alfagalsidase foram apontados a melhora clínica, a melhora da qualidade de vida e o controle da progressão da doença como efeitos positivos e facilidades, enquanto a dificuldade de acesso e o alto custo foram mencionados como negativos. No que diz respeito à experiência com outras tecnologias, os participantes citaram predominantemente o uso de beta-agalsidase e migalastate para o tratamento da doença de Fabry clássica. A melhora clínica e a melhora na qualidade de vida foram apontados como efeitos positivos e facilidades dessas tecnologias, em contraponto à dificuldade de administração e aos eventos adversos referidos como aspectos negativos. Nas contribuições técnico-científicas. Foram apresentadas 25 contribuições, sendo que 23 pessoas eram a favor da incorporação, sendo a maioria mulher, com faixa etária entre 25 e 39 anos de cor branca. Dessas destaca-se a contribuição da indústria Sanofi se mostrando favorável a incorporação de enzimas para o tratamento da doença de Fabry, também a opinião de médicos e associações corroborando com a incorporação e a principal contribuição da indústria fabricante com novos dados e informações. A principal informação exposta se deu na introdução de um novo dado de sobrevida vindo de um estudo nacional, gerando uma mudança na razão de custo-efetividade incremental de R$213.473 por QALY. Não menos importante, a contribuição mostrou que organismos internacionais como o NICE já haviam recomendado a incorporação da tecnologia. O fechamento apresentado nas discussões teve como ato conclusivo ser uma doença ultrarrara sem novas evidências, o medicamento com mais de 15 anos no mercado, no qual a empresa apresentou um custo por paciente variando entre R$150 a R$300 mil variando conforme peso do paciente, sendo um valor elevado, mas nem tanto frente a outras tecnologias apresentadas com valores acima de R$1 milhão por ano, com impacto orçamentário definido para um público específico entre 400 a 450 pacientes. No sentido que possui um custo-efetividade incremental acima do limiar, todavia na gama de pacientes observada as características da doença caberia flexibilização do limiar, sendo que a eficiência por custo encontra uma relação de ganho, uma vez que não está tão acima do limiar e é doença rara com ganho justificável, sendo favorável a recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: : Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 116ª Reunião ordinária da Conitec, no dia 15 de março de 2023, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade ao SUS, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o registro de deliberação nº 800/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União nº 96, seção 1, página 254, em 22 de maio de 2023.

Peptídeos Natriuréticos tipo B (BNP e NT-ProBNP) para pacientes de 18 a 44 anos com insuficiência cardíaca / Type B Natriuretic Peptides (BNP and NT-ProBNP) for patients 18 to 44 years old with heart failure

INTRODUÇÃO: A dosagem dos níveis séricos de peptídeos natriuréticos cerebrais (BNP e o Nterminal do pró-hormônio do peptídeo natriurético do tipo B - NT-proBNP) é frequentemente utilizada em pacientes elegíveis para estabelecer o diagnóstico e a gravidade da insuficiência cardíaca. Na Diretriz do Ministério da Saúde preconiza-se a dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP ou NT-proBNP) em duas situações: 1. Diagnóstico de IC de forma complementar à ecocardiografia nos casos com risco baixo a moderado e suspeita da doença; 2. Critério para a utilização de sacubitril/valsartana. O procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (NBP e NT-proBNP) foi incorporado ao Sistema Único de Saúde em 2020 por meio da Portaria (retificação) n°296 de 03/04/2020 da Secretaria de Atenção Especializada à Saúde (SAES). Neste momento estabeleceu-se como idade mínima para acesso ao procedimento a de 45 anos. Entretanto, em 2021, por meio da Portaria n° 78 de 27/01/21 da SAES incorporou-se o medicamento sacubitril/valsartana para o tratamento de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida em pacientes classificados, segundo a New York Heart Association (NYHA), na classe II, com idade inferior a 75 anos e com elevação dos peptídeos cerebrais natriuréticos. Segundo a Portaria n° 78 de 2021, estabeleceu-se um limite inferior de idade de 18 anos para ter acesso ao medicamento. Dessa forma, faz-se necessário expandir a faixa etária elegível para ter acesso ao procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos para incluir o segmento de 18 a 44 anos. EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) tornou pública, por meio da publicação da Portaria nº 40, de 8 de agosto de 2019, a decisão de incorporar o sacubitril/valsartana para o tratamento de insuficiência cardíaca crônica em pacientes com classe funcional NYHA II e BNP > 150 (ou NTProBNP > 600), com fração de ejeção reduzida (FEVE < ou = 35%), idade menor ou igual a 75 anos e refratários ao melhor tratamento disponível, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dessa forma, a recomendação da Comissão acatada pela SCTIE já previa a utilização da dosagem de peptídeos natriuréticos do tipo B em adultos diagnosticados com insuficiência cardíaca e com indicação inicial de tratamento com sacubitril/valsartana. Entende-se, portanto, que seja dispensável uma nova análise de evidências clínicas sobre a utilização da dosagem desses peptídeos na faixa etária de 18 a 44 anos. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Elaborou-se uma análise de impacto orçamentário na perspectiva do Sistema Único de Saúde no horizonte temporal de cinco anos a partir da série histórica da produção ambulatorial do procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B no SUS. Por meio de regressão linear estimou-se a provável produção do exame para o período de 2023 a 2024 para indivíduos na faixa etária acima de 45 anos. Em seguida, por proporcionalidade, utilizando como balizador a incidência da doença nas diferentes faixas etárias (maiores que 45 anos e entre 18 e 44 anos) derivou-se o número de exames esperados para a população mais jovem. O impacto orçamentário incremental estimado para a ampliação do procedimento de dosagem de peptídeo a natriuréticos para a faixa etária de 18 a 44 anos variou entre R$ 96.876 e R$ R$ 97.864, para os anos de 2023 e 2027, respectivamente, somando no período de cinco anos aproximadamente R$ 500.000,00. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Após buscas nas bases ClinicalTrials e Cortelis foram encontradas cinco tecnologias já com registro na Anvisa que são compatíveis com a realização da dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Este relatório sofreu uma ampla modificação em relação à versão incialmente submetida para a Conitec. Isso ocorreu porque a primeira versão fora elaborada em momento anterior à possibilidade de acessar os dados consolidados sobre a produção ambulatorial dos procedimentos de dosagem dos peptídeos natriuréticos e também sobre a utilização de sacubitril/valsartana. No momento em que esses dados consolidados foram avaliados, como explicou-se no relatório, identificou-se que uma análise de impacto orçamentário baseada em demanda epidemiológica causaria uma grande distorção em relação à real projeção de exames que seriam realizados entre 2023 e 2027. Essa percepção se formou pela análise dos dados referentes ao número de serviços no SUS que vem ofertando o serviço de dosagem dos peptídeos natriuréticos no período de 2020 a 2022, ainda reduzido e em ampliação. Isso significa que o serviço vem se estruturando para que possam ofertar esse serviço e seria de fato o fator determinante do número de procedimentos realizados no SUS. Desta forma, optouse por refazer a análise com dados de demanda aferida. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Durante a 115ª reunião ordinária da Conitec em 1º de dezembro de 2022 o plenário emitiu por unanimidade recomendação favorável à ampliação de uso do procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP e NT-ProBNP) para a fixa etária de 18 a 44 anos. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos presentes na 116ª Reunião Ordinária, realizada no dia 15 de março de 2023, deliberaram, por unanimidade, recomendar a ampliação de uso da dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP e NT-ProBNP) para o diagnóstico da insuficiência cardíaca em pacientes de 18 a 44 anos no SUS, conforme as Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 802/2023. DECISÃO: Ampliar o uso do procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP e NT-ProBNP) para a fixa etária de 18 a 44 anos, conforme as Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, publicada no Diário Oficial da União nº 89, seção 1, página 222, em 11 de maio de 2023.

Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU) / Newborn screening by tandem mass spectrometry (MS/MS) for the detection of Classical Homocystinuria (HCU)

INTRODUÇÃO: a HCU representa o distúrbio maisfrequente do metabolismo da metionina. No entanto, os dados disponíveis sugerem que essa condição pode ser classificada na categoria de doença ultrarrara no Brasil. As anormalidades bioquímicas resultantes da doença (hipermetioninemia, hiperhomocisteinemia e diminuição de cisteína) levam a comprometimento ocular (subluxação do cristalino ou ectopia lentis, miopia, glaucoma, descolamento de retina, entre outros), comprometimento do sistema esquelético (escoliose, pectus excavatum, osteoporose, membros longos, hábito marfanóide), vascular (tromboembolismo, flush malar, livedo reticularis) e atraso no desenvolvimento ou deficiência intelectual, entre outros. O tratamento para HCU tem como principal objetivo a diminuição da homocisteína total e está descrito em PCDT. O método baseado em MS/MS tem sido a base para a detecção de HCU em programas de triagem neonatal em vários países, a partir de amostras de sangue impregnado em papel filtro. PERGUNTA DE PESQUISA: a triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) por MS/MS, para a detecção da HCU, em recém-nascidos (RN) assintomáticos, é custo-efetiva e reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo naqueles RN nos quais a doença é detectada, em comparação ao diagnóstico dessa doença em indivíduos com suspeita clínica ou manifestações clínicas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: em uma busca sistemática da literatura científica, realizada em 22 de setembro de 2022, foram encontradas 548 referências nas plataformas MEDLINE (via Pubmed), EMBASE (via Elsevier), Cochrane Library, LILACS (via BVS) e PROSPERO. Foram identificados 7 estudos observacionais que atendiam aos critérios de inclusão deste PTC. Considerando os 4 desfechos primários avaliados, não foram encontrados estudos sobre apenas um deles (Internações hospitalares decorrentes da doença ou de suas complicações). Os estudos incluídos descrevem maior frequência de óbitos por complicações da doença. Com relação à incidência de complicações ou condições resultantes da doença, independente da necessidade de admissão hospitalar, também há uniformidade entre os resultados dos estudos incluídos, sendo a mesma inferior no grupo que recebeu a intervenção. As complicações que apresentaram benefício pela intervenção foram alterações oftalmológicas, prejuízos no desenvolvimento cognitivo/deficiência intelectual, alterações neuropsiquiátricas e escoliose. A Qualidade de Vida dos pacientes com HCU também parece ser prejudicada pelo diagnóstico tardio. Os resultados sugerem, portanto, que os indivíduos com HCU seriam beneficiados com a inclusão da triagem neonatal para a detecção dessa doença, com uma certeza de evidência muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: propôs-se uma análise de custo-utilidade construída com base nas diretrizes metodológicas publicadas pelo Ministério da Saúde, na perspectiva do SUS, tendo como população alvo todos os RN no país. Recentemente a CONITEC emitiu um parecer no qual recomenda a incorporação da MS/MS para a triagem neonatal da Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Média (em inglês, MCADD) e da fenilcetonúria (PKU); como a triagem para HCU seria neste mesmo equipamento e com o uso do mesmo kit reagente utilizado nestas duas doenças (MCADD e PKU), não haverá gasto adicional com a primeira etapa da triagem (1ª amostra) quando todos os RN são testados. O custo adicional, com a possível inclusão da HCU na triagem neonatal, advém da necessidade de repetir o teste em MS/MS, através de uma 2ª coleta, quando a 1ª coleta for alterada. Os pacientes com diagnóstico de HCU devem ser tratados, seguindo-se o PCDT específico para esta doença. O valor obtido ao se calcular o custo incremental da adoção da estratégia de triagem neonatal de HCU dividido pelo incremento na efetividade (na forma de utilidade) é R$ 2.818,95/19,80, resultando em uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 142,39/QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário (AIO) desenvolvida considerou então os custos necessários para realizar a 2ª coleta da triagem (a 2ª testagem da triagem). Os cálculos indicaram que ao longo de 5 anos, o valor gasto seria de R$ 2.850,00, uma média anual de R$ 575,00. CONSIDERAÇÕES FINAIS: a triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) com MS/MS para a detecção de HCU reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo para aqueles nos quais a doença é detectada, sem produzir efeitos adversos ou riscos inaceitáveis na população rastreada, em comparação ao diagnóstico em fase sintomática. Esses resultados são baseados em evidências de certeza muito baixa, conforme revelado pela avaliação GRADE. Por fim, tão importante quanto a inclusão da triagem neonatal com MS/MS para a detecção de HCU é a correta orientação por equipe especializada do tratamento adequado a fim de evitar as complicações da doença. Os laboratórios responsáveis pela triagem neonatal deverão determinar adequadamente os seus pontos-de-corte para metionina e razão metionina/fenilalanina, de forma a tornar adequada a sensibilidade do teste. O custo incremental da adoção da estratégia de triagem neonatal de HCU dividido pelo incremento na efetividade (na forma de utilidade) é R$ 2.818,95/19,80, resultando em uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 142,39/QALY. Em síntese, os resultados encontrados mostram que há um incremento relevante em anos de vida associados à melhor qualidade de vida, por um custo incremental relativamente baixo. Ao longo de 5 anos, o valor gasto com a incorporação da triagem neonatal para HCU no SUS seria de cerca de 2,8 milhões de reais, uma média anual de aproximadamente 560 mil reais. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do Plenário da Conitec, presentes na 114ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de novembro de 2022, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação, no SUS, da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU). Para esta recomendação os membros do Plenário concordaram que foram apresentados resultados favoráveis para um número pequeno de crianças, com impacto orçamentário e razão de custo-efetividade baixos sob o aspecto do limiar de custoefetividade proposto para doenças raras. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública n° 96 ficou vigente no período entre 19/12/2022 e 09/01/2023. Foram recebidas duas contribuições, sendo ambas pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições (n=2; 100%) concordaram com a recomendação preliminar da Conitec de incorporar a Triagem neonatal por MS/MS para detecção da HCU no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos da Conitec, em sua 117ª Reunião Ordinária, realizada no dia 29 de março de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU), conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Não foram apresentados elementos, durante a consulta pública, que pudessem alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o registo de deliberação nº 813/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU), conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União nº 89, seção 1, página 222, em 11 de maio de 2023.

Tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade / Tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade

INTRODUÇÃO: A cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (TTR), ou CM-TTR, integra o grupo de doenças amiloides raras e sistêmicas que são caracterizadas pela deposição extracelular de proteína amiloide, que resulta em falência progressiva de órgãos. A CM-TTR pode se manifestar como dois genótipos: hereditária ou selvagem (adquirida ou senil) e em ambas a proteína amiloide pode infiltrar qualquer uma ou todas as estruturas cardiovasculares, incluindo o sistema de condução, o miocárdio atrial e ventricular, tecido valvar, as artérias e coronárias. PERGUNTA DE PESQUISA: Qual a eficácia, efetividade, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do tafamidis meglumina no tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (CM-TTR), selvagem ou hereditária, classe NYHA II e III, em pessoas acima de 60 anos de idade, na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos dois estudos, um randomizado de fase III e um estudo aberto de fase II. O grupo de pacientes tratados com o medicamento mostrou superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo. Também foi observada redução do número de hospitalizações em pacientes com classe funcional NYHA I ou II e redução do declínio da capacidade funcional e da qualidade de vida no mês 30, com diferenças observadas logo no mês seis, quando comparado com placebo. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo, com menor taxa de descontinuação. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): A análise de custo-efetividade foi apresentada na perspectiva do SUS, empregando-se um modelo de estados transicionais do tipo cadeias de Markov para acompanhar os pacientes com CM-TTR nas classes funcionas II ou III, considerando-se a transição por diferentes estados de saúde. Tafamidis meglumina resultou em ganhos em anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) e anos de vida ganhos (AVG) a partir de custo incremental de R$ 473.457,61 e R$ 369.124,83, respectivamente, por paciente, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A população elegível ao tratamento com tafamidis meglumina foi determinada pelo método epidemiológico, empregando-se dados da literatura a partir da estimativa populacional. Como resultados da análise foi calculado um impacto orçamentário no cenário de referência de R$ 19,8 milhões no primeiro ano após incorporação do medicamento no SUS e, em um horizonte de temporal de 5 anos, e um total acumulado de aproximadamente R$ 721,7 milhões em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram realizadas buscas estruturadas nos campos de pesquisa das bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de localizar medicamentos potenciais para o tratamento de pacientes acima de 60 anos de idade com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (hereditária ou selvagem), classe NYHA II e III. A busca foi realizada no dia 12 de setembro 2022. Foram considerados estudos clínicos de fases 2, 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca supracitada. Os medicamentos com registro para a indicação clínica há mais de dois anos na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), ou há mais de cinco anos na European Medicines Agency (EMA) ou na U.S. Food and Drug Administration (FDA) não foram considerados. Os dados da situação regulatória das tecnologias foram consultados nos sítios eletrônicos das referidas agências sanitárias. Assim, no horizonte considerado nesta análise, detectaram-se seis tecnologias para compor o esquema terapêutico da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências analisadas foram identificadas de qualidade baixa a alta. Quanto aos desfechos, no ECR os pacientes tratados com o tafamidis meglumina mostraram superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo, além de redução do declínio da capacidade funcional e da qualidade de vida, em comparação com o placebo. Na avaliação econômica, foi realizada uma análise de custo-efetividade (ACE). O tratamento com tafamidis resultou em ganhos em AVAQ e AVG a partir de custo incremental de, respectivamente, R$ 473.457,61 e R$ 369.124,83, por paciente por benefício ganho, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. Já a AIO foi estimada em um cenário base e dois alternativos, em um horizonte temporal de 5 anos. O cenário base representou um impacto orçamentário de R$ 19.828.700,39 no primeiro ano de incorporação do tafamidis e um acumulado de R$ 721,7 milhões em cinco anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenário presentes na 113ª reunião ordinária, realizada no dia 06 de outubro de 2022, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de Tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade no SUS. Os membros do plenário concordaram que, embora a demanda envolva proposta de tratamento para uma condição clínica rara, com boa evidência, deve ser considerada a razão de custo-efetividade e o impacto orçamentário da tecnologia, visto as incertezas relacionadas a população elegível. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 643 contribuições, sendo 165 pelo formulário técnico-científico e 478 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições de cunho técnico-científico recebidas foram contra a recomendação inicial da Conitec. Das contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre o tema 476 foram contra a recomendação preliminar e duas concordaram. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 115ª Reunião Ordinária, no dia 01 de dezembro de 2022, deliberou por unanimidade, recomendar a não incorporação do tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade no SUS. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 792/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 177, publicada no Diário Oficial da União nº 240, seção 1, página 1119, em 22 de dezembro de 2022.

Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para detecção da deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCADD) / Neonatal screening by tandem mass spectrometry (MS/MS) for detection of medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD)

INTRODUÇÃO: A MCADD é o distúrbio mais frequente da beta-oxidação mitocondrial dos ácidos graxos. No Brasil, a comparação de estudos epidemiológicos nacionais com dados da experiência do Distrito Federal com a triagem neonatal por MS/MS para MCADD sugerem um subdiagnóstico dessa condição no Brasil. A MCADD é uma doença grave, cujas manifestações clínicas geralmente iniciam no primeiro ano de vida. Os sintomas mais comuns incluem hipoglicemia hipocetótica recorrente, letargia, vômitos, disfunção hepática aguda, episódios semelhantes à síndrome de Reye, convulsões, coma e morte súbita. O seu diagnóstico precoce, possibilitado pela triagem neonatal por MS/MS, representa uma estratégia importante para a realização do tratamento oportuno e prevenção de óbitos e sequelas. TECNOLOGIA: Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) em sangue seco, colhido em papelfiltro. PERGUNTA DE PESQUISA: A triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) por MS/MS, para a detecção da MCADD, em recém-nascidos assintomáticos, é custo-efetiva e reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo naqueles recém-nascidos nos quais a doença é detectada, em comparação ao diagnóstico dessa doença em indivíduos com suspeita clínica ou manifestações clínicas? EVIDÊNCIAS CLINICAS: Em uma revisão sistemática da literatura, realizada em 26 de abril de 2022, foram encontradas 1037 referências, das quais 7 atendiam aos critérios de inclusão deste relatório (6 avaliaram desfechos primários e 1 avaliou desfechos secundários). Considerando os 4 desfechos primários avaliados, não foram encontrados estudos sobre apenas um deles (qualidade de vida). Os estudos incluídos descrevem maior frequência de morte súbita ou por complicações da doença, e de internações hospitalares decorrentes da doença ou de suas complicações no grupo comparador (indivíduos com suspeita clínica ou com manifestações clínicas de MCADD). Com relação à incidência de complicações ou condições resultantes da doença, independente da necessidade de admissão hospitalar, também há uniformidade entre os resultados dos estudos incluídos, indicando a eficácia/eficiência da intervenção. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE) propôs-se uma análise de custo-utilidade construída com base nas diretrizes metodológicas publicadas pelo Ministério da Saúde, na perspectiva do SUS, tendo como população alvo todos os recém-nascidos no país. De acordo com a análise empreendida, o custo da triagem por MS/MS para MCADD foi de R$ 1.952,88, havendo um incremento em custos de cerca de R$ 1.949,00 em comparação à não-realização da triagem neonatal para esta doença. No entanto, a efetividade comparada da triagem por MS/MS foi superior à estratégia de não triar esta doença, mais do que o dobro daquela associada à não-triagem, havendo um incremento de cerca de 78 pontos nesta. Por fim, a Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) encontrada foi de R$ 24,99/QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): foi feita uma avaliação do impacto orçamentário da possível incorporação do referido teste (MS/MS) ao longo de 5 anos, junto com a substituição da testagem para fenilcetonúria (PKU) pelo método de imunofluorimetria (o atualmente usado) pela mesma metodologia (MS/MS), conforme as Diretrizes Metodológicas de análise de Impacto Orçamentário do Ministério da Saúde. A realidade atual de inexistência de testagem de MCADD gera um custo anual em teste de triagem de zero. No entanto, a não identificação de indivíduos com MCADD, gera, por sua vez, custos de internação. Sendo assim, no primeiro caso o custo anual e em 5 anos seria zero. Porém se fossem considerados os custos gerados a partir dos pacientes sem diagnóstico neonatal que evoluíram a sintomas e internação no primeiro ano de vida, a estimativa em cinco anos seria de um gasto de pouco mais de R$ 100 mil. A triagem para MCADD por MS/MS descontados apenas os custos das internações evitadas com a identificação precoce daqueles com esta doença pela triagem, ficaria em cerca de R$ 288 milhões ao longo de 5 anos, sendo a média anual aproximadamente R$ 57 milhões. No entanto, considerando que a triagem por fenilcetonúria (PKU), hoje realizada por imunofluorimetria, com a adoção da triagem por MS/MS, poderia ser feita por esta última metodologia, sem que com isso houvesse acréscimo no gasto do exame realizado para MCADD (ou seja, o mesmo teste, triaria ao mesmo tempo MCADD e PKU) haveria uma economia adicional advinda dos custos salvos pela não realização da imunofluorimetria para PKU. Assim, ao considerar-se a triagem neonatal por MS/MS para MCADD e PKU ao longo de 5 anos, com todos os custos evitados (possíveis internações por sintomas da doença no primeiro ano de vida e utilização da imunofluorimetria como método da triagem para a fenilcetonúria), este valor seria cerca de R$ 222 milhões, resultando num dispêndio anual médio de cerca de R$ 44 milhões, ou seja, uma economia média anual adicional de 13 milhões apenas com a inclusão da triagem de PKU na mesma metodologia utilizada para triagem de MCADD. CONSIDERAÇÕES FINAIS: os resultados sugerem que os indivíduos com MCADD são beneficiados com a inclusão da triagem neonatal para a detecção dessa doença. A avaliação econômica mostra que a efetividade da triagem neonatal por MS/MS é de cerca de 153, sendo este valor mais que o dobro da efetividade associada à não-triagem (cerca de 75); a efetividade incremental é de 78. Já a RCEI encontrada foi de R$ 24,99/QALY. Esta análise indica ganhos evidentes da estratégia de adoção de triagem neonatal por MS/MS para MCADD. Em relação ao impacto econômico, ao longo de 5 anos, com todos os custos evitados (referentes às possíveis internações por sintomas da doença nos primeiros anos de vida e testagem conjunta de MCADD e PKU por MS/MS), este valor seria cerca de R$ 222 milhões, um dispêndio anual médio de cerca de R$ 44 milhões, uma economia média anual adicional de 13 milhões apenas com a inclusão da triagem de PKU na mesma metodologia utilizada para triagem de MCADD. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: na 113ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada em 05 de outubro de 2022, os membros presentes no Plenário deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS), para a detecção da deficiência de MCADD. Para essa recomendação, a Conitec considerou que a detecção precoce por triagem neonatal da MCADD é eficaz, segura e custo-efetiva, estando de acordo com os critérios estabelecidos na Lei Nº 14.154, de 26 de maio de 2021, que dispõe sobre a ampliação do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN). CONSULTA PÚBLICA: : a consulta pública n° 70 ficou vigente no período entre 25/10/2022 e 14/11/2022. Foram recebidas 10 contribuições, sendo 4 da categoria técnico-científicas e 6 de experiência ou opinião. Todos os participantes estiveram de acordo com a recomendação preliminar da Conitec de incorporar a triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para detecção da deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCADD) no SUS. A consulta pública não adicionou elementos que alterassem o conteúdo deste relatório de recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: os membros do Plenário da Conitec, presentes em sua 12ª Reunião Extraordinária, realizada no dia 29 de novembro de 2022, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para detecção da deficiência de acilCoA desidrogenase de cadeia média (MCADD). Foi assinado o Registro de Deliberação nº 789/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para detecção da deficiência de acilCoA desidrogenase de cadeia média (MCADD), conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 179, publicada no Diário Oficial da União nº 244, seção 1, página 304, em 28 de dezembro de 2022.

Betaína anidra para o tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-betasintetase, não responsivos a piridoxina (B6) / Anidra betaine for the treatment of patients with homocystinuria with cystathionine-betasynthetase deficiencies or defects, unresponsive to pyridoxine (B6)

INTRODUÇÃO: A homocistinúria ocorre por conta de mutações em enzimas envolvidas no metabolismo da metionina, sendo elas: deficiência da cistationina-beta-sintetase (CBS), deficiência da 5,10- metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) ou defeito no cofator do metabolismo da cobalamina (cbl). É uma condição clínica que acomete um pequeno número de pessoas e designa um grupo de doenças metabólicas hereditárias, e em função de decorrer de mutações em enzimas do metabolismo da metionina, a homocistinúria, é uma doença progressiva, sendo mais grave a evolução quanto mais precocemente se manifestam os sintomas. Por ser uma doença progressiva e sistêmica, o quadro clínico da homocistinúria é caracterizado por complicações que podem atingir diversos sistemas biológicos. Algumas das principais manifestações clínicas são o deslocamento das lentes dos olhos para baixo (ectopia lentis), osteoporose, retardo mental, convulsões e, principalmente, fenômenos tromboembólicos. Os fenômenos tromboembólicos revestem-se da maior importância, por determinarem a ocorrência de eventos cardiovasculares sérios, como infarto do miocárdio e acidentes vasculares encefálicos muito precocemente na vida, com impacto significativo na morbimortalidade. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de betaína anidra como terapia complementar no tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-betasintetase, não responsivos a piridoxina (B6) é eficaz, seguro e custo-efetivo em relação às terapias disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou 1 ECR e 04 séries de casos e 02 estudos observacionais com subgrupo de interesse. No relatório de avaliação crítica foi realizada nova busca nas bases de dados e foram excluídas da análise as quatro séries de casos pela limitação metodológica do tipo de estudo e o número muito baixo de pacientes. Observou-se que na maioria dos estudos, o uso de betaína levou a redução pelo menos numérica dos níveis de homocisteína. Destaca-se que em ECR, essa redução foi significativa para o grupo betaína frente ao placebo.) Ainda, foi observado aumento também pelo menos numérico da cisteína e da metionina em pacientes em uso de betaína.Entretanto, no ECR, o aumento da metionina no grupo betaína apesar de numericamente maior não apresentou significância estatística na comparação frente ao placebo. Os valores de densidade mineral óssea avaliados não foram observadas diferenças significativas entre betaína e placebo, apesar de pacientes em uso de betaína apresentarem resultados numericamente melhores. Em termos de segurança, a betaína foi considerada tolerável, sem relatos de disfunção hepática, renal ou de medula óssea e nenhum relato de efeito indesejado. Ainda, não foram reportados eventos adversos ou intolerância ao tratamento. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise econômica realizada pelo demandante baseou-se em modelo de custoutilidade e os resultados são apresentados na forma de custo incremental por ano de vida ganho e por QALY.O curso da doença foi simulado utilizando o modelo de Markov. O modelo incluiu três estados de saúde:Pacientes sem evento cardiovascular, pacientes com evento cardiovascular e morte. O horizonte temporal foi de 20 anos. Para um paciente viver um ano livre da ocorrência de eventos cardiovasculares (1 AVL de ECV) a RCEI foi de R$ 492.124,91. Para um paciente viver um ano com a qualidade de saúde plena (1 QALY) a RCEI foi de R$ 1.525.349,65 milhões. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada pelo demandante, análise de impacto orçamentário (AIO) tendo como população alvo pacientes com homocistinúria clássica não responsivos à piridoxina (vitamina B6) O demandante criou dois cenários, um baseado em dados epidemiológicos e outro baseado em demanda aferida.A demanda epidemiológica , resulta em um investimento incremental, acumulados em 5 anos de R$ R$ 11.025.966 e de R$ 3.570.275 para a demanda aferida considerando um Market-share de 50% a 90% no quinto ano. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No horizonte considerado nesta análise, não se detectou nenhuma tecnologia potencial para o tratamento de pacientes com homocistinúria clássica, não responsivos a piridoxina (B6). Porém, cabe informar que existem duas tecnologias com estudos de fase 1/2 em andamento para homocistinúria clássica, independentemente da responsividade à piridoxina, a pegtarviliase e a pegtibatinase. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A análise da evidência clínica apresentada pelo demandante sugere que a tecnologia proposta apresenta efetividade superior quando usada em combinação às alternativas disponíveis atualmente no SUS. Os estudos avaliando betaína são estudos com baixo número amostral,suscetíveis a vieses importantes e há ausência de um ensaio clínico randomizado que avalie a betaína anidra em um número de pacientes maior.O fato de ser uma doença rara corrobora para não termos evidências robustas dessa tecnologia. O modelo de custo-efetividade/utilidade construído pelo demandante utilizou uma abordagem considerando apenas três estados de transições e um horizonte temporal de 20 anos, porém não justificou essa escolha que difere do recomendado nas diretrizes brasileiras. Não foi referida a utilização de taxa de desconto. O modelo adotado considerou manifestações clínicas relacionadas apenas a eventos cardiovasculares, porém a homocistinúria têm outras manifestações clínicas importantes que podem impactar diretamente na qualidade de vida dos pacientes que não estão avaliadas no modelo. Os dados de custos dos medicamentos consideraram PMVG DE 17% sendo mais adequado a utilização de valores considerando 18% de imposto. Como a homocistinúria acomete pacientes pediátricos seria importante apresentar análises de sensibilidade ou justificar o valor do tratamento para não superestimar os custos já que o medicamento avaliado é calculado por peso do paciente. O demandante apresentou uma AIO adequada em relação ao market share e considerou a fragilidade dos dados da população ­alvo apresentando uma análise por demanda aferida e por demanda epidemiológica. A demanda aferida calculada apresenta dados mais perto da realidade dos pacientes diagnosticados no Brasil com homocistinúria. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário, presentes na 113ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 05 de outubro de 2022, deliberaram que deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação ao SUS da betaína anidra para o tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-beta- sintetase, não responsivos a piridoxina (B6). CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 121 contribuições, sendo 07 pelo formulário técnico-científico e 114 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições de cunho técnico-científico recebidas foram contra a recomendação inicial da Conitec. A maioria dos respondentes do formulário de experiência e opinião manifestou-se favorável à incorporação da betaína anidra. Entre as opiniões favoráveis, destacaram-se os temas sobre direito à saúde e o papel essencial do medicamento avaliado para o tratamento dos pacientes não responsivos à piridoxina. Os participantes também mencionaram o aumento da qualidade de vida, o fato de o medicamento se destinar ao tratamento de uma doença rara, ser um medicamento recomendado por profissionais de saúde, o tratamento da doença demandar a associação do medicamento com outras tecnologias, a segurança em relação à padronização na produção do medicamento e se tratar de uma questão de sobrevivência. Em relação à experiência com a betaína anidra, como efeitos positivos ou facilidades, os respondentes relataram o controle da doença, boa resposta terapêutica, prevenção de manifestações clínicas da doença e ação anticoagulante. Em contraponto, reportaram a dificuldade de acesso ao medicamento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 12ª Reunião Extraordinária, no dia 29 de novembro de 2022, deliberou, por unanimidade, recomendar a não incorporação da betaína anidra para o tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-beta-sintetase, não responsivos a piridoxina (B6). Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 788/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a betaína anidra para o tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-betasintetase, não responsivos a piridoxina (B6), conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 176, publicada no Diário Oficial da União nº 238, seção 1, página 231, em 20 de dezembro de 2022.

Teste de Liberação de Interferon-gama (IGRA) para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis em pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas ou receptores de transplante de órgãos sólidos / Interferon Gamma Release Test (IGRA) for detection of latent infection by Mycobacterium tuberculosis in patients with immune-mediated inflammatory diseases or solid organ transplant recipients

A ILTB é um estado de resposta imune persistente aos antígenos do Mycobacterium tuberculosis, porém, sem sintomas clínicos ou achados radiológicos compatíveis com doença ativa. Estima-se que esta condição possa estar presente em um terço da população mundial. Assim, é importante diagnosticar a ILTB nas populações que requerem terapias imunossupressoras devido ao potencial risco de ativação da doença para sua forma transmissível. O diagnóstico precoce da ILTB permite o tratamento preconizado que impede sua ativação, sendo fundamental esta estratégia sanitária para reduzir e controlar a carga global da tuberculose (TB). O Centre for Disease Control and Prevention (CDC) americano informa que é recomendável o uso do IGRA ou PT para diagnóstico da ILTB na prática de saúde pública, enfatizando as limitações de ambos os testes, e recomenda que a TB deve ser excluída antes de iniciar o tratamento para ILTB. A World Health Organization (WHO) informa que tanto a PT quanto o IGRA podem ser usados para testar a ILTB, embora não haja fortes evidências de que um teste deva ser preferido em relação ao outro em termos de predizer a progressão da infecção para a doença de TB ativa. A WHO ainda recomenda que não sejam usados nem a PT nem os IGRAs em pessoas com baixo risco de infecção e com TB ativa, sendo necessário excluir a possibilidade de a doença estar ativa por meio de avaliação clínica, radiografia de tórax e exame de escarro. PERGUNTA DE PESQUISA: O teste de liberação de interferon-gama (IGRA), quando comparado a prova tuberculínica (PT), é acurado para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis (ILTB) e capaz de prever ativação da tuberculose (TB) em pacientes com doença inflamatória imunomediada (DIIM) ou receptores de órgão sólidos candidatos ou em uso de terapia imunossupressora? AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-efetividade da ampliação de uso do IGRA para o diagnóstico da ILTB, tendo como comparador a PT, sob a perspectiva do SUS. Para tanto, um modelo de árvore de decisão foi elaborado, considerando como desfecho o número de casos de TB ativa evitados. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) para utilização do IGRA foi igual a R$ 8.340,68 por caso adicional de TB evitado em pacientes portadores de DIIM. Para pacientes candidatos a transplante de órgãos sólidos, a RCEI foi igual a R$ 48.905,19 por caso adicional de TB ativa evitado. De acordo com a análise de sensibilidade determinística, a variável mais sensível do modelo, no caso de pacientes portadores de DIIM, foi a especificidade do IGRA. Por outro lado, a sensibilidade do IGRA foi a variável mais sensível no caso de pacientes candidatos a transplantes de órgãos sólidos. Das 1.000 simulações realizadas na análise de sensibilidade probabilística, para a população portadora de DIIM, em 98% o IGRA mostrou ser a alternativa mais efetiva e de maior custo, enquanto este percentual foi cerca de 89% para pacientes candidatos a transplantes de órgão sólidos. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental total em cinco anos da incorporação do IGRA para diagnóstico da ILTB em pacientes portadores de DIIM foi igual a R$ 40.527.273,25. No caso dos pacientes candidatos a transplante de órgãos sólidos, o impacto orçamentário incremental em cinco anos foi igual a R$ 1.131.654,58. Considerando a incorporação do IGRA para ambas as populações, o impacto orçamentário incremental total em cinco anos seria de R$ 41.658.927,83. Em um cenário alternativo, em que o IGRA alcançaria um market share de 90% após cinco anos de sua incorporação, o impacto orçamentário incremental total seria de R$ 103.202.100,74 para ambas as populações. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram encontradas quatro novas tecnologias, sendo uma de produção nacional (Eco F TB Feron ­ IFN-Gamma), dois testes com registros Anvisa, mas sem aprovação FDA (Vidas TB-IGRA, da empresa Biomerieux SA e QIAreach Quantiferon-TB Test, da empresa Qiagen GmbH) e um dispositivo com registro Anvisa e FDA (Família Liaison Quantiferon TB Gold Plus, da empresa Diasorin Ltda). Em relação aos depósitos e patentes concedidas, foi possível evidenciar quatro documentos patentários, sendo um, em fase nacional, com pedido brasileiro. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Por não existir padrão ouro para o diagnóstico da ILTB, a implantação da estratégia da identificação dos casos antes do início de uma terapia imunossupressora é um desafio. Foram avaliados desfechos relevantes para o desempenho dos testes com populações heterogêneas com alto risco para o desenvolvimento da tuberculose ativa: pacientes com DIIM e pacientes candidatos a transplante de órgãos sólidos. As evidências incluídas foram provenientes de países com realidades diversas quanto à situação vacinal com BCG e taxas endêmicas de TB. Além disso, os estudos apresentaram grande fragilidade metodológica com variabilidade na métrica e nos resultados de acurácia, como também, heterogeneidade dos tipos de teste IGRA avaliados e no ponto de corte de positividade da PT, impossibilitando a metaanálise dos resultados na maioria dos estudos de síntese. De modo geral, os estudos não foram capazes de aferir o teste mais acurado ou mesmo a taxa de concordância entre eles, assim como não foram esclarecedores quanto ao teste com maior desempenho estratégico para identificar ILTB e evitar progressão da TB ativa. Contudo, os diferentes tipos de teste IGRA demonstraram resultados semelhantes com a PT, com certo direcionamento favorável ao IGRA para prever progressão de TB ativa quando se trata de pacientes com DIIM. Embora na perspectiva econômica os resultados tenham apontado para o IGRA como uma tecnologia com maior custo e maior efetividade, comparado à PT nas duas populações avaliadas, a incorporação do teste IGRA como uma alternativa de teste diagnóstico da ILTB pode se tornar uma decisão estratégica no que se refere a previsão e a provisão da rede quando na análise de possível desabastecimento do teste diagnóstico já disponível no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes na 110ª Reunião Ordinária, em 06 de julho de 2022, deliberaram, por unanimidade, sem nenhuma declaração de conflito de interesses, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar favorável a ampliação de uso do teste de liberação de interferon-gama (IGRA) para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis em pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas ou receptores de transplante de órgãos sólidos. Considerou-se a importância do IGRA como alternativa diagnóstica para o controle epidemiológico da tuberculose e para o auxílio na identificação e no prognóstico dos pacientes com maior risco de desenvolver a tuberculose ativa, além das questões organizacionais e logísticas que sugerem a necessidade de mais um teste diagnóstico para ILTB. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 64/2022 foi realizada no período de 20/09/2022 a 10/10/2022 recebendo 135 contribuições de experiência ou opinião. A maioria destes respondentes apresentou-se favorável à recomendação inicial da Conitec. Dois profissionais de saúde manifestaram-se desfavoráveis à incorporação do procedimento. Em geral, os participantes que se posicionaram de forma favorável mencionaram a precisão do teste IGRA na detecção de ILTB, a garantia de um tratamento adequado para determinados grupos de pacientes, a garantia do uso com segurança de imunobiológicos e imunossupressores, a necessidade de acesso ao teste pelo SUS, as vantagens do procedimento em relação à prova tuberculínica e a alta prevalência da tuberculose no Brasil. Entre os participantes que possuíram experiência com a tecnologia avaliada, foram mencionados como aspectos positivos o rastreio mais específico e sensível do teste, a comodidade na realização, maior segurança e resultado rápido. Em contraponto, o alto custo do procedimento foi apontado como uma dificuldade de acesso. As contribuições técnico-científicas totalizaram 37, sendo quatro oriundas de pessoa jurídica e 33 de pessoa física, e todas concordaram com a recomendação inicial da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros presentes na 114ª Reunião Ordinária, em 09 de novembro de 2022, deliberaram, por unanimidade, sem nenhuma declaração de conflito de interesses, recomendar a ampliação de uso do teste de liberação de interferon-gama (IGRA) para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis em pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas ou receptores de transplante de órgãos sólidos. Considerou-se a importância do IGRA como alternativa diagnóstica e nas questões organizacionais e logísticas no SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 778/2022. DECISÃO: : Ampliar o uso, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, do Teste de Liberação de Interferon-gama (IGRA) para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis em pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas ou receptores de transplante de órgãos sólidos, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 171, publicada no Diário Oficial da União nº 230, seção 1, página 295, em 8 de dezembro de 2022.

Letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos receptores soropositivos para CMV (R+) submetidos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico / Letermovir for prophylaxis of cytomegalovirus (CMV) infection and disease in CMV (R+) seropositive adult recipients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

INTRODUÇÃO: A infecção clinicamente significativa por citomegalovírus (ICS-CMV) é um importante fator associado a mortalidade em pacientes submetidos ao transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH). Estima-se que a incidência de ICS-CMV no período pós TCTH seja de 30% a 70% nos indivíduos transplantados. Diante disso, a ICS-CMV é considerada uma complicação no TCTH alogênico, que pode desencadear doenças agudas e tardias. Atualmente, como forma de prevenir a doença pelo CMV (DCMV), é empregada a terapia preemptiva com o medicamento ganciclovir, que é indicado quando o receptor IgG positivo desenvolve evidências de infecção por CMV. No entanto, o uso desse medicamento é limitado pelo risco de neutropenia, uma complicação que pode comprometer a estabilidade do TCTH. PERGUNTA DE PESQUISA: Letermovir como profilaxia da infecção e doença por CMV é eficaz, efetivo, seguro e custo-efetivo, em pacientes adultos receptores de TCTH alogênico R+, frente a qualquer comparador? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante apresentou pergunta PICO para revisão de literatura, que incluiu revisões sistemáticas com ou sem metanálise e ensaios clínicos randomizados. A busca incluiu o ensaio clínico randomizado (ECR) de fase III (Marty et al., 2017) e dois estudos de extensão deste ECR. Foi realizada uma nova busca em literatura com reformulação do PICO, contemplando revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais sem restrição de comparador. Ao final, foram incluídos 18 estudos, entre experimentais e observacionais. De modo geral, o ECR demonstra a eficácia do letermovir na redução da incidência de ICS-CMV. No entanto, não foi verificada diferença estatisticamente significativa na mortalidade por todas as causas e na sobrevida global relacionada ao letermovir. Os estudos observacionais, em geral, apresentam resultados semelhantes aos encontrados no ECR pivotal. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Uma nova análise econômica foi construída, uma vez que o horizonte temporal de acompanhamento dos pacientes, pelo demandante, foi extrapolado de dois a 15 anos após o transplante. A nova análise foi estimada com o acompanhamento de um ano, considerando a história natural da doença. O demandante apresentou um modelo de árvore de decisão para avaliar a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) e a razão de custo-utilidade incremental (RCUI) do uso profilático de letermovir em relação à não profilaxia em pessoas R+ para CMV submetidas a TCTH. O modelo considerou a probabilidade de desenvolvimento de ICS-CMV e, consequentemente, DCMV e complicações. Após análise crítica, e diante dos problemas e das inconsistências identificadas no modelo econômico do demandante, considerou-se mais prudente a elaboração de uma nova avaliação econômica, em um modelo de árvore de decisão, comparando a profilaxia com letermovir e placebo (sem profilaxia), levando em consideração os principais desfechos da doença em horizonte temporal de um ano. A nova análise resultou em custo de R$ 84.451,73 para a profilaxia com letermovir e R$27.416,06 sem realização de profilaxia em um ano pós TCTH. O uso de letermovir implicou em custo incremental de R$57.035,67 e em efetividade incremental de 0,0525 anos, aproximadamente 18 dias de vida ganhos, com RCEI de R$1.086.063,38 por ano de vida ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir dos parâmetros adotados no modelo da avaliação econômica, foi recalculada a análise de impacto orçamentário incremental na perspectiva do Sistema Único de Saúde e com horizonte temporal de cinco anos. Foram projetados dois cenários, o primeiro, atual, sem a incorporação de letermovir (cenário referência) e o segundo com a incorporação do medicamento para a profilaxia de infecção por citomegalovírus (CMV) em pacientes adultos provenientes do transplante alogênico de células hematopoiéticas (TCTH) (cenário alternativo). Ao final, os valores recalculados geraram uma estimativa de impacto orçamentário incremental de R$100.075.649, enquanto o demandante estimou um valor maior para o mesmo cenário de difusão gradativa, de R$100.950.787. Para o cenário de difusão mais acelerada, o valor de impacto estimado foi de R$271.969.304, enquanto o valor estimado pelo demandante foi menor, totalizando R$233.978.508. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Na análise foi identificada uma tecnologia potencial para compor o esquema terapêutico e de profilaxia da infecção e doença causadas pelo CMV em adultos receptores de transplantes de células tronco hematopoiéticas alogênico e soropositivos ao CMV (R+). Esta tecnologia é uma terapia pronta para ser administrada por via intravenosa que compreende parcialmente antígeno leucocitário humano (HLA) - linfócitos T alogênicos específicos compatíveis, para o potencial tratamento intravenoso de infecções causadas por agentes virais, incluindo CMV. Foram detectados cinco estudos que estão avaliando a eficácia e a segurança dessa terapia, com previsão de conclusão para 2023. Contudo, o seu mecanismo de ação ainda não está estabelecido. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O uso profilático de letermovir em pacientes R+ para CMV pós TCTH alogênico demonstra resultados benéficos na prevenção de ICS-CMV, conforme relatos do ECR e dos estudos observacionais incluídos neste Relatório. Apesar disso, o medicamento não demostra diferenças estatisticamente significantes nos eventos de doença do enxerto contra hospedeiro, neutropenia, doença renal aguda e mortalidade em 48 semanas. Quanto à segurança, observou-se que ainda são escassas as informações a respeito dos eventos adversos relacionados ao medicamento. A avaliação econômica resultou em custo incremental de R$ 57.035,67 com efetividade incremental de 0,0525 anos, aproximadamente 18 dias de vida ganhos, com RCEI de R$1.086.063,38 por ano de vida ganho. O impacto orçamentário não demonstra resultados de economia para o SUS, quando comparado ao tratamento atual. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes na 111ª Reunião Ordinária, no dia 03 de agosto de 2022, deliberaram, por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar desfavorável a incorporação do letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos receptores positivos para CMV (R+) de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico. Considerou-se a ausência de redução na mortalidade por todas as causas com o uso do letermovir; os custos significativos por anos de vida ganhos na avaliação econômica e os valores estimados no impacto orçamentário com uma possível incorporação do letermovir. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública (CP) nº 60/2022 foi realizada entre os dias 13/09/2022 e 03/10/2022. Foram recebidas 80 contribuições, sendo 59 pelo formulário para contribuições técnico-científico e 21 pelo formulário pra contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições abordaram a eficácia, a efetividade e a segurança do letermovir. Sobre as contribuições técnicas, não se identificou nenhuma evidência científica adicional que pudesse modificar o entendimento preliminar da Conitec sobre a tecnologia. A empresa demandante apresentou uma nova proposta comercial, especificamente para a apresentação de letermovir 240 mg, caixa com 28 comprimidos, com redução de 17,8% do preço inicialmente proposto. A análise de custo-efetividade, considerando o novo preço, resultou em RCEI de R$ 973.629,01 por ano de vida ganho, em um ano de acompanhamento. O impacto orçamentário em cenário de difusão gradativa passou a ser R$ 90.365.646,83 e, em cenário de difusão acelerada, R$ 249.467.644,99. Nas contribuições de experiência ou opinião, todos os 20 participantes manifestaram-se favoráveis à incorporação da tecnologia avaliada e, portanto, em discordância com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros presentes na 114ª Reunião Ordinária, no dia 10 de novembro de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos soropositivos para CMV (R+) receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico. Considerou-se os valores significativos da avaliação econômica e do impacto orçamentário. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 782/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos soropositivos para CMV (R+) receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 170, publicada no Diário Oficial da União nº 230, seção 1, página 295, em 8 de dezembro de 2022.

Crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+ / Crizotinib for the first-line treatment of adult patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC)

INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão (CP) é um dos cânceres mais prevalentes (em homens e mulheres) e que apresenta a maior taxa de mortalidade entre todos os tipos de cânceres (exceto câncer de pele não melanoma). De acordo com a literatura, 85% dos casos são do tipo câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) e, desses, aproximadamente, 3% apresentam a translocação ALK+, esta entidade clínica é responsiva ao tratamento direcionado ao evento molecular indutor deste câncer. Nos casos de pacientes com CPNPC, a Diretriz Diagnóstica e Terapêutica (DDT) publicada em 2014 pelo MS, recomenda o tratamento com radioterapia associada ou não com quimioterapia ou cirurgia. O crizotinibe, um antineoplásico da classe dos inibidores de tirosina quinase, está indicado para o tratamento do CPNPC avançado ALK+. Considerando o exposto, o presente relatório tem por objetivo avaliar o pedido de incorporação de crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, do CPNPC avançado ALK+ de pacientes adultos, no SUS. PERGUNTA DE PESQUISA: Crizotinibe é eficaz, seguro, custo-efetivo e economicamente viável no tratamento, em primeira linha, do câncer de pulmão não pequenas células, avançado ALK+ na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante apresentou resultados de sete estudos, entretanto, os pareceristas julgaram adequado considerar apenas 5 ECR. Os resultados para mediana de SLP entre os pacientes que receberam crizotinibe foram de 10,9 meses (IC 95%: 8,3 a 13,9) e 7,0 meses (IC 95%: 6,8 a 8,2) para os que receberam quimioterapia, com uma estimativa menor risco de progressão da doença e morte para o crizotinibe (HR: 0,45; IC 95%: 0,35 a 0,60; P <0,001). Os resultados apresentados por outro estudo foram de 11,1 meses (IC 95%: 8,3 a 12,6) para o grupo crizotinibe, enquanto no grupo quimioterapia a SLP mediana foi de 6,8 meses (IC 95%: 5,7 a 7,0), com um risco significativamente menor de progressão da doença ou morte para os pacientes tratados com crizotinibe (HR: 0,402 [IC 95%: 0,286 a 0,565]; p-valor <0,001). Para a SG não foi verificada diferença significativa entre os pacientes tratados com crizotinibe e os que receberam quimioterapia (HR: 0,82; IC 95%: 0,54 a 1,26; P= 0,36) na análise do ECR pivotal. Na análise com maior tempo de seguimento, a SG média para quimioterapia foi de 47,5 meses e não foi alcançada para crizotinibe, com um HR de 0,760 (IC 95%: 0,548 a 1,053; P= 0,0978). Após ajuste, a SG foi significativamente favorável ao uso de crizotinibe (HR: 0,346; IC95% de 0,081 a 0,718), com mediana de 59,8 meses (IC95%, 46,6 a não alcançado) para crizotinibe e 19,2 meses (IC 95%, 13,6 a não alcançado) para quimioterapia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma avaliação de custo-utilidade utilizando um modelo de sobrevida particionado considerando-se a transição por três estados de saúde (sobrevida livre de progressão, progressão e morte), comparando o crizotinibe com a quimioterapia. Foi utilizada a perspectiva do SUS com um horizonte temporal de 30 anos. Os desfechos avaliados, mensalmente, foram anos de vida ganhos (AVG) e anos de vida ganhos ajustados por qualidade (AVAQ). Entre os custos envolvidos, considerou-se, no estado de progressão da doença, os custos da progressão da doença com linhas posteriores de quimioterapia. Dados de qualidade de vida foram extraídos pelo método standard gamble e os custos foram obtidos por microcusteio e do SIGTAP. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) calculada foi de R$83.573,70/AVAQ que representa 2,4 vezes o PIB per capita (R$ 35.172,00). Na análise de sensibilidade probabilística, 99% das iterações estão no limiar de até 3 vezes o PIB per capita brasileiro. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada uma análise de impacto orçamentário da incorporação do crizotinibe no SUS, num horizonte de 5 anos, e em quatro cenários diferentes. Estimou-se a população com CPNPC avançado ALK+ a partir do histórico da produção do procedimento para quimioterapia do carcinoma pulmonar de células não pequenas avançado. O tempo em tratamento considerou a SLP obtida da literatura para crizotinibe e quimioterapia. Considerando o valor de aquisição proposto pelo proponente, a incorporação do crizotinibe demandará, no primeiro ano, um recurso incremental de R$ 6,6 milhões, sendo que no acumulado em cinco anos, esse recurso incremental é de R$ 48,3 milhões. Portanto, no cenário de maior impacto, a média anual do recurso incremental é de, aproximadamente, R$ 9,5 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas três tecnologias potenciais para o tratamento em primeira linha do câncer de pulmão não pequenas células avançado ALK positivo: iruplinalkib, lorlatinibe e XZP-3621. Todos inibidores de tirosina quinase ALK. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Na síntese de evidências, dois estudos principais foram identificados entre os 7 artigos incluídos, o PROFILE 1014 e o PROFILE 1029. A estruturação das estratégias de busca foi adequada e nenhum estudo adicional foi encontrado na atualização das buscas para a data atual. Entretanto, foi considerada inadequada a inclusão de uma revisão sistemática (Cameron et al, 2022) por não acrescentar nenhum estudo adicional aos já incluídos e a meta-análise realizada agrupou os resultados de ensaios que avaliaram diferentes inibidores de tirosina quinase ALK. A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada entre moderada e baixa considerando o risco de viés encontrado em um dos domínios do instrumento utilizado e a qualidade da evidência moderada. Um estudo de custo-utilidade utilizando a técnica de sobrevida particionada foi construído baseado na sobrevida livre de progressão e sobrevida global extraída dos ensaios clínicos. Os resultados mostraram uma RCEI de aproximadamente R$ 83.000/AVAQ, valor que não variou significativamente na análise de sensibilidade (até R$100.000/AVAQ), mesmo construindo cenários mais amplos (±50%) nas variáveis com maior grau de incerteza. Os valores de RCEI ficaram entre 2 e 3 vezes o PIB per capita (R$80.000/AVAQ e R$100.000/AVAQ). O impacto orçamentário incremental total em cinco anos resultante da incorporação do crizotinibe para tratamento de pacientes com CPNPC ALK+ foi estimado em R$ R$ 54.509.755,98. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, os membros do Plenário, presentes na 111ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 04 de agosto de 2022, recomendaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com parecer desfavorável à incorporação do crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+. A recomendação foi justificada pela reduzida qualidade da evidência apresentada, com alto risco de viés pela falta de cegamento e altas taxas de crossover entre os grupos intervenção (crizotinibe) e comparador (quimioterapia). Os estudos demonstraram benefício modesto para o desfecho de sobrevida livre de progressão (SLP) e não foi verificada diferença para sobrevida global entre crizotinibe e quimioterapia para pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública Nº 61/2022 foi realizada no período de 13/09/2022 a 03/10/2022. Fo.ram recebidas 61 contribuições, sendo 32 pelo formulário técnico-científico e 29 pelo formulário sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos, cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições recebidas na Consulta Pública, o Plenário da Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar. Desse modo, a Comissão concluiu que as novas evidências apresentadas pelo demandante contribuíram para diminuir a incerteza inicial quanto ao desfecho da SLP. Adicionalmente, a avaliação de custo-efetividade, considerando a desoneração do medicamento a partir do próximo ano, diminuiu a razão de custo incremental por QALY que foi mantida dentro do limite estabelecido para doenças graves, e diminui também o impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO FINAL: : Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 114ª Reunião Ordinária, no dia 10 de novembro de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação de crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+ no SUS. Os membros da Conitec consideraram que as novas evidências apresentadas durante a consulta pública contribuíram para diminuir as incertezas inicialmente discutidas quanto ao desfecho de sobrevida livre de progressão. Além disso, levaram em conta a redução da razão de custo incremental por QALY e do impacto orçamentário. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 783/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 168, publicada no Diário Oficial da União nº 230, seção 1, página 295, em 8 de dezembro de 2022.

Alteração das Insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo I / Alteration of long-acting insulin analogues for the treatment of type I diabetes mellitus

INTRODUÇÃO: O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é um transtorno endócrino caracterizado por hiperglicemia devido à destruição de células beta, geralmente levando a deficiência absoluta de insulina. Trata-se de uma doença de grande relevância, principalmente porque o não tratamento ou o seu agravamento podem levar a desfechos graves como a morte e a complicações macro e microvasculares, oculares, renais e neurológicas. O tratamento do paciente acometido com DM1 consiste na reposição de insulina endógena através do uso de insulina de ação rápida ou ultrarrápida, associada a uma insulina de ação intermediária ou prolongada, além da monitorização da glicemia capilar pelo paciente e medidas de autocuidado dos pacientes. Como terapia medicamentosa, o SUS disponibiliza a insulina Regular, insulina NPH e insulinas análogas de ação rápida. Além das insulinas disponibilizadas pelo SUS, atualmente também se encontram disponíveis no mercado, as insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca), além de pré-misturas que contêm associações entre estas diversas opções. PERGUNTA DE PESQUISA: O objetivo do presente relatório é verificar e atualizar as evidências científicas sobre a eficácia, segurança e recalcular o impacto orçamentário das insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca). EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Dois novos estudos foram avaliados, no relatório original foram selecionadas sete revisões sistemáticas (RS) de risco de viés baixo a incerto, avaliadas pela ferramenta Risk of Bias in Systematic Reviews (ROBIS) e separadas por tipo de comparação. Insulina glargina vs NPH: foram incluídas quatro RS com metanálise, que demonstraram eficácia na redução dos níveis de HbA1c a favor da insulina glargina, variando entre 0,33 a 0,40%. Tricco et al. (2021), incluiu 65 estudos únicos com 14200 pacientes com diabetes tipo 1, as insulinas de ação prolongada se mostraram superiores para o controle da hipoglicemia noturna, superioridade na Redução hemoglobina glicada, glicemia de jejum, ganho de peso. Quanto aos episódios de hipoglicemia grave Dawoud et al. (2018) e Tricco et al. (2014) demonstraram que não houve diferença estatisticamente significante entre as insulinas, no entanto Marra et al. (2016) apresentaram uma estimativa da diferença da média do número de episódios de hipoglicemia grave a favor da insulina glargina em -0,58. Insulina detemir vs NPH: foram incluídas duas RS nesta comparação, na qual ambas demonstraram que a insulina detemir foi mais eficaz na redução dos níveis de HbA1c em relação à insulina NPH, uma diferença de 0,16% e 0,26%. A insulina detemir (utilizada uma ou duas vezes por dia) foi associada a um risco menor de episódios de hipoglicemia grave, de 0,25 , comparada a insulina NPH (utilizada uma ou duas vezes por dia). Insulina degludeca vs NPH: apenas Dawoud et al. (2018) avaliaram a eficácia e segurança da insulina degludeca comparada à insulina NPH, demonstrando que não houve nenhuma diferença estatisticamente significativa entre as insulinas na redução dos níveis de HbA1c e nas taxas de episódios de hipoglicemia grave. Insulina glargina vs detemir: foram incluídas três RS nesta comparação, na qual todas demonstraram que não houve diferença estatisticamente significante entre elas na redução dos níveis de HbA1c. Dawoud et al. (2018) não mostraram diferenças significativas ou clinicamente relevantes na taxa de hipoglicemia grave entre as insulinas glargina e detemir. Insulina glargina vs degludeca: foram incluídas três RS nesta comparação, na qual todas demonstraram que não houve diferença significante entre as insulinas na redução dos níveis de HbA1c. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise consistiu em uma atualização do impacto apresentado no Relatório de Recomendação da Conitec nº 440 de março de 2019, considerando o preço de aquisição da insulina NPH e as aquisições dos comparativos pelo BPS e Siasg. Foi considerada a dose diária definida estabelecida pela OMS para todas as tecnologias (40 UI). Os preços foram obtidos no Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). Foram feitos dois cenários populacionais, a partir de dados epidemiológicos e outro com dados de dispensação pelo SUS e pelo programa "Aqui Tem Farmácia Popular". Considerando o cenário epidemiológico estimado, o gasto previsto com incorporação de insulinas análogas de ação prolongada variou no primeiro ano entre cerca de R$ 195 mi e cerca de R$ 990 mi, de acordo com o análogo de insulina. Considerando o cenário epidemiológico estimado, o gasto previsto com incorporação de insulinas análogas de ação prolongada variou no primeiro ano entre cerca de R$ 7,4 mi e cerca de R$ 907 mi, de acordo com o análogo de insulina. O gasto total ao final de cinco anos variou entre cerca de R$ 1.7 bi a cerca de R$ 9,5 bi, a depender do análogo de insulina. O impacto orçamentário incremental estimado, em relação à insulina humana NPH, variou entre R$ 108 mi e R$ 7,8 bi (Tabela 15). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram considerados estudos clínicos de fases 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca supracitada. Os medicamentos com registro para a indicação clínica há mais de dois anos na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), ou há mais de cinco anos na European Medicines Agency (EMA) ou na U.S. Food and Drug Administration (FDA) não foram considerados. Os dados da situação regulatória das tecnologias foram consultados nos sítios eletrônicos das referidas agências sanitárias. No horizonte considerado nesta análise, não foram detectadas tecnologias para o tratamento do diabetes mellitus tipo I. CONSIDERAÇÕES: As insulinas análogas de ação prolongada demonstram benefício clínico modesto, sendo o seu efeito mais proeminente para o controle da hipoglicemia grave e noturna. Seu uso como regime basal de insulina para DM1 parece beneficiar mais os pacientes que apresentam episódios recorrentes de hipoglicemia. No entanto, há de se ponderar a fragilidade em avaliar os eventos de hipoglicemia, devido às divergências nas definições deste desfecho. Na comparação entre insulinas análogas de ação prolongada não houve um consenso entre os autores sobre qual seria mais eficaz e segura. Além disso, desfechos importantes no diabetes, como complicações diabéticas, presença de eventos adversos e medidas da variabilidade glicêmica, não foram relatados nos estudos incluídos. Evidência clínica sobre a efetividade da insulina glargina com dados brasileiros demonstrou que um pequeno número de pacientes obtiveram o controle glicêmico e não foi identificada correlação entre o tipo de insulinoterapia e a qualidade de vida relacionada à saúde do paciente com DM1. Após abertura de licitação, nenhuma empresa conseguiu ofertar com o valor aprovado para incorporação. A nova análise de impacto orçamentário demonstra que o montante de recursos envolvidos numa potencial incorporação apesar de registrar resultado financeiro adicional, teve considerável redução em relação ao relatório de 2019. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 111ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 04 de agosto de 2022, sem nenhuma declaração de conflito de interesse, deliberaram por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar favorável à manutenção das insulinas análogas de ação prolongada com condicionante de custo de tratamento. CONSULTA PÚBLICA: As contribuições sobre experiência ou opinião, apresentaram 98% de concordância sobre a manutenção das insulinas. Destas 107 opiniões não continham informações complementares, 77% eram do sexo feminino, 47% entre 25 e 39 anos e 70% se autodeclaravam brancos. Ao reportar e sintetizar as opiniões, ficaram mais evidentes as falas de melhoria no controle da glicemia e comodidade para uso dos análogos de ação prolongada. Assim as contribuições recebidas na consulta pública sobre o relatório que avalia a proposta de à manutenção das insulinas análogas de ação prolongada com condicionante de custo de tratamento foram em sua maioria favoráveis a recomendação preliminar da Conitec, de incorporação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 114ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 09 de novembro de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não alteração da recomendação de incorporação das insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo I, mantidos os termos da Portaria SCTIE/MS nº 19, de 27 de março de 2019. Foi assinado o registro de deliberação Nº 780/2022. DECISÃO: Não alterar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a incorporação das insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo I, mantidos os termos da Portaria SCTIE/MS nº 19, de 27 de março de 2019, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 167, publicada no Diário Oficial da União nº 228, seção 1, página 81, em 6 de dezembro de 2022.

Romosozumabe para mulheres com osteoporose na pós menopausa, a partir de 70 anos, que apresentam risco muito alto de fratura por fragilidade e que falharam (apresentaram duas ou mais fraturas) com o padrão de tratamento medicamentoso / Romosozumab for postmenopausal women with osteoporosis, aged 70 years and older, who are at very high risk of a fragility fracture and who have failed (have had two or more fractures) with their standard of care

INTRODUÇÃO: A osteoporose é uma doença caracterizada pela baixa massa óssea acompanhada de deterioração da arquitetura óssea, o que aumenta o risco de fratura. Segundo a Organização Mundial de Saúde, a osteoporose é definida como DMO ≤ -2,5 desvios padrão abaixo do pico de massa óssea encontrada no adulto jovem. É uma doença geralmente é silenciosa até a ocorrência de fratura, que caracteriza seu principal desfecho clínico. O tratamento envolve abordagem não farmacológica e farmacológica. Na última modalidade, os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Osteoporose do Ministério da Saúde (2014) recomendam em primeira linha a utilização de bisfosfonatos (alendronato, risedronato ou pamidronato) e, em segunda linha, raloxifeno, calcitonina ou estrógenos conjugados. Contudo, o PCDT não apresenta informações sobre o tratamento subsequente em caso de falha, de modo que o paciente não teria opção terapêutica em terceira linha, justificando-se, assim, a avaliação do romosozumabe para esta população. PERGUNTA DE P

Sofosbuvir+velpatasvir+voxilaprevir para o retratamento da hepatite C crônica em pacientes com ou sem cirrose compensada / Sofosbuvir+velpatasvir+voxilaprevir for the retreatment of chronic hepatitis C in patients with or without compensated cirrhosis

INTRODUÇÃO: O vírus da hepatite C (HCV) contempla ao menos sete genótipos diferentes e 67 subtipos de vírus. A hepatite C crônica é uma doença de caráter insidioso e se caracteriza por um processo inflamatório persistente. Na ausência de tratamento, há cronificação em 60% a 85% dos casos e, em média, 20% evoluem para cirrose. Na vigência da cirrose hepática, o risco anual para evolução para carcinoma hepatocelular é de 1% a 5%. Estimase que cerca de 58 milhões de pessoas estejam infectadas pelo HCV, com a doença crônica, em todo o mundo e, cerca de 400 mil por ano morrem devido a complicações da doença, principalmente em decorrência da cirrose. No Brasil estima-se prevalência de 0,7%, correspondendo a cerca de 700 mil casos na faixa etária de 15 a 69 anos, até o ano de 2016. Entre os anos 2000 e 2021, foram notificados no Brasil 279.872 casos confirmados de hepatite C. O medicamento desta demanda engloba os inibidores pangenotípico da RNA polimerase NS5B (sofosbuvir), da proteína NS5A (velpatasvir) e da protease NS3/4A (voxilaprevir) para retratar pacientes que não alcançaram resposta virológica sustentada com os tratamentos disponibilizados no SUS. PERGUNTA DE PESQUISA: Vosevi®(sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) é eficaz, seguro e economicamente viável para o tratamento de pacientes com hepatite C crônica sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A), para todos os genótipos (1 a 6) que tenham sido previamente tratados com antiviral de ação direta com um regime contendo ou não um inibidor de NS5A? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: : O demandante realizou as buscas na literatura utilizando as seguintes bases de dados: The Cochrane Library, Medline via PubMed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), e resultou na inclusão de 3 publicações. Na análise conduzida pela Secretaria Executiva foram consideradas 2 publicações referentes a um ensaio clínico randomizado. O estudo POLARIS-1 comparou SOF/VEL/VOX com placebo, incluiu 415 pacientes com hepatite C, previamente tratados, sem cirrose ou com cirrose compensada. A proporção de pacientes que alcançaram resposta virológica sustentada (RVS) em 12 semanas de tratamento foi de 96,2% (IC 95% 93,1 a 98,2) no grupo que recebeu a intervenção. Os pacientes que receberam placebo na primeira fase do estudo, posteriormente receberam a intervenção, compondo a subanálise do estudo, que contemplou 143 pacientes. A RVS foi alcançada por 97% dos pacientes (IC 95% 93 a 99). No grupo que recebeu SOF/VEL/VOX, 78% dos pacientes tiveram pelo menos um evento adverso (EA), sendo os mais frequentes: cefaleia (25%), fadiga (21%), diarreia (18%) e náusea (14%). A maioria dos EA foram graus 1 e 2 (leve ou moderado). EA grau 3 ou grau 4 foram reportados em cinco pacientes (1,9%) no grupo SOF/VEL/VOX e em quatro pacientes (2,6%) no grupo placebo. Um total de cinco pacientes (1,9%) tiveram EA grave no grupo SOF/VEL/VOX e sete pacientes (4,6%) no grupo placebo. Não houve registro de mortes durante o estudo. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma análise de custo-minimização utilizando como comparador o tratamento atualmente recomendado no SUS por meio do Ofício Circular nº 6/2022/CGAHV/DCCI/SVS/MS, glecaprevir/pibrentasvir com ou sem ribavirina. Com base nos valores de compras públicas, preço do medicamento SOF/VEL/VOX publicado pela CMED, e o tempo de tratamento de cada um dos medicamentos, o tratamento com SOF/VEL/VOX resultou em economia de R$ 336,84 por paciente, quando comparado com glecaprevir/pibrentasvir, e economia de R$ 1.232,84 por paciente se comparado com glecaprevir/pibrentasvir + ribavirina. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante comparou os custos atuais do tratamento glecaprenvir/pibrentasvir ± ribavirina com SOF/VEL/VOX. O demandante estimou um total de 2.129 pacientes elegíveis para 2022, e 1.362 pacientes para 2026. A Secretaria-Executiva com o apoio da Coordenação-Geral de Vigilância do HIV/Aids e das hepatites virais utilizou dados mais condizentes com a realidade e assim estimou a população mínimia e máxima elegível. Com base nos dados e no market-share proposto pelo demandante, a incorporação de SOF/VEL/VOX geraria economia de recursos equivalente a aproximadamente R$ 569 mil no primeiro ano de incorporação, totalizando economia de aproximadamente R$ 4,7 milhões no acumulado de cinco anos. Com a população recalculada, a economia seria de aproximadamente R$ 1,3 milhões ou aproximadamente R$ 934 mil em 5 anos, considerando a população mínima ou máxima respectivamente. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não foram identificados medicamentos em desenvolvimento ou estudos clínicos em andamento com novos medicamentos para o retratamento de hepatite C crônica sem cirrose ou com cirrose compensada. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os resultados do ensaio clínico sugerem que o tratamento com sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir é eficaz e seguro no retratamento da hepatite C na população elegível. No estudo de custo-minimização o tratamento mostrou-se mais econômico em comparação ao tratamento atualmente disponibilizado no SUS. Na análise do impacto orçamentário, a incorporação do medicamento resultaria em economia de recursos, desde que o demandante mantenha o valor proposto. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 112ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 01 de setembro de 2022, sem nenhuma declaração de conflito de interesse, deliberaram por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir para o retratamento de pacientes com hepatite C crônica, sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A), infectados por vírus com genótipos 1 a 6, previamente tratados com antivirais de ação direta (DAAs), com ou sem inibidor de NS5A. Os membros consideraram a evidência científica suficiente e favorável à tecnologia, mostrou-se econômica, tanto na análise de custo-minimização, quanto no impacto orçamentário, e será mais uma opção de tratamento, junto com glecaprevir/pibrentasvir, gerando assim, concorrência de mercado e acesso. CONSULTA PÚBLICA: Entre os dias 23/09/2022 e 13/10/2022 foram recebidas 32 contribuições, sendo sete pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 25 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todos foram a favor da incorporação de sofosbuvir+velpastavir+voxilaprevir no SUS. O principal benefício apontado nas contribuições técnico-científicas versaram sobre a eficácia, tolerância ao tratamento, comodidade posológica, qualidade de vida dos pacientes, alternativa terapêutica, e economia de recursos. Não houve nenhum acréscimo de dados de evidência clínica, atualização na avaliação econômica ou impacto orçamentário. A empresa detentora do registro do medicamento reforçou seu compromisso em manter o preço teto de R$ 334,27 por comprimido, o qual representa um desconto de 79% sobre o PMVG 18%. Nas contribuições de experiência e opinião, um formulário foi excluído por não se tratar da tecnologia em análise. Assim, dos 24 participantes elegíveis, todos se manifestaram em acordo com a decisão preliminar da Conitec. Para demonstrar opinião favorável à incorporação dos medicamentos, os respondentes argumentaram a importância de garantir acesso aos medicamentos a todos; a importância dele para a recuperação dos pacientes; a alta taxa de resposta. Em relação à experiência com o medicamento, os participantes indicaram, entre os efeitos positivos do uso do medicamento, o aumento na qualidade de vida dos pacientes; a alta taxa de resposta e recuperação total dos pacientes. A experiência com outras tecnologias indicou outros medicamentos que têm condições e efeitos parecidos aos medicamentos avaliados, como ledispavir e daclatasvir. Apenas para o interferon foram destacados efeitos negativos relacionados aos efeitos colaterais. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da Conitec, em sua 114ª Reunião Ordinária, realizada no dia nove de novembro de 2022, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do sofosbuvir+velpastavir+voxilaprevir para o retratamento de pacientes com hepatite C crônica, sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A), infectados por vírus com genótipos 1 a 6, previamente tratados com antivirais de ação direta, com inibidor NS5A, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 779/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir para o retratamento de pacientes com hepatite C crônica, sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A), infectados por vírus com genótipos 1 a 6, previamente tratados com antivirais de ação direta (DAAs), com inibidor de NS5A, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 163, publicada no Diário Oficial da União nº 226, seção 1, página 217, em 2 de dezembro de 2022.

Inclusão de nova apresentação de omalizumabe (150 mg/mL) solução injetável em seringa preenchida para tratamento da asma alérgica grave não controlada apesar do uso de corticoide inalatório (CI) associado a um beta2- agonista de longa ação (LABA) / Inclusion of new presentation of omalizumab (150 mg/mL) solution for injection in pre-filled syringe for treatment of severe allergic asthma that is uncontrolled despite use of inhaled corticosteroids (ICS) associated with a beta2- long-acting agonist (LABA)

INTRODUÇÃO: A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas inferiores que se caracteriza por aumento da responsividade dessas vias a diferentes estímulos, com consequente obstrução ao fluxo aéreo, de forma recorrente e reversível. A OMS estima que cerca de 235 milhões de pessoas sofrem de asma. No Brasil, a asma foi a 3ª causa de internação hospitalar pelo SUS em 2008, com cerca de 300.000 hospitalizações naquele ano. Em 2013, ocorreram 129.728 internações e 2.047 mortes. Já em 2018, o número de internações foi de aproximadamente 87.000. De acordo com o PCDT de asma, do Ministério da Saúde, o omalizumabe é uma terapia inespecífica anti-IgE indicada exclusivamente para adultos e crianças com pelo menos 6 anos de idade com asma alérgica, moderada a grave (etapas IV e V), cujos sintomas são inadequadamente controlados apesar do uso de corticoide inalatório associado a um beta-2 agonista de longa ação. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Os membros do Plenário, presentes na 111ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 03 de agosto de 2022, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à inclusão da nova apresentação de omalizumabe (150 mg/mL) solução injetável em seringa preenchida, ao SUS, para tratamento da asma alérgica grave não controlada apesar do uso de corticoide inalatório (CI) associado a um beta2-agonista de longa ação (LABA). A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 14 contribuições, sendo nove pelo formulário de experiência e opinião e cinco pelo formulário técnico-científico. Os nove respondentes do formulário de experiência e opinião apresentaram-se favoráveis à recomendação inicial da Conitec. Os participantes mencionaram a facilidade de administração do omalizumabe em seringa preenchida, a melhora na qualidade de vida e a necessidade de incorporação dessa apresentação do medicamento no SUS. Os benefícios desse formato de administração foram mencionados como uma facilidade do medicamento. No formulário para contribuições técnico-científicas quatro não apresentaram argumentação técnica sobre as evidências, mas argumentação de cunho pessoal acerca do uso da tecnologia, três foram positivas à incorporação. A contribuição enviada pela empresa fabricante do omalizumabe teceu comentários sobre as justificativas científicas e sobre o impacto orçamentário apresentadas na apreciação inicial da matéria, reforçando que não haverá ônus ao Ministério da Saúde na incorporação da nova apresentação de omalizumabe. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 113ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 06 de outubro de 2022, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação da nova apresentação de omalizumabe (150 mg/mL) solução injetável em seringa preenchida, ao SUS, para tratamento da asma alérgica grave não controlada apesar do uso de corticoide inalatório (CI) associado a um beta2-agonista de longa ação (LABA). Não foram adicionadas evidências, durante a Consulta Pública, que alterassem a recomendação preliminar da Comissão. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 774/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a nova apresentação de omalizumabe (150 mg/mL), solução injetável em seringa preenchida, para tratamento da asma alérgica grave não controlada apesar do uso de corticoide inalatório (CI) associado a um beta2- agonista de longa ação (LABA), conforme a Portaria nº 143, publicada no Diário Oficial da União nº 214, seção1, página 92, em 11 de novembro de 2022.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Vacina para a prevenção da Monkeypox / Alert monitoring of the technological horizon: Vaccine for the prevention of Monkeypox

A TECNOLOGIA: descrição da tecnologia: A vacina smallpox e monkeypoxa , conhecida pelos nomes comerciais Imvanex®, Jynneos®, Imvamune® ou MVA (Modified Vaccinia Ankara) é composta pelo vírus vaccinia Ankara vivo, atenuado e modificado1 . Como o nome já diz, a vacina é indicada para a profilaxia, em adultos, de infecções provocadas pelos vírus Smallpox (causador da varíola humana) e Monkeypox, ambos do gênero ortopoxvírus. Essa vacina é produzida pela empresa Bavarian Nordic, sendo sua apresentação farmacêutica em frasco com suspensão injetável na concentração 0,5 mlb por dose. É administrada por via subcutânea na posologia de duas doses de 0,5 ml em um intervalo de 28 dias. A vacina deve ser armazenada em temperatura de -20°C a +/-5°C, tendo validade de 36 meses. Pode ser conservada entre -60°C a -40ºC por 60 meses a partir da data de fabricação e, após descongelada, poderá ser mantida a 2°C a 8°C por 12 horas. Condição clínica: O vírus que causa a doença monkeypox é um ortopoxvírus, membro da família Poxviridae. Os sintomas são semelhantes aqueles da varíola humana (smallpox), mas menos graves. A família Poxviridae é composta por vírus epiteliotróficos, ou seja, que são capazes de afetar pele e mucosa em vários sítios corporais. São capazes de infectar uma variedade de animais, incluindo insetos, pássaros, répteis, marsupiais e mamíferos. O mais conhecido de todos os ortopoxvírus é o Smallpox, agente causador da varíola humana (variola major ou smallpox disease); outros membros da família são os vírus Monkeypox, Cowpox, Orf e vaccínia. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou no dia 25 de agosto de 2022 a dispensa de registro para que o Ministério da Saúde importe e utilize no Brasil a vacina (nomes comerciais Jynneos® ou Imvanex®) para imunização contra a monkeypox. A dispensa temporária e excepcional se aplica somente ao Ministério da Saúde e terá validade de seis meses, desde que não seja expressamente revogada pela Anvisa2 . A indicação está condicionada à prevenção de smallpox e monkeypox em adultos com idade a partir de 18 anos e alto risco de infecção por essas doenças. A administração deve ser realizada em posologia de duas doses (0,5 ml) com um intervalo de 28 dias. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: Os ensaios clínicos com o uso da vacina smallpox e monkeypox (Imvanex®, Jynneos® ou Imvamune) para a prevenção da monkeypox foram identificados, inicialmente, na base de pesquisa clínica clinicaltrials.gov em 04 de agosto de 2022, com atualização em 26 de agosto de 2022. Foram incluídos ensaios clínicos em qualquer fase em andamento e/ou finalizados, em até cinco anos com o uso de tecnologias para a indicação de monkeypox. Além disso, foram consultadas as bases eletrônicas MEDLINE (via PubMed), EMBASE (via Periódicos Capes), Cochrane Library e o Cortellis da Clarivate Analytics1 em 26 de agosto de 2022. As estratégias de busca foram elaboradas com os termos relacionado à doença e à tecnologia, assim como seus sinônimos e códigos de pesquisa, sem filtro para a fase de desenvolvimento. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A monkeypox tem sido considerada uma doença tropical negligenciada da África Ocidental e Central há alguns anos. Entretanto, desde o início de maio de 2022, um surto da doença envolveu a maioria dos países europeus, bem como as Américas do Norte e do Sul, fazendo com que as autoridades de saúde trabalhassem rapidamente para controlar sua disseminação. Uma das estratégias avaliadas é a vacinação da população para a prevenção da doença. O vírus que causa a monkeypox é um ortopoxvírus, membro da família Poxviridae, mesma família da smallpox (varíola humana). A monkeypox possui sintomas semelhantes aos observados no passado em pacientes com a varíola humana, embora seja clinicamente menos grave. Com a erradicação da varíola humana, em 1980, e o subsequente encerramento da vacinação em todo o mundo, a monkeypox emergiu como o ortopoxvírus mais importante para a saúde pública. Embora a vacinação contra a varíola humana tenha sido protetora no passado, atualmente, pessoas com menos de 40 a 50 anos de idade (dependendo do país) podem ser mais suscetíveis à monkeypox devido à cessação das campanhas de vacinação contra a smallpox em todo o mundo após a erradicação da doença. Nesse sentido, a vacinação que vem ocorrendo em alguns países com a vacina para a prevenção da monkeypox na população mais susceptível, principalmente profissionais de saúde, tem grande importância para a saúde pública. Vale ressaltar que a vacina, cujo nome comercial é Imvanex® no Reino Unido e na Europa, Jynneos® nos EUA e Imvamune® no Canadá, são o mesmo produto e contém a vacina de vírus Ankara modificado (vivo atenuado de replicação deficiente), na concentração com título não inferior a 5 x 10 Inf. U (Inf. U = infectious units ou unidades de infecção) por dose de 0,5 ml, todos fabricados pela mesma empresa Bavarian Nordic. Em 25 de agosto de 2022, a Anvisa concedeu a dispensa de registro temporário dessa vacina para o Ministério da Saúde, considerando a emergência em saúde do momento e o atendimento aos interesses do Sistema Único de Saúde, para garantir a celeridade no acesso à vacina para a população em risco. Os dados que embasaram os registros nas agências sanitárias internacionais, bem como a decisão da Anvisa, foram obtidos de estudos em animais, os quais demostraram proteção contra o vírus monkeypox em primatas não humanos vacinados com Imvanex® e de estudos para a proteção contra smallpox em humanos. Assim, a empresa Bavarian Nordic tem patrocinado estudos observacionais que estão sendo conduzidos durante o surto de monkeypox na Europa para confirmar os benefícios da vacina contra a doença.

Estimulação cerebral profunda para o tratamento da distonia primária generalizada e distonia cervical / Deep brain stimulation for the treatment of primary generalized dystonia and cervical dystonia

INTRODUÇÃO: A distonia é um distúrbio neurológico caracterizado por contrações musculares involuntárias, responsáveis por posturas e movimentos anormais. Sua expressão clínica é determinada pela gravidade e distribuição dos músculos envolvidos, desde variações focais e segmentares mais leves, a casos mais graves de manifestação generalizada. No Brasil, no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), há um Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas sobre o cuidado de Distonia e Espasmo Hemifacial que preconiza a utilização da Toxina Botulínica Tipo A (TBA). A estimulação cerebral profunda (Deep Brain Stimulation - DBS) é um procedimento cirúrgico utilizado no tratamento de várias doenças neurológicas, normalmente em casos refratários à terapia usual. A DBS consiste na implantação de um dispositivo médico para fornecer estimulação elétrica a regiões específicas do cérebro. Tendo em vista que existem produtos de saúde aprovados pela Anvisa para realização da DBS e que o procedimento já está disponível no SUS para determinadas condições, o presente relatório foi desenvolvido com o objetivo de compreender a viabilidade de ampliação de uso desse procedimento no SUS para o tratamento de distonia primária generalizada e distonia cervical. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso da DBS é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de distonia primária generalizada e distonia cervical em pacientes adultos e pediátricos refratários ao tratamento convencional? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi realizada uma revisão sistemática a partir de buscas nas bases de dados MEDLINE (via Pubmed), EMBASE, Cochrane Library, LILACS, IBECS, BRISA (via BVS), considerando o tratamento de distonia primária generalizada e distonia cervical com o procedimento de estimulação cerebral profunda. Foram estabelecidos critérios de elegibilidade abrangentes devido à escassez de estudos disponíveis na literatura científica. Os estudos foram avaliados quanto ao risco de viés com a ferramenta Cochrane Risk of Bias Tool ­ ROB 2.0 para Ensaio Clínico Randomizado (ECR) e a ferramenta Risk of Bias in Non-Randomised Studies of Interventions (ROBINS-I) para os estudos observacionais. A qualidade geral da evidência foi avaliada utilizando a abordagem GRADE (Grading of Recommendatons Assessment, Development and Evaluaton). Para distonia primária generalizada, foram incluídos 17 estudos que envolveram 350 pacientes, entre crianças e adultos. Entre os estudos identificados um era ensaio clínico randomizado (ECR) que comparou DBS e sham; os demais estudos eram ensaios clínicos não randomizados (n=4) ou observacionais (estudos de coorte (n=10) e séries de casos (n=2). O ECR analisado incluiu tanto crianças quanto adultos e avaliou no total 40 pacientes. Os resultados apresentados foram positivos na redução do comprometimento motor (redução de 39,3%) e da incapacidade (redução de 37,5%) em pacientes que realizaram a DBS, avaliados pela escala Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale (BFMDRS). é importante destacar a consistência em relação aos resultados sempre mostrarem benefício e a magnitude do efeito, que é relevante clinicamente. Os estudos observacionais incluídos também sugerem resultados positivos com o uso da DBS, com qualidade geral da evidência variando de baixa a muito baixa devido ao risco de viés grave ou crítico, principalmente pela presença de potenciais fatores de confundimento e/ou problemas relacionados ao cegamento (ausência de descrição ou relato inadequado). Para distonia cervical, foram incluídos 13 estudos que envolveram 300 pacientes, a maioria dos estudos incluindo apenas adultos. Entre os estudos identificados um era ECR comparando a DBS com procedimento sham; os demais estudos clínicos eram não randomizados (n=2) ou observacionais (estudos de coorte (n=9) e caso-controle (n=1). O ECR avaliou 62 pacientes adultos e os resultados, avaliados pela escala Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS), indicam que a DBS reduz o comprometimento motor (redução média de 5,1 pontos), incapacidade (redução média de 5,6 pontos) e dor (redução média de 4,4 pontos) em pacientes com distonia cervical refratária ao tratamento farmacológico quando comparado com a estimulação simulada. Novamente é importante ressaltar que os resultados foram clinicamente relevantes e observou-se consistência entre os achados no ECR e nos demais estudos. Os estudos observacionais incluídos também relatam resultados positivos com o uso da DBS. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A razão de custo-efetividade incremental da ampliação de uso da DBS foi de R$ 4.378,58 por QALY na distonia generalizada e de R$46.119,11 por QALY na distonia cervical, com a maior parte dos resultados demonstrando superioridade clínica da tecnologia avaliada na análise de sensibilidade. Pela análise de sensibilidade probabilística, 95% dos valores de RCEI estão abaixo de R$7.000 para a distonia generalizada e abaixo de R$1.000.000,00 para a cervical. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Estima-se que 945 pessoas possuem distonia generalizada e 10.698 distonias cervical no Brasil e que 482 pacientes sejam passíveis de serem tratados com DBS em 2022. Considerando a participação de mercado do procedimento, 72 pacientes fariam a DBS em 2022, 124 em 2023, 131 em 2024, 98 em 2025 e 55 em 2026. Isso corresponde, em uma ampliação de uso progressiva, um impacto orçamentário de, aproximadamente, R$7.710.181,32 em 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No Monitoramento do Horizonte Tecnológico foram encontradas 2 novas tecnologias com registros ANVISA e FDA (Percept PC Brain Sense e Vercise Genus). Em relação aos depósitos e patentes concedidas foi possível evidenciar 1 documento patentário, com depósito em 2021, referente a métodos e sistemas para estimulação cerebral profunda focalizada não invasiva. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências disponíveis para a comparação entre DBS e estimulação simulada para os tipos de distonia avaliadas foram baseadas apenas em dois ECRs. Os resultados dos ECRs mostraram resultados favoráveis à intervenção. Os estudos observacionais identificados, ainda que apresentem limitações metodológicas, também apoiam os resultados dos ECRs avaliados. Como o cuidado da distonia em casos refratários ao tratamento usual carece de alternativas terapêuticas é possível que os pacientes com distonia já façam uso desse procedimento por meio dos CIDs do grupo R (R250, R251, R252, R253 e R258), para os quais o procedimento já está disponível no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: os membros presentes no Plenário da Conitec, em sua 110ª Reunião Ordinária, realizada no dia 06 de julho de 2022, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso da estimulação cerebral profunda para o tratamento da distonia. Para essa recomendação, a Conitec considerou que as evidências acerca da eficácia e segurança do procedimento são escassas, mas provém de ensaios clínicos randomizados com resultados clinicamente relevantes, o quadro clínico que exige seu uso seria para aqueles pacientes refratários a todos os demais tratamentos. CONSULTA PÚBLICA: Todos os participantes da CP nº 50/2022, que realizaram contribuições frente ao tema avaliado, realizada entre os dias 01/08/2022 e 22/08/2022, concordaram com recomendação preliminar da Conitec favorável à ampliação de uso da estimulação cerebral profunda para o tratamento da distonia primária generalizada e distonia cervical. Foram recebidas 23 contribuições, sendo 13 através do formulário técnico-científico e 10 através do formulário de experiência ou opinião. De forma geral, as contribuições ressaltaram os benefícios clínicos do procedimento, principalmente destacando melhora da qualidade de vida. Também comentaram a respeito do alto custo e dificuldade de acesso ao procedimento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 112ª Reunião Ordinária, realizada no dia 31 de agosto de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a ampliação de uso da estimulação cerebral profunda para o tratamento da distonia primária generalizada e distonia cervical em pacientes refratários a terapia convencional. Os membros da Conitec consideraram os benefícios proporcionados pelo procedimento e a necessidade de uso para aqueles pacientes refratários aos demais tratamentos. A consulta pública não trouxe elementos para mudança da recomendação preliminar. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 767/2022. DECISÃO: de ampliar o uso, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, da estimulação cerebral profunda para o tratamento de distonias, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 108, publicada no Diário Oficial da União nº 192, seção 1, página 61, em 7 de outubro de 2022.

Dapagliflozina para tratamento de pacientes adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão / Dapagliflozin for the treatment of adult patients with chronic kidney disease on standard therapy

INTRODUÇÃO: A doença renal crônica (DRC) é um dos principais determinantes de risco de eventos cardiovasculares. Em estudos epidemiológicos demonstrou-se uma relação inversa entre a filtração glomerular e o risco de morrer por todas as causas, de morrer por doenças cardiovasculares (DCV), de morbidade cardiovascular e de hospitalização. Se por um lado a DRC está associada à DCV, e pode ser um importante fator de prognóstico, a morbidade e a mortalidade cardiovascular entre os pacientes com DRC é bastante elevada. Diante do exposto, justifica-se considerar a DRC como parte do grupo de DCV, dentro do contexto das DCNT, como doenças renocardiovasculares (DRCV). Em adultos, preconizase, entre outras medidas terapêuticas, a utilização de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA). Recentemente o medicamento dapagliflozina recebeu autorização de uso no Brasil para o tratamento de doença renal crônica em adultos em associação com IECA o BRA, e dessa forma avalia-se neste relatório de recomendação as evidências associadas ao uso desse medicamento para essa indicação. PERGUNTA DE PESQUISA: Dapagliflozina adicionada à terapia padrão é eficaz, segura e custo-efetiva como tratamento de doença renal crônica (DRC) para pacientes adultos versus placebo+ terapia padrão? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A estratégia terapêutica de associação de dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia a tratamentos com IECA ou BRA em adultos com doença renal crônica demonstrou em longo prazo ter um efeito benéfico quanto ao declínio da função renal em relação ao uso isolado de IECA ou BRA e, nessa população, também efeito benéfico quanto aos eventos cardiovasculares, principalmente na prevenção de insuficiência cardíaca, com impacto positivo na mortalidade por todas as causas. É alta a certeza de que a utilização dessa estratégia diminuiu em média 44% as taxas de decréscimo clinicamente significativo da função renal; de indivíduos que atingem doença renal em estágio final ou de mortalidade por causas renais. Quando se agrega a esses desfechos a mortalidade por causas cardiovasculares, a estratégia com dapagliflozina reduz a taxa de eventos em 31%, em média. Observou-se também diminuição média de 29% nas taxas de hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte por causas cardiovasculares. Em associação aos desfechos clínicos a utilização da estratégia com dapagliflozina parecer ter diminuído a taxa estimada de declínio da filtração glomerular em longo prazo e a relação albumina-creatinina urinárias em 24 semanas de uso, concorrendo para a melhoria da função renal. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: oi apresentado um estudo de custo-efetividade com modelo de Markov com simulação de coortes pela vida toda para comparar as estratégias com e sem dapagliflozina em DRC na perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS). De acordo com o modelo proposto a relação de custo efetividade incremental para o desfecho anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) foi de R$ 9.121,96 e para o desfecho anos de vida ganhos foi de R$ 7.099,85. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Apresentou-se uma análise de impacto orçamentário (AIO) na perspectiva do SUS e horizonte temporal de 5 anos. Na análise apresentada foram identificadas limitações metodológicas importantes, o que inviabilizou a credibilidade na estimativa de impacto orçamentário. Para fins de registro, apresenta-se aqui o resultado da análise proposta pelo demandante para o período de 5 anos: 2022: R$153.849.037; 2023: R$111.299.792; 2024: R$46.918.509; 2025: R$-50.048.204 e 2026: R$-115.908.200. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Para a elaboração desta seção, realizaram-se buscas estruturadas nos campos de pesquisa das bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™. A busca foi realizada no dia 21 de abril de 2022, considerando estudos clínicos de fases 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca supracitada. No horizonte considerado nesta análise detectaram-se duas tecnologias para compor o esquema terapêutico da DRC, como terapia de adição à terapia padrão, são elas empagliflozina, um antidiabético de uso oral que atua como inibidor do cotransportador sódio-glicose-SGLT-2, e fineferone, um antagonista do receptor mineralocorticoide não esteroide, de uso oral, que bloqueia os efeitos prejudiciais da superativação do receptor mineralocorticoide. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A doença renal crônica é prevalente no Brasil e importante causa de morbimortalidade e de custos para os sistemas de saúde. Os principais desfechos da DRC são doença cardiovascular, evolução para TRS e mortalidade. Nos estudos avaliados, pelo tempo de seguimento mediano de dois anos, a utilização de dapagliflozina em associação com anti-hipertensivos (IECA ou BRA) foi associada a uma diminuição nas taxas desses desfechos sem causar mais eventos adversos. No estudo com a maior população diagnostica com DRC (DAPA-CKD) foram incluídos indivíduos com eTFG ≥ 25 a ≤ 75 mL/min/1,73m2 e albuminúria (URAC ≥200 e ≤5000 mg/g), e, portanto, espera-se que indivíduos com essas características devam constituir a população alvo para a utilização do medicamento. A relação de custo-efetividade para anos de vida ajustados pela qualidade foi bastante favorável. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 110ª Reunião Ordinária, no dia 07 de junho de 2022, deliberou, por maioria simples, com voto favorável do Conselho Nacional de Saúde (CNS), que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de dapagliflozina para o tratamento de adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão no SUS. Os membros da Conitec consideraram que seriam necessárias mais informações de longo prazo a respeito da eficácia do tratamento com dapagliflozina em participantes dos estudos clínicos apresentados para a formulação de uma recomendação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública n° 48/2022 foi realizada entre os dias 21/07/2022 e 09/08/2022. Foram recebidas 782 contribuições, sendo 413 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 369 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Nas contribuições de experiência e opinião, 99% dos participantes manifestaram-se favoráveis à incorporação, no SUS, da dapagliflozina para tratamento de pacientes adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão e, portanto, contrários à recomendação preliminar da Conitec. Nesse sentido, em relação à experiência com a dapagliflozina, foram destacados como resultados positivos a diminuição da progressão da doença renal crônica, com destaque para a redução da proteinúria, melhora do perfil glicêmico, aumento da qualidade de vida e redução de eventos cardiovasculares; e, como resultados negativos, a possibilidade de ocorrência de efeitos adversos, como infecções genitais, e as barreiras de acesso ao medicamento. Ademais, sobre outras tecnologias para a condição de saúde, os participantes ressaltaram que percebem o controle limitado da função renal e mencionaram como resultados negativos, a possibilidade dos efeitos adversos, como a hipercalemia. Nas contribuições técnicas foram recebidos 41 documentos dos quais 16 foram incluídos para análise. As principais contribuições foram sobre o racional para a definição de desfechos clínicos para estudos clínicos na área de doença renal; sobre a magnitude dos efeitos de medicamentos na taxa de filtração glomerular e análises de subgrupos da população do estudo DAPA-CKD. As contribuições submetidas foram suficientes para dirimir as dúvidas técnico-científicas remanescentes da apreciação incial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Ao 1º (primeiro) dia do mês de setembro de 2022, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ Conitec, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão no SUS, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o registro de deliberação 770/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a dapagliflozina para o tratamento de adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão no SUS, conforme a Portaria nº 106, publicada no Diário Oficial da União nº 184, seção 1, página 75, em 27 de setembro de 2022.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Tecovirimat para o tratamento da monkeypox / Technological horizon monitoring alert: Tecovirimat for the treatment of monkeypox

A TECNOLOGIA: Descrição da tecnologia: Tecovirimat é um antiviral sintético inibidor da atividade da proteína viral VP37, indicado para o tratamento da infecção por monkeypox. A proteína VP37, codificada por um gene altamente conservado do gênero orthopoxvirus, está presente na superfície do vírus e envolvida no processo de encapsulação e secreção de suas formas extracelulares. O fármaco inibe o último estágio de replicação viral, a partir do bloqueio da interação de VP37 com proteínas celulares do hospedeiro (Rab9 GTPase e TIP47), o que impede a formação de viriões encapsulados competentes, necessários para a disseminação sanguínea, célula a célula e de longo alcance do vírus. A atividade antiviral de tecovirimat é específica para os orthopoxvirus, ou seja, não inibe a ação de outros tipos de DNA ou RNA-vírus e a proliferação celular. Em estudos pré-clínicos com modelos animais, o fármaco demonstrou boa eficácia contra a monkeypox quando administrado no início da infecção, aumentando as taxas de sobrevivência. A segurança e a tolerabilidade do medicamento também foram apontadas em ensaios clínicos com humanos, sendo raros os eventos adversos (náusea e cefaleia). Entretanto, a eficácia de tecovirimat em humanos ainda não foi bem estabelecida. O medicamento pode afetar a imunogenicidade quando administrado concomitantemente com a vacina ACAM2000. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: No dia 26 de agosto de 2022, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou a dispensa de registro para importação e uso exclusivo pelo Ministério da Saúde do medicamento tecovirimat no tratamento da monkeypox no Brasil (RDC 747/2022). Essa dispensa é temporária, com validade de seis meses, desde que não seja expressamente revogada pela Anvisa. O medicamento aprovado está disponível na forma de cápsulas duras com concentração de 200 mg, destinadas à administração oral, para o tratamento de doenças causadas pelo orthopoxvirus em adultos, adolescentes e crianças com peso corporal mínimo de 13 kg12. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: Foi realizada uma busca no ClinicalTrials.gov14 e no Cortellis1 em 30 de agosto de 2022 para a identificação de ensaios clínicos (em qualquer fase em andamento ou finalizados em até cinco anos, registrados no ClinicalTrials.gov) que avaliassem o uso de tecovirimat no tratamento da monkeypox. A busca identificou seis ensaios clínicos, sendo que cinco avaliavam a tecnologia em questão para smallpox; o outro avaliava o uso de tecorivimat para orthopoxvirus, entretanto, foi finalizado em 2010. Portanto, nenhum ensaio clínico atendeu aos critérios de inclusão. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A monkeypox é uma doença zoonótica viral causada por um orthopoxvirus, também denominado monkeypox, endêmica das regiões de floresta tropical da África, principalmente na África Ocidental e Central. Devido ao rápido aumento de incidência de casos da doença em países não endêmicos, a partir da transmissão humana, em julho de 2022, a OMS decretou Emergência de Saúde Pública de Importância Internacional. Atualmente, a única tecnologia disponível para o tratamento de monkeypox é o tecovirimat, cuja dispensa de registro foi aprovada pela Anvisa em agosto de 2022. Devido à raridade da doença, a efetividade do medicamento foi avaliada apenas em estudos pré-clínicos conduzidos com animais infectados. Segundo os resultados desses estudos, o medicamento foi capaz de reduzir em cerca de 80% o risco de morte quando o tratamento era iniciado entre o quarto e quinto dia da infecção. Em estudos de segurança com humanos não infectados, o medicamento apontou para adequada segurança e tolerabilidade, sendo os eventos adversos mais comuns náusea e cefaleia. Diante disso, essa tecnologia tem potencial de auxiliar no controle dos casos de monkeypox no Brasil. Para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec), conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS. Ressalta-se a excepcionalidade prevista no art. 29 do Decreto 7.646/2011, que prevê que o Ministro de Estado da Saúde poderá, em caso de relevante interesse público, mediante processo administrativo simplificado, determinar a incorporação ou alteração pelo SUS de tecnologias em saúde. O comando é regulamentado pelos arts. 25-A e 25-B do anexo XVI da Portaria de Consolidação GM/MS nº 1/201716. Conforme o normativo, considera-se caso de relevante interesse público a situação de emergência em saúde pública de importância nacional.