Polatuzumab vedotina con rituximab y bendamustina para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario / Polatuzumab vedotin with rituximab and bendamustine for the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma

ÁREA DESCRIPTIVA DEL PROBLEMA DE SALUD: El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es el subtipo histológico más común de linfoma no Hodgkin (LNH) y representa aproximadamente el 25 por ciento de los casos de LNH (1). La categoria diagnóstica de DLBCL es heterogénea en términos de morfologia, genética y comportamiento biológico. Em la clasificación de la Oganización Mundial de la Salud (OMS) de 2017 se reconocen varias entidades clínico-patológicas que son lo suficientemente distintas como para ser consideradas categorías diagnósticas separadas: - Linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos. - DLBCL primario del mediastino, también llamado linfoma mediastínico primario (tímico) de células B grandes. - Linfoma intravascular de células B grandes. - Granulomatosis linfomatoide, un linfoma de células B grandes positivo para el virus de Epstein-Barr. - DLBCL primario del sistema nervioso central. - DLBCL cutáneo primario, tipo pierna. - DLBCL asociado con inflamación crónica. METOLOGÍA: Se filtra la búsqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Meta-análises, Guías de Práctica Clínica, además se limito la búsqueda estúdios en humanos. También se realiza búsqueda manual en otras base de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP DATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitárias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, metaanálises, estúdios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnologia sanitária, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES: La evidencia disponible proviene del estudio GO29365, un ensayo clínico multinacional, multicéntrico, de fase Ib/II, abierto y controlado. Los pacientes se aleatorizaron a recibir polatuzumab en combinación con BR frente a BR. La dosis recomendada de polatuzumab es de 1,8 mg/kg en infusión intravenosa el día 1durante 6 ciclos de 21 días, 90 mg/m2 /día de bendamustina los días 1 y 2, y 375 mg/m2 de rituximab el día 1 de cada ciclo. El estudio incluyó a 80 pacientes ≥ 18 años, con LBDCG R/R previamente tratados con al menos una línea de quimioterapia y no candidatos o con fracaso previo a TAPH. Los pacientes fueron estratificados en función de la duración de la respuesta en el último tratamiento previo (≤ 12 meses o > 12 meses). Los pacientes incluidos representan a una población heterogénea en relación con el pronóstico de la enfermedad, con un índice pronóstico internacional (IPI) de alto riesgo mayor en el grupo BR que en elgrupo polatuzumab + BR (IPI 4: 30% vs. 20 %, IPI 5: 12,5% frente a 2,5%). Sólo el 25% (n = 10) del grupo polatuzumab + BR había recibido TAPH previo, por lo que las conclusiones definitivas sobre la eficacia de la combinación post TAPH no pueden establecerse. La variable primaria de eficacia fue la tasa de respuesta completa (RC) por PETTC medida a las 68 semanas después de la última dosis de tratamiento recibida. Se observó una mayor tasa de respuesta completa (RC) en el grupo tratado con la combinación polatuzumab + BR (40% [n=16] vs. 17,5% [n=7];p=0,026). Entre las variables secundarias, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG), evaluadas por un comité independiente, fueron superiores en el grupo polatuzumab + BR, con un período de seguimiento de 22,3 meses. La SLP fue de 9,5 meses en el brazo polatuzumab + BR vs. 3,7 meses en el brazo control (HR=0,36; IC 95% = 0,210,63), mientras que la SG fue de 12,4 vs. 4,7 meses en el brazo experimental y control, respectivamente (HR=0,42; IC 95% = 0,240,75). No se dispone de datos de calidad de vida. RECOMENDACIONES: Inclusión de Polatuzumab vedotina 140 polvo para concentrado para solución para perfusión, al Listado de Medicamentos (NILO), indicación terapéutica: Polatuzumab vedotina en combinación con bendamustina y rituximab está indicado para "el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en recaída o refractario que no son candidatos para un trasplante de células madre hematopoyéticas".

Bendamustina como primera línea de tratamiento en Linfoma no Hodgkin Indolente / Bendamustine as the first line of Indolent Non-Hodgkin Lymphoma treatment

CONTEXTO CLÍNICO: El linfoma es una neoplasia que se origina a partir del crecimiento anormal de los linfocitos, los cuales forman parte del sistema inmunológico. Es la neoplasia sanguínea más frecuente. Clásicamente, se dividen en dos grandes grupos: linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma no Hodgkin (LNH). El LNH es uno de los cánceres más frecuentes en todos los grupos etarios. El riesgo de padecer LNH aumenta a lo largo de la vida, y más de la mitad de los pacientes tienen 65 años o más al momento del diagnóstico. Hay más de 60 tipos de NHL y pueden comportarse de formas muy diferentes. La evaluación clínica del LNH generalmente involucra una evaluación del tipo de célula afectada (células B o T, siendo las células B más comunes), evaluación microscópica de las células (bien agrupadas: foliculares o dispersas: difusas), presencia de marcadores de superficie, presencia de câmbios genéticos específicos en las células y etapa de la enfermedad. TECNOLOGÍA: La bendamustina es un agente antitumoral alquilante con efecto antineoplásico. Induce la formación de enlaces cruzados de las cadenas de ADN alterando sus funciones de síntesis y reparación. Esto lleva a la muerte celular por diferentes vías. También altera la división celular mediante la regulación en menos de los puntos de control mitóticos. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de bendamustina para linfoma no Hodgkin indolente como primera línea de tratamiento. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron un ECAs (dos publicaciones de un mismo ECA), dos RS, cuatro GPC, tres informes de ETS y nueve informes de políticas de cobertura de bendamustina en primera línea de tratamiento de LNH indolente. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad señala que bendamustina asociada a rituximab como primera línea de tratamiento en el linfoma no Hodgkin indolente prolonga la sobrevida libre de progresión a cinco años (65,5% vs 55,5%) en comparación con los esquemas tradicionales (R-CHOP y R-CVP), aunque no se observaron beneficios en sobrevida global. Asimismo, no presentó diferencias en la tasa de infecciones al compararlo con otros agentes. Algunas de las guías de práctica clínica lo incluyen entre las alternativas terapéuticas para ciertos tipos de linfoma. No presenta aprobación para esta indicación por ninguna de las agencias regulatorias relevadas (en linfoma no Hodgkin indolente solo está aprobado para casos refractarios o recaídos). No se encontraron estudios de costo-efectividad o análisis de impacto presupuestario, aunque su costo es marcadamente superior que el de sus comparadores.

Eficacia y seguridad del uso de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de waldenström progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento / Efficacy and safety of the use of bendamustine in the treatment of progressive Waldenström's macroglobulinemia or refractory to at least three lines of treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström que ha progresado a tres líneas de tratamiento, incluyendo un esquema con rituximab. La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un linfoma linfoplasmocitoide (LLP) no Hodgkin con presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) y cualquier grado de infiltración de la médula ósea. Esta es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas, siendo más común en hombres que en mujeres. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho establecimiento de salud, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. La MW es una enfermedad indolente, por lo que no se requiere tratamiento en pacientes asintomáticos. Para pacientes sintomáticos, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina y prednisona, los cuales son utilizados en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las tasas altas de respuesta con dichos medicamentos, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa al tratamiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de bendamustina en el tratamiento de MW. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: Las GPC identificadas muestran recomendaciones heterogéneas con respecto al uso de bendamustina como segunda o subsecuente línea de tratamiento en MW. Así, solo una de las tres recomienda bendamustina como una alternativa posible, más no preferida, en la población de interés del dictamen, las otras dos solo la recomiendan en primera línea. No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran la eficacia y seguridad de bendamustina en pacientes con MW refractaria o progresiva. Se encontró únicamente un estudio observacional que no permite conocer el impacto del uso de bendamustina sobre la calidad de vida, y no muestra un beneficio sobre la SG ni la SLP que pueda ser atribuido al uso del medicamento. Adicionalmente, reporta que entre los eventos adversos se muestra la ocurrencia de infecciones serias, e incluso muerte asociada al tratamiento. En conclusión, la evidencia identificada a la fecha no permite conocer el beneficio del uso de bendamustina en el tratamiento de pacientes con MW refractaria o progresiva. Además, esta deja ver que el balance riesgo beneficio del uso del medicamento es aún incierto. Esto se ve reflejado en las recomendaciones heterogéneas de las GPC, donde solo en un caso de tres se recomendó su uso en la población mencionada, y no se encontró dentro de las alternativas preferidas. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de bendamustina en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento previo, incluido un esquema con rituximab.

Eficacia y seguridad del uso de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de waldenstróm progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento / Efficacy and safety of the use of bendamustine in the treatment of progressive waldenstrom macroglobulinemia or refractory to at least three lines of treatment

INTRODUCCIÓN: La macroglobulinemia de Waldenstróm (MW) es un linfoma linfoplasmocitoide (LLP) no Hodgkin con presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) y cualquier grado de infiltración de la médula ósea. Esta es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas, siendo más común en hombres que en mujeres. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho establecimiento de salud, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. La MW es una enfermedad indolente, por lo que no se requiere tratamiento en pacientes asintomáticos. Para pacientes sintomáticos, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina y prednisona, los cuales son utilizados en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las tasas altas de respuesta con dichos medicamentos, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa al tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Bendamustina es un agente alquilante compuesto por un grupo 2-cloroetilamina, una cadena lateral de ácido butírico, y un anillo benzimidazol. Dicha composición le confiere a bendamustina propiedades tanto de agente alquilante gracias al grupo 2- cloroetilamina, como propiedades antimetabólicas dadas por el anillo benzimidazol. Por su parte la cadena de ácido butírico hace que esta molécula sea soluble en agua. El efecto antineoplásico de bendamustina se da a través de dos mecanismos, uno es estimulando la vía apoptótica regular, y el otro es a través de la inhibición del punto de control mitótico que tiene como consecuencia fallas en la división celular (Cheson and Leoni 2011; Leoni and Hartley 2011). METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenstróm en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA). RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) identificadas muestran recomendaciones heterogéneas con respecto al uso de bendamustina como segunda o subsecuente línea de tratamiento en MW. Así, solo una de las tres recomienda bendamustina en la población de interés del dictamen, las otras dos solo la recomiendan en primera línea. No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran la eficacia y seguridad de bendamustina en monoterapia en pacientes con MW refractaria o progresiva. Se encontró únicamente un estudio observacional que no permite conocer el beneficio atribuible al uso de bendamustina sobre las variables de relevancia desde la perspectiva del paciente, principalmente por la ausencia de grupo control. Adicionalmente, el estudio reporta entre los eventos adversos la ocurrencia de neutropenia y mielosupresión en alta frecuencia, además de infecciones serias como neumonía, e incluso una muerte asociada al tratamiento. Los resultados de eventos adversos, adicionados a la incertidumbre con respecto a la eficacia, indican que el balance riesgo beneficio del tratamiento es incierto. CONCLUSIÓN: La evidencia identificada a la fecha no permite conocer el beneficio del uso de bendamustina en el tratamiento de pacientes con MW refractaria o progresiva. Además, esta deja ver que el balance riesgo beneficio del uso del medicamento es aún incierto. Esto se ve reflejado en las recomendaciones heterogéneas de las GPC, donde solo en un caso de tres se recomendó su uso en la población mencionada, y no se encontró dentro de las alternativas preferidas. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de bendamustina en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstróm progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento previo, incluido un esquema con rituximab.

Eficacia y seguridad de obinutuzumab más bendamustina en pacientes adultos con linfoma no hodgkin indolente (folicular) refractario o resistente a rituximab / Efficacy and safety of obinutuzumab plus bendamustine in adult patients with indolent (follicular) non-hodgkin lymphoma refractory or resistant to rituximab

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso del esquema obinutuzumab más bendamustina en el tratamiento del linfoma no Hodgkin indolente (folicular) refractario o resistente a rituximab. Se incluyó el estudio GADOLIN, que, aunque no responde directamente a la pregunta PICO planteada, constituye la única evidencia disponible respecto al uso de la combinación de obinutuzumab más bendamustina en la población de interés y constituye la única evidencia con la que las agencias reguladoras de medicamentos aprobaron el uso de obinutuzumab. Una limitación importante de este estudio es que no se comparó el uso de obinutuzumab más bendamustina con placebo, sino que se compararon dos estrategias: Estrategia (O+B+O): Inducción: obinutuzumab más bendamustina, luego mantenimiento con obinutuzumab. Estrategia (B): Inducción: bendamustina sola. Este estudio, proclamó eficacia del régimen O+B+O, sobre el de B, en términos de la sobrevida libre de progresión (SLP), en base a un análisis interino. Los análisis secundarios que incluyeron la tasa de respuesta objetiva y la sobrevida global (SG), se realizaron mediante un enfoque jerárquico secuencial. Este método se utiliza para controlar la inflación del error tipo I por múltiples comparaciones. Al no observar diferencias estadísticamente significativas en el orden especificado en el protocolo, no es posible concluir alguna diferencia en los desenlaces secundarios. Hasta el corte temporal en el que se realizó el segundo análisis interino, no se observaron diferencias en la tasa de respuesta, la SG o calidad de vida. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Obinutuzumab (Gazyvaro, Roche) es un anticuerpo monoclonal recombinante anti-CD20 humanizado tipo II de la subclase IgG1, que se une a las proteínas CD20 de las células B, provocando su muerte. La dosis y régimen recomendado son los siguientes: obinutuzumab de 1000 mg por infusión intravenosa en los días 1, 8 y 15 del ciclo 1; en el día 1 de los ciclos 2 al 6 (ciclos de 28 días); y luego cada 2 meses por dos años. Bendamustina: 90 mg/m 2 por infusión intravenosa en los días 1 y 2 de los ciclos 1 al 6. Bendamustina (TREANDA) La bendamustina es un producto farmacéutico alquilante derivado bifuncional de mecloretamina que contiene un anillo de benzimidazol. La mecloretamina es un derivado de los grupos alquil electrofílicos. Estos grupos forman puentes covalentes con grupos funcionales ricos en electrones, resultado en enlaces cruzados en el ADN. La unión covalente conduce a la muerte celular por varios mecanismos. La bendamustina es activa contra células inactivas o en división. Se desconoce el exacto mecanismo de acción de bendamustina. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del esquema obinutuzumab más bendamustina en el tratamiento del linfoma no Hodgkin indolente (folicular) refractario o resistente a rituximab. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), la Haute Autorité de Santé (HAS) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Este estudio, proclamó eficacia del régimen O+B+O, sobre el de B, en términos de la sobrevida libre de progresión (SLP), en base a un análisis interino. Los análisis secundarios que incluyeron la tasa de respuesta objetiva y la sobrevida global (SG), se realizaron mediante un enfoque jerárquico secuencial. Este método se utiliza para controlar la inflación del error tipo I por múltiples comparaciones. Al no observar diferencias estadísticamente significativas en el orden especificado en el protocolo, no es posible concluir alguna diferencia en los desenlaces secundarios. Hasta el corte temporal en el que se realizó el segundo análisis interino, no se observaron diferencias en la tasa de respuesta, la SG o calidad de vida. El diseño del estudio GADOLIN impide saber si existe un beneficio clínico del uso de la combinación de obinutuzumab más bendamustina sobre placebo, en pacientes con linfoma folicular y refractario a rituximab. Esto se debe a que la intervención de obinutuzumab más bendamustina no se evaluó como tal, sino que fue parte de una estrategia compleja que consistía en una etapa de inducción seguido de un tratamiento de mantenimiento. Además, el comparador no fue placebo, sino el uso de bendamustina, pero solo como inducción y sin tratamiento de mantenimiento. En las estrategias comparadas se incluyó un periodo de inducción para ambos grupos, pero solo el grupo de obinutuzumab recibió tratamiento de mantenimiento activo, mientras que el grupo comparador no recibió nada. La recomendación a favor del uso de obinutuzumab de la evaluación de tecnología sanitaria (ETS) de NICE está condicionada al cumplimiento de un acuerdo confidencial que incluye el descuento en el precio del producto farmacéutico. La evaluación de NICE tuvo que incluir este descuento en el precio del producto farmacéutico para menguar la falta de evidencia robusta en mostrar un beneficio clínico. CONCLUSIONES: No se identificó algún estudio que, según la pregunta PICO planteada, haya comparado el uso del esquema obinutuzumab más bendamustina con placebo en pacientes con linfoma folicular y refractario a rituximab, definido como falla en responder o progresión durante o hasta 6 meses después del tratamiento. El estudio GADOLIN comparó dos estrategias: inducción con obinutuzumab + bendamustina, seguido de tratamiento de mantenimiento con bendamustina (O+B+O); con la estrategia de tratamiento de inducción con bendamustina sola sin tratamiento de mantenimiento (B). En base a un segundo análisis interino planeado, se proclamó la eficacia de la estrategia O+B+O sobre el de B, en términos de la SLP. No hubo diferencias en los desenlaces clínicamente relevantes como la SG o calidad de vida, debido a que no se observó diferencias significativas en los análisis jerárquicos secuenciales. Los análisis realizados después del punto de corte temporal en que se realizó el segundo análisis interino, solo pueden ser considerados exploratorios, además que el carácter abierto del estudio, introduce mayores sesgos en la interpretación de los resultados de la calidad de vida. Ambas ETS incluidas concuerdan en señalar que no hay evidencia de que el régimen O+B+O ofrezca un beneficio clínico importante, como la sobrevida global o calidad de vida. La evaluación de NICE tuvo que incluir un acuerdo confidencial de un descuento en el precio del medicamento para menguar la falta de evidencia robusta. La evaluación de HAS consideró que los resultados del estudio GADOLIN no podía ser transferido a la práctica clínica en Francia. De acuerdo con las recomendaciones de guías internacionales, existen varias opciones de tratamiento en la segunda línea, que incluyen la inmuno-quimioterapia, usadas en la primera línea, la radio-inmunoterapia y un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en sujetos menores de 65 años con recaída temprana. La reutilización de rituximab está recomendada solo si la terapia previa con rituximab ha logrado un tiempo de remisión del paciente de más de 6 meses. Una reciente publicación reporto los resultados de la SG a mayor plazo de seguimiento. Sin embargo, estos están rodeados de alta incertidumbre, derivado de importantes limitaciones. Tras casi 5.5 años de seguimiento, los autores calcularon el riesgo de muerte con solo el 55 % de los eventos necesarios. Esta situación incrementa el riesgo de sobrestimación del efecto, además que estos resultados no cumplen la secuencia jerárquica que intenta controlar la inflación de error tipo I procedente de múltiples comparaciones. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de obinutuzumab en combinación con bendamustina en pacientes con linfoma folicular que han fallado o progresan durante o hasta los 6 meses después del tratamiento con rituximab.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: mieloma múltiple / Scientific evaluation report on the available evidence: multiple myeloma

INTRODUCCIÓN: El mieloma múltiple (MM) se caracteriza por la proliferación neoplásica de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal, estas células plasmáticas proliferan en la médula ósea y frecuentemente, dan como resultado una extensa destrucción esquelética con lesiones osteolíticas, osteopenia y / o fracturas patológicas. La sospecha diagnóstica se inicia, generalmente debido a la presencia de dolor óseo con lesiones líticas, aumento de la concentración sérica total de proteínas o presencia de una proteína monoclonal en orina o suero, signos o síntomas sistémicos sugestivos de malignidad como anemia inexplicada, hipercalcemia, insuficiencia renal aguda con un urinálisis suave o raramente el síndrome nefrótico debido a la amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina concurrente, pudiendo presentarse de forma copulativa. Es importante distinguir MM tanto de otras causas de las presentaciones clínicas anteriores, como de otras discrasias de células plasmáticas, para fines de pronóstico y tratamiento. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Bortezomib es un fármaco que actúa por inhibición reversible del proteasoma. Al inhibir los proteasomas (complejos multi-enzimáticos presentes en todas las células), Bortezomib interfiere con el ciclo celular que conduce a la muerte celular . Plerixafor es un antagonista potente, selectivo y transitorio del receptor de quimioquinas CXCR4 y bloquea la unión de su ligando afín, el factor 1 derivado de células estromales (SDF-1), también conocido como CXCL12. Moviliza las células madre de la médula ósea aumentando su número en sangre periférica. Lenalidomida es un agente inmunomodulador que pertenece a una clase de agentes a menudo denominados derivados inmunomoduladores, que son todos derivados estructurales de talidomida. El mecanismo de acción exacto de la lenalidomida no se comprende del todo actualmente, pero tiene propiedades anti-neoplásicas, anti-angiogénicas y pro-eritropoyéticas. Bendamustina: El clorhidrato de Bendamustina es un agente antitumoral alquilante con actividad única. El efecto antineoplásico y citocida del clorhidrato de bendamustina se basa esencialmente en una reticulación de cadenas simples y dobles de ADN por alquilación. Como resultado, las funciones de la matriz de ADN y la síntesis y reparación del ADN se deterioran. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Bortezomib: Encontramos 23 revisiones sistemáticas que incluyen 6 estudios primarios todos correspondientes a ensayos controlados aleatorizados. Solo 2 de estos estudios consideraron el uso de bortezomib post trasplante autólogo de células madre y 4 de estos estudios consideraron el uso de bortezomib como terapia de inducción pre trasplante autólogo de células madre. Se puede concluir que la adición de bortezomib al tratamiento del mieloma múltiple disminuiría la mortalidad, pero la certeza en la evidencia es baja. Plerixafor: Encontramos 2 revisiones sistemáticas, las cuales incluyen 3 estudios primarios, todos correspondientes a ensayos controlados aleatorizados. En estos ensayos, el Plerixafor podría tener poco o nulo efecto sobre la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja y aumenta la proporción de pacientes que alcanzan más de 6x10

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: mieloma múltiple / Scientific evaluation report based on available evidence: multiple myeloma

INTRODUCCIÓN: El mieloma múltiple (MM) se caracteriza por la proliferación neoplásica de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal, estas células plasmáticas proliferan en la médula ósea y, frecuentemente, dan como resultado una extensa destrucción esquelética con lesiones osteolíticas, osteopenia y / o fracturas patológicas. La sospecha diagnóstica se inicia, generalmente debido a la presencia de dolor óseo con lesiones líticas, aumento de la concentración sérica total de proteínas o presencia de una proteína monoclonal en orina o suero, signos o síntomas sistémicos sugestivos de malignidad como anemia inexplicada, hipercalcemia, insuficiencia renal aguda con un urinálisis suave o raramente el síndrome nefrótico debido a la amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina concurrente, pudiendo presentarse de forma copulativa. Es importante distinguir MM tanto de otras causas de las presentaciones clínicas anteriores, como de otras discrasias de células plasmáticas, para fines de pronóstico y tratamento. TECNOLOGÍAS ANALIZADAS: Bortezomib / Daratumumab / Plerixafor / Lenalidomida / Bendamustina. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: -Bortezomib: La adición de bortezomib al tratamiento del mieloma múltiple disminuye la mortalidad. En cuanto a los efectos adversos, la adición de bortezomib aumenta el riesgo de éstos. ­ Daratumumab: La adición de daratumumab al tratamiento del mieloma múltiple podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. En cuanto a los efectos adversos, estos no son reportados. ­ Plerixafor: La adición de perixafor al tratamiento del mieloma múltiple podría tener poco o nulo efecto sobre la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. En cuanto a los efectos adversos la adición de plerixafor probablemente no se asocia a efectos adversos, o estos son mínimos. ­Lenalidomida: La adición de lenalidomida al tratamiento del mieloma múltiple probablemente no disminuye la mortalidad. En cuanto a los efectos adversos la adición de lenalidomida aumenta los estos efectos grado 3 y 4. ­Bendamustina: No se encontró evidencia sobre la eficacia de la adición de bendamustina al tratamiento del mieloma múltiple. En cuanto a los efectos adversos, tampoco se encontraron estudios que evaluaran la seguridad de la adición de bendamustina. ANÁLISIS ECONÓMICO: Para Bortezomib se consideran los pacientes que logran una remisión completa de células cancerígenas, estimada aproximadamente en un 40%, junto con los que padecen mieloma múltiple y no logran remisión completa de la enfermedad, estimada aproximadamente en un 60% (2). Por lo que el impacto presupuestario proyectado para el año 2018 para pacientes que logran remisión y los que no remiten es de $MM 1.491 y $MM 4.473 respectivamente. Para Bendamustina se considera la cantidad de pacientes que logran una remisión completa de células cancerígenas, estimada aproximadamente en un 40%, junto con la población que padece mieloma múltiple y que son refractarios o tiene una recaída, estimada aproximadamente en un 60% (2). Esto traducido en cantidad de personas aproximadas es 163 y 245, respectivamente, por lo que se proyecta un impacto presupuestario para el año 2018 de $MM 971 para pacientes con remisión completa y de $MM 2.185 para pacientes refractarios al tratamiento. Para Daratumumab no se encuentra evidencia de evaluaciones económicas de este tratamiento para pacientes con mieloma múltiple. El impacto presupuestario proyectado para el año 2018 es de $MM 44.775. Para Lenalidomida se considera la cantidad de pacientes que con anterioridad cuenten con un tratamiento previo a tratarse con lenalidomida, para esto se considera al 60% de la población que desarrolla la enfermedad pero que con un primer diagnóstico no ha sido posible la remisión completa de su cuerpo. El número de personas correspondientes a este 60% es 245 (2). El impacto presupuestario proyectado para el año 2018 es de $MM 3.232. Para el tratamiento con Plerixafor, el impacto presupuestario proyectado para el año 2018 es de $MM 556. CONCLUSIÓN: Se hace presente que la oferta recibida en este Ministerio de Salud, contempla mecanismo de riesgo compartido, por lo que se sugiere que la CENABAST en una eventual compra, considere dicha modalidad contractual. Asimismo, cabe indicar que la determinaicón del Precio Máximo Industrial se ha ajustado a derecho. Por último y sin perjuicio de lo antes señalado, es dable agregar que, conforme al análisis efectuado al presente informe, éste se ajusta a derecho.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: mieloma múltiple / Scientific evaluation report on the available evidence: multiple myeloma

INTRODUCCIÓN: El mieloma múltiple (MM) se caracteriza por la proliferación neoplásica de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal, estas células plasmáticas proliferan en la médula ósea y, frecuentemente, dan como resultado una extensa destrucción esquelética con lesiones osteolíticas, osteopenia y / o fracturas patológicas. La sospecha diagnóstica se inicia, generalmente debido a la presencia de dolor óseo con lesiones líticas, aumento de la concentración sérica total de proteínas o presencia de una proteína monoclonal en orina o suero, signos o síntomas sistémicos sugestivos de malignidad como anemia inexplicada, hipercalcemia, insuficiencia renal aguda con un urinálisis suave o raramente el síndrome nefrótico debido a la amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina concurrente, pudiendo presentarse de forma copulativa. Es importante distinguir MM tanto de otras causas de las presentaciones clínicas anteriores, como de otras discrasias de células plasmáticas, para fines de pronóstico y tratamiento. En cuanto a la prevalencia para esta patología, se estima en un 0,02% de la población, representando a su vez aproximadamente 1% de la totalidad de los cánceres y algo más del 10% al hablar sólo de las neoplasias malignas hematológicas en Estados Unidos (4), mientras que su incidencia anual en este mismo país es de aproximadamente 4 a 5 por 100.000, cifra similar se reportado en el área del Támesis del Sur del Reino Unido y en Europa en general(5­7). Cabe mencionar que el MM es una patología principalmente de adultos mayores, donde la mediana de la edad a la cual se diagnostica es a los 66 años de edad en personas afroamericanas y 70 años en blancos, mientras que sólo el 10% corresponde a los menores de 50 años y el 2% a menores de 40 años. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Bortezomib: Bortezomib es un fármaco anticanceroso que actúa por inhibición reversible del proteasoma. Al inhibir los proteasomas (complejos multi-enzimáticos presentes en todas las células), Bortezomib interfiere con el ciclo celular que conduce a la muerte celular. Daratumumab: Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1κ contra el antígeno CD38, producido en una línea celular de mamífero (Ovario de Hámster Chino [OHC]) mediante tecnología de ADN recombinante. Plerixafor: Plerixafor es un antagonista potente, selectivo y transitorio del receptor de quimioquinas CXCR4 y bloquea la unión de su ligando afín, el factor 1 derivado de células estromales (SDF-1), también conocido como CXCL12. Moviliza las células madre de la médula ósea aumentando su número en sangre periférica. Lenalidomida: Lenalidomida es un agente inmunomodulador que pertenece a una clase de agentes a menudo denominados derivados inmunomoduladores, que son todos derivados estructurales de talidomida. El mecanismo de acción exacto de la lenalidomida no se comprende del todo actualmente, pero tiene propiedades anti-neoplásicas, anti-angiogénicas y pro-eritropoyéticas . Bendamustina: Bendamustina el clorhidrato de Bendamustina es un agente antitumoral alquilante con actividad única. El efecto antineoplásico y citocida del clorhidrato de bendamustina se basa esencialmente en una reticulación de cadenas simples y dobles de ADN por alquilación. Como resultado, las funciones de la matriz de ADN y la síntesis y reparación del ADN se deterioran. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Bortezomib: La adición de bortezomib al tratamiento del mieloma múltiple disminuye la mortalidad. En cuanto a los efectos adversos, la adición de bortezomib aumenta el riesgo de éstos. Daratumumab: La adición de daratumumab al tratamiento del mieloma múltiple podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. En cuanto a los efectos adversos, estos no son reportados. Plerixafor: La adición de perixafor al tratamiento del mieloma múltiple podría tener poco o nulo efecto sobre la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. En cuanto a los efectos adversos la adición de plerixafor probablemente no se asocia a efectos adversos, o estos son mínimos. Lenalidomida: La adición de lenalidomida al tratamiento del mieloma múltiple probablemente no disminuye la mortalidad. En cuanto a los efectos adversos la adición de lenalidomida aumenta los estos efectos grado 3 y 4. Bendamustina: No se encontró evidencia sobre la eficacia de la adición de bendamustina al tratamiento del mieloma múltiple. En cuanto a los efectos adversos, tampoco se encontraron estudios que evaluaran la seguridad de la adición de bendamustina. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Trasplante de médula Ósea: Luego del diagnóstico se debe determinar la elegibilidad para un trasplante de células hematopoyéticas autólogo. Una minoría de los pacientes son elegibles para este trasplante. Tratamiento farmacológico: Uso de combinaciones basadas en alquilantes, tales como melfalan, y prednisona, también los pacientes se pueden beneficiar de los otros agentes inmunomodulatorios, como por ejemplo la talidomida, que también puede ser utilizada en combinación con la dexametasona. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 47 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2007 a 2017, que evaluaron el tratamiento de Mieloma Múltiple. La mayoría de las comparaciones corresponden a algunos de los medicamentos evaluados versus placebo, según lo presentado en este resumen. Además, se encontró evidencia de comparaciones indirectas entre tratamientos, las cuales no fueron incluidas en este resumen.