Eficacia y seguridad de aflibercept para el tratamiento de pacientes con degeneración macular relacionada a la edad, de tipo neovascular, luego del tratamiento con bevacizumab / Efficacy and safety of aflibercept for the treatment of patients with neovascular age-related macular degeneration after treatment with bevacizumab

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de aflibercept, comparado con bevacizumab, para el tratamiento de pacientes con DMRE de tipo neovascular con disminución de la agudeza visual y mantenimiento o incremento del grosor macular luego del tratamiento con bevacizumab. La degeneración macular relacionada a la edad (DMRE) se caracteriza por la angiogénesis en el espacio subretiniano. Esta genera microhemorragias y exudaciones que finalmente conducen a la ceguera del paciente. La DMRE puede ser de dos tipos: neovascular (también llamada exudativa o húmeda) y atrófica (también llamada no exudativa o seca). La DMRE neovascular es el tipo menos frecuente (10 % de los casos de DMRE a nivel mundial); pero es la responsable del 90 % de los casos de ceguera por DMRE. Actualmente, la DMRE neovascular no tiene cura, por lo que el objetivo del tratamiento es reducir la progresión de la enfermedad y evitar la disminución de la agudeza visual. El tratamiento estándar de la DMRE neovascular consiste en agentes anti-factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF, por sus siglas en inglés). En EsSalud, se cuenta con bevacizumab como tratamiento anti-VEGF de primera línea para dichos pacientes. No obstante, aproximadamente el 25 % de los pacientes con DMRE neovascular no responden a la terapia inicial. Los especialistas de la institución mencionan que, en dichos pacientes, bevacizumab sigue siendo administrado, ya que, a pesar de que no evita la progresión de la enfermedad, consideran que retirarlo podría ser contraproducente. Así, a la fecha, no existe otra alternativa de tratamiento para aquellos pacientes con DMRE que no responden a bevacizumab. Por este motivo, los especialistas solicitan la evaluación del uso de aflibercept como posible alternativa de tratamiento para estos pacientes. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de aflibercept, en comparación con bevacizumab, para el tratamiento de pacientes con DMRE de tipo neovascular, con disminución de la agudeza visual y mantenimiento o incremento del grosor macular, luego del tratamiento con bevacizumab. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y GPC, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), y Scottish Medicines Consortium (SMC). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y en las páginas web de sociedades especializadas en DMRE como American Academy of Ophthalmology, The Royal College of Ophthalmologists, y Optometry Australia. Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o cuyos resultados aún no hayan sido publicados en una revista científica. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES:  El objetivo del presente dictamen es evaluar la eficacia y seguridad de aflibercept, en comparación con bevacizumab, para el tratamiento de pacientes con DMRE neovascular, con disminución de la agudeza visual y mantenimiento o incremento del grosor macular, luego del tratamiento con bevacizumab. En la búsqueda de la literatura científica se identificaron tres GPC (NICE 2018; SERV 2014; Androudi et al. 2016), una ETS (CADTH 2016b), una RS con MA de estudios sin grupo control (Kimberly Spooner et al. 2017), y un ensayo clínico sin grupo control (K. Spooner et al. 2019). Las guías de NICE y SERV no consideran dentro de sus recomendaciones el uso de una segunda línea de tratamiento con otro anti-VEGF, luego de falla o no respuesta al tratamiento con un anti-VEGF y por su parte la GPC de conceso de Androudi et al. presenta un flujograma donde se considera el cambio de tratamiento a otro anti-VEGF en pacientes con sospecha de no respuesta luego de tratamiento con un anti-VEGF. No obstante, la evidencia que apoya el flujograma es de bajo nivel y contradictoria. La ETS de CADTH concluyó que aflibercept puede ser usado como tratamiento en pacientes con DMRE neovascular cuya AVMC no mejoró al menos 15 letras ETDRS luego de tres a seis meses de tratamiento con bevacizumab. No obstante, esta recomendación se basó en estudios que no analizaron pacientes que recibieron tratamiento con un anti-VEGF. La RS con MA de Spooner et al. reportó que los pacientes con DMRE neovascular y falla al tratamiento con anti-VEGF que cambiaron el tratamiento a aflibercept redujeron el grosor macular con un mantenimiento de la AVMC (hasta 12 meses después del cambio de tratamiento). Los resultados observados del ensayo sin grupo control publicado por Spooner et al. en el 2019 con un seguimiento de cuatro años van en línea con lo observado en la RS de Spooner et al. 2017. No obstante, las limitaciones de los estudios incluidos en el MA y del ensayo de Spooner et al. del 2019 impiden afirmar que los resultados observados en la AVMC y el grosor macular se deban al uso de aflibercept. El contexto de vacío terapéutico en una enfermedad que impacta fuertemente en la calidad de vida de los pacientes, y los resultados observados de manera consistente en la evidencia identificada, aunque de bajo nivel, generan una duda razonable sobre el posible rol del cambio a otro anti-VEGF, en pacientes no respondedores, en lograr el objetivo terapéutico de la DMRE neovascular (reducir la progresión de la enfermedad), al mantener la agudeza visual y reducir el grosor macular. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de aflibercept en pacientes con DMRE de tipo neovascular, con disminución de la agudeza visual y mantenimiento o incremento del grosor macular, luego del tratamiento con bevacizumab, según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Brolucizumab en degeneración macular neo vascular asociada a la edad / Brolucizumab in neovascular macular degeneration age-associated

CONTEXTO: La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una de las principales causas de ceguera en el mundo, siendo su prevalencia en adultos mayores de 50 años del 5,6%, seguida de retinopatia diabética (2,5%). En los países de Latinoamérica se calcula una prevalencia en la población general del 10% y se estima que aproximadamente 39 millones de latinoamericanos padecerán alguna forma de DMAE para el 2040. Se trata de una enfermedad de la retina progresiva, crónica y multifactorial que lleva al deterioro de la visión y ceguera afectando principalmente personas mayores de 60 años. Afecta la mácula (porción central de la retina) resultando en la pérdida de la visión central lo que impediría conducir, leer y realizar actividades habituales de la vida diaria. Progresa desde estadíos iniciales a formas tardías y se puede subdividir en dos formas: neo vascular (húmeda) o atrofia geográfica no neo vascular (seca). A pesar de que a solo el 20% de los pacientes se les diagnostica la forma húmeda, esta es la responsable del 90% de los casos de pérdida de la visión y su evolución es más aguda. TECNOLOGÍA: Brolucizumab es un fragmento variable humanizado de cadena única inhibidor de factor de crecimiento endotelial A. Un fragmento variable de cadena única es un agente de unión autónomo que compromete sólo los dominios variables del anticuerpo monoclonal responsables de unirse a su receptor. Al ser un fragmento de cadena único es pequeño (peso molecular 26 kDa) y le falta la porción cristalizable de su dominio proveyéndole la probable ventaja de mayor biodisponibilidad e inmunogenicidad reducida. Se encuentra indicado como primera línea en el tratamiento de la degeneración macular neo vascular asociada a la edad. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de brolucizumab en pacientes com degeneración macular neo vascular asociada a la edad. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos ECAs, una RS, dos estudios observacionales, una GPC, una evaluación económica, cuatro evaluaciones de tecnologías sanitarias y 15 informes de políticas de cobertura de brolucizumab en degeneración macular neo vascular asociada a la edad. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que brolucizumab presenta un beneficio considerable em pacientes con degeneración macular neo vascular asociada a la edad en relación a la mejora en la agudeza visual y modificaciones anatómicas (reducción del grosor de la mácula y neo vascularización coroidea) al igual que el ranibizumab o aflibercept. En términos de seguridad la evidencia sugiere que brolucizumab presenta una mayor tasa de eventos adversos serios no oculares (eventos trombo embólicos arteriales: infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte por causa vascular) y oculares (endoftalmitis), aunque los mismos fueron poco frecuentes y de manera no significativa, en comparación con ranibizumab y aflibercept. Evidencia de moderada calidad sugiere que brolucizumab presenta una eficacia menor que bevacizumab fraccionado/fuera de prospecto en pacientes con degeneración macular neo vascular asociada a la edad, dada la mayor tasa significativa de eventos adversos serios no oculares (eventos trombo embólicos arteriales: infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte por causa vascular), aunque los mismos fueron poco frecuentes. La mayoría de las guías de práctica clínica desarrolladas para esta patología identificadas son de fecha de publicación previa a la autorización de comercialización de brolucizumab por las principales aseguradoras europeas y latinoamericanas. Agencias financiadoras públicas de Canadá, Reino Unido y algunas instituciones aseguradoras privadas de Estados Unidos cubren esta tecnología. Algunas evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas europeas (Alemania y EUnetHTA) mostraron que brolucizumab no fue costo efectivo dado que no se pudo demostrar el beneficio agregado de esta tecnología en relación con los comparadores. La agencia canadiense de evaluación de tecnologías sanitarias consideró que se debe realizar una reducción de precio significativa en caso de contarse con bevacizumab fraccionado/fuera de prospecto como opción terapéutica. En otros países, aunque no se encuentra aprobado para esta indicación, el uso de bevacizumab fraccionado/fuera de prospecto es ampliamente utilizado. Los financiadores latinoamericanos relevados no mencionan esta tecnología. No existen evaluaciones económicas que estudien el impacto de esta droga em Argentina, sin embargo, dado el frecuente uso de bevacizumab fraccionado/fuera de prospecto, se debe considerar que el costo de brolucizumab sería considerablemente mayor al mismo.

Aflibercepte e ranibizumabe para tratamento de Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) neovascular em pacientes acima de 60 anos / Aflibercept and ranibizumab for the treatment of Age Related Macular Degeneration (AMD) neovascular in patients over 60 years old

CONTEXTO: A Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma doença degenerativa que afeta majoritariamente a mácula, região central da retina, causando deficiência visual progressiva e podendo resultar em perda irreversível da visão. A prevalência varia de aproximadamente 15 a 30% em indivíduos de 55 a 80 anos, em diferentes regiões do país, no entanto apenas 10% dos pacientes com DMRI apresentam o tipo neovascular, que é responsável pela perda severa da visão ou cegueira em aproximadamente 90% dos casos. Segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) vigente para DMRI neovascular, além da terapia com fotocoagulação a laser, também é recomendado o uso do agente anti-VEGF, bevacizumabe (uso off-label com licença não renovada pela ANVISA). Atualmente os pacientes não possuem acesso a nenhum anti-VEGF no Sistema Único de Saúde. A incorporação de um novo tratamento anti-VEGF, como o aflibercepte e o ranibizumabe, ao rol de terapias disponíveis no SUS é uma alternativa para o tratamento atual. TECNOLOGIA: aflibercepte (Eylia®) e ranibizumabe (Lucentis ®). PERGUNTA: O uso do aflibercepte ou ranibizumabe como tratamento da DMRI neovascul

Bevacizumab en degeneración macular asociada a la edad / Bevacizumab in age-related macular degeneration

INTRODUCCIÓN: La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una patología que afecta la mácula (zona central de la retina) y evoluciona frecuentemente a una disminución de la agudeza visual, constituyendo la principal causa de ceguera en mayores de 50 años en países desarrollados. Existen dos formas de presentación, la seca y la húmeda o exudativa, que representan el 90% y 10% de los casos respectivamente. La húmeda se caracteriza por la formación anormal de nuevos vasos coroideos (neovascularización), exudación y edema de la retina. Esta forma es la responsable del 90% de los casos de pérdida grave de la visión y se estima que el 70% de los ojos con signos de neovascularización evolucionarán a pérdida severa de la visión a los dos años del diagnóstico. Por lo cual es fundamental el inicio temprano del tratamiento y su mantenimiento adecuado para limitar la progresión de la pérdida de la agudeza visual. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, los costos asociados al uso de bevacizumab para degeneración macular húmeda asociada a la edad, en comparación con ranibizumab. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante, se une al FCEV e inhibe su interacción con los receptores Flt1 y KDR en la superficie de las células endoteliales. En el proceso, previene la proliferación de células endoteliales y la formación de nuevos vasos sanguíneos. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: PubMed, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), en Tripdatabase, en los sitios web de financiadores de salud y de sociedades científicas, así como en los buscadores genéricos de internet se buscó con el nombre de la tecnología y sus sinónimos y/o la patología. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro RS con metaanálisis, un metaanálisis de elaboración propia, cuatro GPC y cinco informes de ETS de bevacizumab para degeneración macular asociada a la edad. Todos los estudios incluidos fueron realizados con la administración de bevacizumab de marca comercial Avastin®. La evidencia hallada no mostró diferencias entre bevacizumab y ranibizumab en lo que respecta a la agudeza visual a uno y dos años de seguimiento. Asimismo, mostró que la mejoría en la calidad de vida y los eventos adversos serían similares entre estos tratamientos. En lo que se refiere específicamente a la endoftalmitis, la incidencia también resultó similar en ambos grupos. CONCLUSIONES: La evidencia disponible no mostró diferencias entre el bevacizumab y el ranibizumab en lo que se refiere a la eficacia y seguridad. No está demostrado que exista mayor riesgo de endoftalmitis asociado al uso de bevacizumab fraccionado. Este riesgo potencial de endoftalmitis puede ser mitigado con métodos de fraccionamiento adecuado. El tratamiento con bevacizumab es notablemente menos costoso que ranibizumab o aflibercept y recomendar su utilización redundará en un mayor acceso.

Bevacizumab en degeneración macular relacionada a la edad (Septiembre 2018) / Bevacizumab in age-related macular degeneration (September 2018)

CONTEXTO CLÍNICO: La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) se caracteriza por una serie de alteraciones a nível de la mácula, (zona de mejor visión), que evolucionan frecuentemente a una disminución de la agudeza visual, pudiendo ser causa de ceguera.1 Afecta al 4% de la población mayor de 55 años, y su prevalência alcanza el 8% en mayores de 75 años. Las formas precoces se caracterizan por la presencia de geodas (manchas amarillentas en el fondo de ojo que son producto del depósito de glicoproteínas entre la retina y la coroides, a nivel de la membrana de Bruch), y áreas de hiper y/o hipopigmentación del epitelio pigmentario, siendo estos cambios benignos y su presencia no implica necesariamente la evolución a estadios más avanzados. Entre las formas avanzadas se describen dos tipos: una forma seca (90%) y otra, húmeda o exudativa (10%). Si bien la forma seca es la más frecuente, el 90% de los casos de pérdida grave de la visión corresponden a la forma húmeda. Si bien ambas formas pueden coexistir en un mismo paciente o evolucionar de una forma a la otra, el pronóstico de ambas es diferente. La forma seca se caracteriza por la presencia de áreas atróficas sobre la retina pudiendo tardar varios años en evolucionar a la ceguera. En cambio, en la forma húmeda, el proceso central es el de neovascularización a nivel de las coroides, siendo estos vasos sanguíneos los responsables de la aparición de exudados con aumento del riesgo de sangrado subretinal, con posterior respuesta cicatrizal, lo que lleva a disminución de la agudeza visual.12 Se estima que el 70% de los ojos con signos de neovascularización evolucionarán a una pérdida severa de la visión a los dos años del diagnóstico. TECNOLOGÍA: El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal completo (porción Fc y Fab) dirigido contra el factor de crecimiento derivado del endotelio (FCEV), capaz de unirse a todas sus isoformas, inhibiendo parcialmente la angiogénesis. Fue desarrollado para el tratamiento de diversos tumores como pulmón, colon y riñón, y su uso off label para DMAE se encuentra extendido mundialmente desde el primer reporte de su utilización en 2005. Es importante tener en cuenta que hasta la reciente aparición de un producto para uso intravítreo, el bevacizumab, al no ser elaborado y envasado para esta indicación, requería en todos los casos ser preparado en la dosis correcta y para la indicación específica em farmacias con capacidad para realizar preparados, que requiere de personal entrenado y un ambiente especial de contaminación controlada con filtración de aire ambiental. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de bevacizumab para degeneración macular asociada a la edad. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS, tres GPC, seis informes de ETS, y ocho informes de políticas de cobertura de bevacizumab para degeneración macular asociada a la edad. La evidencia de eficacia y seguridad incluidos provienen de estudios en los que se utiliza bevacizumab para uso oncológico fraccionado en forma off-label. Con la búsqueda realizada no se encontró evidencia acerca del producto original de bevacizumab oftálmico. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que bevacizumab mejora considerablemente la agudeza visual y retrasa la progresión de la degeneración macular asociada a la edad. Asimismo, no muestra diferencias en mortalidad ni eventos trombóticos, aunque tendría mayor probabilidad de presentar al menos un evento adverso serio al compararlo con ranibizumab y aflibercept. La evidencia de eficacia proviene del uso off-label de bevacizumab para uso oncológico fraccionado. En Argentina, además,se encuentran disponibles un biosimilar de bevacizumab para uso oncológico (que requiere fraccionamiento para su uso off-label oftálmico) y un producto original de bevacizumab para uso oftálmico. Sobre estos dos últimos productos no se encontró evidencia para esta indicación. Las guías de práctica clínica relevadas coinciden en que la eficacia y seguridad del uso off-label de bevacizumab para uso oncológico en esta indicación es similar al de otros agentes antiangiogénicos. En Brasil, el uso off-label de bevacizumab para uso oncológico se encuentra aprobado y es financiado para esta indicación. En otros países, aunque no se encuentra aprobado para esta indicación, el uso off-label de bevacizumab para uso oncológico fraccionado es ampliamente utilizado. Un financiador privado de salud estadounidense presta cobertura al uso off-label de bevacizumab para uso oncológico fraccionado para esta indicación. Si bien no se encontraron evaluaciones económicas en nuestro país sobre esta tecnología para uso oftálmico (en ninguna de sus presentaciones), el costo de bevacizumab es marcadamente inferior al de otros agentes antiangiogénicos.

Bevacizumab en degeneración macular relacionada a la edad (Julio de 2018) / Bevacizumab in Age-Related Macular Degeneration (July 2018)

CONTEXTO CLÍNICO: La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) se caracteriza por una serie de alteraciones a nível de la mácula, (zona de mejor visión), que evolucionan frecuentemente a una disminución de la agudeza visual, pudiendo ser causa de ceguera. Afecta al 4% de la población mayor de 55 años, y su prevalência alcanza el 8% en mayores de 75 años. Las formas precoces se caracterizan por la presencia de geodas (manchas amarillentas en el fondo de ojo que son producto del depósito de glicoproteínas entre la retina y la coroides, a nivel de la membrana de Bruch), y áreas de hiper y/o hipopigmentación del epitelio pigmentario, siendo estos cambios benignos y su presencia no implica necesariamente la evolución a estadíos más avanzados. Entre las formas avanzadas se describen dos tipos: una forma seca (90%) y otra, húmeda o exudativa (10%). TECNOLOGÍA: El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal completo (porción Fc y Fab) dirigido contra el factor de crecimiento derivado del endotelio (FCEV), capaz de unirse a todas sus isoformas, inhibiendo parcialmente la angiogénesis. Fue desarrollado para el tratamiento de diversos tumores como pulmón, colon y riñón. 6 Si bien hasta hace unos meses no contaba con la aprobación para su uso intravítreo, su uso off label se encuentra extendido mundialmente desde el primer reporte de su utilización para DMAE en 2005, circunstancia promovida por el alto costo de otros agentes antiangiogénicos. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de bevacizumab para degeneración macular asociada a la edad. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS, tres GPC, seis informes de ETS, y ocho informes de políticas de cobertura de bevacizumab para degeneración macular asociada a la edad. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que Bevacizumab mejora la agudeza visual y retrasa la progresión de la degeneración macular asociada a la edad. Asimismo, no muestra diferencias em mortalidad, ni eventos trombóticos, aunque tendría mayor probabilidad de presentar al menos um evento adverso serio al compararlo con ranibizumab y aflibercept. Las guías de práctica clínica relevadas coinciden en que su eficacia y seguridad es similar a otros agentes antiangiogénicos. Se encuentra aprobado solo por las agencias regulatorias de Brasil y Canadá, las cuales financian su uso para esta indicación. Sin embargo, su uso off-label ha sido sustentado por la evidencia y ampliamente utilizado dado su similar efecto y menor costo que comparadores. También presta cobertura un financiador privado de salud estadounidense. Si bien no se encontraron estudios de costo-efectividad o análisis de impacto presupuestario em nuestro país, el costo es marcadamente inferior al de sus comparadores.

Análisis de costo-efectividad de ranibizumab comparado con aflibercept y bevacizumab para el tratamiento de pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) de tipo neovascular en Colombia / Cost-effectiveness analysis of ranibizumab compared with aflibercept and bevacizumab for the treatment of patients with age-related macular degeneration (AMD) of neovascular type in Colombia

PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN: Realizar el análisis de costo-efectividad del uso de ranibizumab comparado con aflibercept y bevacizumab para pacientes con degeneración macular relacionada con la edad en Colombia. TIPO DE EVALUACIÓN ECONÓMICA: Evaluación económica descriptiva de tipo costo-efectividad. POBLACIÓN OBJETIVO: Población con la condición de degeneración macular relacionada a la edad mayor de 50 años en Colombia. INTERVENCIÓN Y COMPARADORES: Intervención: ranibizumab; Comparadores: aflibercept y bevacizumab. HORIZONTE TEMPORAL: 24 años. PERSPECTIVA: La del Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). TASA DE DESCUENTO: Es de 5% tanto para los costos como para los desenlaces de efectividad. ESTRUCTURA DEL MODELO: Modelo de Markov de 6 estados con ciclos de 6 meses. FUENTES DE DATOS DE EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD: Ensayos clínicos. DESENLACES Y VALORACIÓN: Años de vida ajustados por calidad (AVAC). COSTOS INCLUIDOS: Costos de medicamentos, Costos de procedimientos e insumos. FUENTES DE DATOS DE COSTOS: Consulta a proveedores, SISMED, Manual tarifario ISS 2001. RESULTADOS DEL CASO BASE: La razón de costo-efectividad de una cohorte con pacientes de 50 años de edad sometidos a un tratamiento durante 24 años para cada uno de los medicamentos es: bevacizumab Pro Re Nata $ 46.8 millones/AVAC, bevacizumab mensual $46.1 Millones/AVAC, ranibizumab Pro Re Nata $64.7 millones/AVAC, ranibizumab mensual $64.4 Millones/AVAC, aflibercept Pro Re nata $64.3 Millones/AVAC y aflibercept mensual $63.3 Millones/AVAC. ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD: Los análisis de sensibilidad llevados a cabo sobre la tasa de descuento evidencian que ninguno de estos parámetros modifica los resultados encontrados. La dominancia del bevacizumab en un esquema de tratamiento mensual es dominante en todos los escenarios planteados demostrando ser un resultado robusto. CONCLUSIONES Y DISCUSIÓN: Los resultados de la evaluación indican que el ranibizumab no es costo-efectivo comparado con bevacizumab y con aflibercept mensual. El ranibizumab es costo-efectivo comparado con aflibercept con tratamiento Pro Re nata.(AU)

Análisis de costo-efectividad de ranibizumab comparado con aflibercept y bevacizumab para el tratamiento de pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (DMRE ) de tipo neovascular en Colombia / Cost-effectiveness analysis of ranibizumab compared to aflibercept and bevacizumab for the treatment of patients with age-related macular degeneration (AMD) of the neovascular type in Colombia

Problema de investigación: Realizar el análisis de costo-efectividad del uso de ranibizumab comparado con \r\naflibercept y bevacizumab para pacientes con degeneración macular relacionada con la edad en Colombia. Tipo de evaluación económica: Evaluación económica descriptiva de tipo costo-efectividad. Población objetivo: \r\nPoblación con la condición de degeneración macular relacionada a la edad mayor de 50 años en Colombia. Intervención y comparadores: Intervención: ranibizumab.Comparadores: aflibercept y bevacizumab. Horizonte\r\ntemporal: 24 años. Perspectiva: La del Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Tasa de descuento: Es de 5% tanto para los costos como para los desenlaces de efectividad. Estructura del modelo: \r\nModelo de Markov de 6 estados con ciclos de 6 meses. Fuentes de datos de efectividad y seguridad: Ensayos clínicos. Desenlaces y valoración: Años de vida ajustados por calidad (AVAC). Costos incluidos: Costos de medicamentos, Costos de procedimientos e insumos. Fuentes de datos de costos: Consulta a proveedores, SISMED, Manual tarifario ISS 2001. Resultados del caso base: La razón de costo-efectividad de una cohorte con pacientes de 50 años de edad sometidos a un tratamiento durante 24 años para cada uno de los medicamentos es: bevacizumab Pro Re Nata $46.8millones/AVAC, bevacizumab mensual $46.1 Millones/AVAC, ranibizumab Pro Re Nata $64.7 millones/AVAC, ranibizumab mensual $64.4 Millones/AVAC, aflibercept Pro Re nata $64.3 Millones/AVAC y aflibercept mensual $63.3Millones/AVAC. Análisis de sensibilidad: Los análisis de sensibilidad llevados a cabo sobre la tasa de descuento evidencian que ninguno de estos parámetros modifica los resultados encontrados. dominancia del bevacizumab en un esquema de \r\ntratamiento mensual es dominante en todos los escenarios planteados demostrando ser un resultado robusto. Conclusiones y discusión: Los resultados de la evaluación indican que el ranibizumab no es costo-\r\nefectivo comparado con bevacizumab y con aflibercept mensual. El ranibizumab es costo-efectivo comparado \r\ncon aflibercept con tratamiento Pro Re nata.(AU)

Análisis de impacto presupuestal de ranibizumab, aflibercept y bevacizumab, para tratamiento de pacientes con degeneración macular relacionada a la edad en Colombia / Análise de impacto orçamentário de ranibizumab, aflibercept e bevacizumab para o tratamento de pacientes com degeneração macular relacionada à idade na Colômbia

Tecnologías evaluadas: Intervención: Ranibizumab; Comparadores: Aflibercept y bevacizumab. Población: Pacientes con degeneración macular relacionada a la edad en Colombia. Perspectiva: Tercer pagador, el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente, se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos:\tCosto de medicamentos; \tCostos de procedimientos e insumos. Fuente de costos: SISMED; Manual tarifario ISS 2001. Escenarios: Escenario 1: inclusión de todos los medicamentos al POS sin\r\ncambio en las características del mercado (precios), participación del bevacizumab del 100%; Escenario 2: inclusión de todos los medicamentos al POS con ajustes en los precios del ranibizumab y aflibercept, la\r\nparticipación será del 33.3% para cada uno de los medicamentos. Resultados: Bajo las condiciones actuales, el esfuerzo presupuestal que del SGSSS al incluir los tres medicamento al plan de beneficios se\r\nestima en 1.3 billones de pesos para el primer año de adopción; Este incrementaría en 348 y 448 mil millones de pesos para el segundo y tercer año respectivamente.(AU)

Ranibizumabe para degeneração macular relacionada à idade (2015) / Ranibizumab for age-related macular degeneration (2015)

CONTEXTO: A Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) é um distúrbio degenerativo da mácula, a área central da retina, na qual as imagens são formadas. A DMRI é a principal causa de cegueira legal em indivíduos acima de 50 anos. A prevalência de cegueira é de 8,7% entre os indivíduos acometidos pela doença. A DMRI atinge cerca de 10% (1.081.831) da população acima de 65 anos de idade. Destes, apenas 10% (108.183) desenvolveriam a forma úmida ou exsudativa, para a qual a terapia com anti-angiogênicos é indicada. A TECNOLOGIA: O Ranibizumabe é um fragmento de anticorpo monoclonal humano recombinante (Fab), produzido em células de Escherichia coli através de tecnologia de DNA recombinante, que tem como alvo o fator de crescimento endotelial vascular humano A (VEGF-A). Liga-se com alta afinidade às isoformas do VEGF-A, deste modo prevenindo a ligação do VEGF-A aos seus receptores VEGFR-1 e VEGFR-2. A ligação do VEGF-A aos seus receptores leva à proliferação das células endoteliais e neovascularização, assim como ao vazamento vascular, os quais se acredita que contribuem para a progressão da forma neovascular de DMRI. Posologia e Forma de Administração: Deve ser administrado por um oftalmologista qualificado com experiência em injeções intravítreas. A dose recomendada em bula é de 0,5 mg administrada mensalmente através de uma única injeção intravítrea. Isto corresponde a um volume de injeção de 0,05 ml. O tratamento é iniciado com uma injeção mensal, por três meses consecutivos, seguido por uma fase de manutenção em que os pacientes devem ser monitorados mensalmente quanto a sua acuidade visual. Se o paciente apresentar uma perda de mais de 5 letras na acuidade visual (EDTRS ou uma linha equivalente Snellen), o ranibizumabe deve ser administrado novamente. O intervalo entre duas doses não deve ser inferior a um mês. O tratamento é realizado mensalmente e continua até que a acuidade visual máxima seja atingida, a qual é confirmada pela acuidade visual estável por três avaliações mensais consecutivas realizadas durante o tratamento. O tratamento é retomado com injeções mensais quando o monitoramento indicar uma perda da acuidade visual devido à forma úmida da DMRI e continua até que a acuidade visual estável seja atingida novamente por três avaliações mensais consecutivas (implicando um mínimo de duas injeções). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança do ranibizumabe para tratamento da DMRI exsudativa é baseada em estudos de boa qualidade metodológica e grau de recomendação A, fundamentada em 6 revisões sistemáticas e 9 ensaios clínicos (MARINA, SAILOR, PIER, EXCITE, CATT, IVAN, HARBOR, GEFAL, MANTA). Neste sentido, os resultados apresentados sugerem que o tratamento da DMRI com ranibizumabe é mais eficaz que o placebo em retardar a progressão da doença (Perda ≥ 15 letras: RR 0,14 (0,08-0,25); Perda ≥ 30 letras: RR 0,09 (0,03-0,28)); efeito que pode estar associado à prevenção da cegueira (Cegueira: RR 0,27 (0,19-0,40)), e também em produzir melhora na AV dos pacientes (Ganho ≥ 15 letras: RR 6,69 (3,75-11,94)). Os estudos comparativos entre ranibizumabe e bevacizumabe consideraram que bevacizumabe (comparador) é não-inferior que o ranibizumabe no tratamento da DMRI, porém com relação à manutenção dos resultados a longo prazo essa é mais significativa com ranibizumabe. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 25ª reunião ordinária do plenário do dia 08/05/2014 deliberaram, por unanimidade, por não recomendar a incorporação do medicamento ranibizumabe para o tratamento da Degeneração Macular Relacionada à Idade, em virtude de sua relação de custo-efetividade desfavorável. DECISÃO: PORTARIA Nº 16, de 9 de abril de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar ranibizumabe para degeneração macular relacionada à idade exsudativa no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Ranibizumabe para degeneração macular relacionada à idade (2012) / Ranibizumab for age-related macular degeneration (2012)

A Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) é um distúrbio degenerativo da mácula, a área central da retina, na qual as imagens são formadas. A mácula é uma área altamente especializada que se localiza dentro da retina e é responsável pela visão central nítida exigida para tarefas como a leitura ou o reconhecimento facial. No centro da mácula, uma pequena depressão denominada fóvea contém a mais alta densidade de cones (sensores de cor) e constitui a área responsável pela maior acuidade visual (AV). Dos diversos fatores de risco associados reconhecidos, a idade é o mais forte, ocorrendo mais frequentemente após 55 anos de idade. Além da idade, o tabagismo é o fator de risco melhor identificado para o desenvolvimento de DMRI. Mais recentemente, fatores genéticos também demonstraram estar fortemente ligados ao desenvolvimento de DMRI. A presença de DMRI úmida em um olho e o fato de ser da raça branca, em comparação a negros e hispânicos, também são fatores que também e levam o risco de desenvolver DMRI. A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança do ranibizumabe para tratamento da DMRI exsudativa é baseada em estudos de boa qualidade metodológica e grau de recomendação A, fundamentada em ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados. \r\nOs resultados apresentados sugerem que o tratamento da DMRI com ranibizumabe é mais eficaz que o \r\nplacebo em retardar a progressão da doença (Perda ≥ 15 letras: RR 0,14 (0,08-0,25); Perda ≥ 30 letras: RR 0,09 (0,03-0,28)); efeito que pode estar associado à prevenção da cegueira (Cegueira: RR 0,27 \r\n(0,19-0,40)), e também em produz ir melhora na AV dos pacientes (Ganho ≥ 15 letras: RR 6,69 (3,75-11,94)). O desfecho primário avaliado na maioria dos ensaios clínicos foi a proporção de pacientes que perderam menos de 15 letras na AV após 12 meses detratamento. No entanto, este desfecho não é considerado o mais \r\nclinicamente relevante, visto que a vantagem mais importante seria manter ou melhorar a AV de base do paciente. Portanto, o ganho ≥ 15 na AV poderia ser considerado o desfecho mais relevante do ponto de vista clínico, devido ao seu potencial impacto na melhoria da qualidade de vida do paciente. Porém este desfecho apareceu em todos os estudos como secundário, logo não se pode garantir que o poder estatístico da amostra e dos limites de significância esteja adequado a essa medida. Com relação à segurança, os eventos adversos graves oculares mais comuns associados às injeções intravítreas de ranibizumabe em comparação ao placebo são endoftalmite, uveíte, descolamento de retina, hemorragia vítrea e trauma (RR=3,13 (1,10-8,92)). No entanto, eventos adversos sistêmicos também se destacam, como eventos tromboembólicos\r\n(RR 1,35 (0,66-2,77)) e hemorragias não oculares (RR 1,62 (1,03-2,55)). O ranibizumabe é uma fração da \r\nmolécula original do bevacizumabe, possuem o mesmo número de patente e são igualmente eficazes no \r\ntratamento de DMRI, quando administrados em doses mensais intravítreas. Considerando essas semelhanças, torna-se bastante pertinente o debate sobre a diferença significativa dos preços praticados pelas duas empresas que comercializam os medicamentos no Brasil. Parafraseando a SARyV em seus comentários, "os interesses comerciais não devem prevalecer sobre a verdade científica, e muito menos sobre a ética. Para os serviços de saúde pagadores, a redução de custos com a utilização do bevacizumabe \r\npoderá contribuir decisivamente para o aumento do acesso ao tratamento da DMRI. Além disso, os \r\ncritérios científicos de qualidade, as evidências de custo - efetividade e a experiência clínica dos últimos anos devem embasar a decisão sobre a incorporação racional de medicamentos. Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 11/10/2012 deliberaram, por unanimidade, por não recomendar o medicamento ranibizumabe para o tratamento da degeneração macular relacionada à idade. A Portaria \r\nCTIE-MS N.º 48, de 23 de novembro de 2012 - Torna pública a decisão de não incorporar o medicamento \r\nranibizumabe para Degeneração Macular Relacionada à Saúde (DMRI) no Sistema Único de Saúde (SUS).

Eficácia e segurança de ranibizumabe e bevacizumabe para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade / Efficacy and safety of ranibizumab and bevacizumab in the treatment of age-related macular degeneration / Eficacia y seguridad de ranibizumab y bevacizumab para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad

TECNOLOGIA: Ranibizumabe e bevacizumabe. INDICAÇÃO: Degeneração Macular relacionada à Idade (DMRI). CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Ranibizumabe e bevacizumabe são medicamentos (anticorpos) inibidores da angiogênese, utilizados com o objetivo de inibir o crescimento dos vasos sanguíneos impedindo, consequentemente, a perda da visão em indivíduos acometidos pela DMRI. PERGUNTA: Ranibizumabe ou bevacizumabe são eficazes e seguros para o tratamento da Degeneração Macular Relacionada à Idade? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases The Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Medline (via Pubmed) e LILACS objetivando-se encontrar revisões sistemáticas que comparassem ranibizumabe ou bevacizumabe com outras opções terapêuticas para o tratamento da DMRI. Estudos de avaliação de tecnologia também foram buscados em sites da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias e Saúde (REBRATS), no National Institute for Clinical Excellence and Health, Health Technology Assessment Programme e Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Os resultados das revisões sistemáticas mostraram que tanto o ranibizumabe quanto o bevacizumabe são eficazes quando comparados às demais terapias disponíveis para o tratamento da DMRI. Ambos os medicamentos evitam a perda progressiva da visão e/ou aumentam a acuidade visual. Entretanto, como não foram encontrados na literatura estudos que comparem a eficácia do ranibizumabe versus o bevacizumabe, a avaliação da superioridade clínica de um em relação ao outro não pode ser realizada. A vantagem apontada pelos estudos que enfocaram avaliação econômica está na diferença entre os custos desses medicamentos. O ranibizumabe em todos os cenários apontados foi mais caro e para torná-lo custoefetivo é necessário que seu preço diminua. O bevacizumabe, possui eficácia equivalente e um custo mais baixo o que tem promovido a discussão quanto à sua utilização off label. RECOMENDAÇÕES: Recomenda-se a utilização do ranibizumabe ou do bevacizumabe para a forma úmida da Degeneração Macular Relacionada à Idade em pacientes maiores de 50 anos de idade.(AU)

TECHNOLOGY: Ranibizumab and bevacizumab. INDICATION: Age-related macular degeneration. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Ranibizumab and bevacizumab are angiogenesis inhibitors (antibodies) that inhibit the activity of human vascular endothelial growth factor and, consequently, inhibit the formation of new blood vessels preventing therefore the loss of vision in individuals affected by Age-related Macular Degenaration (AMD). QUESTION: Are ranibizumab and bevacizumab effective and safe for the treatment of age- related macular degeneration? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We searched The Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination, Medline and LILACS databases aiming to find systematic reviews comparing treatment containing ranibizumab or bevacizumab regimens for the treatment of age-related macular degeneration. Health Technology Assessments (HTA) were searched on the websites of national and international agencies. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: The results presented by the systematic reviews showed that both ranibizumab and bevacizumab are effective when compared to other available therapies for the treatment of AMD. Both drugs prevent the progressive loss of vision and / or improve visual acuity. However, there are no literature studies comparing the effectiveness of ranibizumab versus bevacizumab (head-to-head) to prove the clinical superiority in relation one to each other. The advantage pointed out by studies that focused on economic evaluation is the difference between the cost of these drugs. Ranibizumab in all these scenarios is more expensive and to make it cost-effective it is necessary that its price decreases. Bevacizumab has equivalent efficacy and lower cost which has promoted discussion regarding its off-label2 use. RECOMMENDATIONS: We recommend the use of ranibizumab or bevacizumab for the wet form of age-related macular degeneration in patients aged over 50 years.(AU)

TECNOLOGÍA: Ranibizumab y bevacizumab. INDICACIÓN: Degeneración macular relacionada con la edad (DMRE). CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Ranibizumab y bevacizumab son fármacos (anticuerpos) inhibidores de la angiogénesis, que se utilizan con el propósito de inhibir el crecimiento de los vasos sanguíneos, evitando así la pérdida de la visión en los individuos afectados por DMRE. PREGUNTA: ¿Ranibizumab o bevacizumab son eficaces y seguros para el tratamiento de Degeneración macular relacionada con la edad? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se hicieron búsquedas en las bases de datos The Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Medline (via Pubmed) y en LILACS para encontrar revisiones sistemáticas (RS) que compararon ranibizumab y bevacizumab com otros tratamientos para la DMRE. Se realizaron búsquedas por Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) en los sitios de las agencias internacionales y de la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. La calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación se evaluaron utilizando el sistema GRADE. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Los resultados de las RS muestran que tanto el bevacizumab cuanto el ranibizumab son eficaces en comparación con otras terapias disponibles para el tratamiento de la DMRE. Ambos fármacos previenen la pérdida progresiva de la visión y/o aumentan la agudeza visual. Sin embargo, no se han encontrado estudios que comparan la eficacia de bevacizumab en comparación con ranibizumab, por lo tanto, la evaluación de una superioridad clínica de uno sobre el otro no se puede realizar. La ventaja señalada por los estudios que se centraron en la evaluación económica es la diferencia entre el costo de estos medicamentos. El ranibizumab en todos estos escenarios era más caro y para que sea rentable, es necesario que su precio se reduce. Bevacizumab, tiene una eficacia equivalente y la etiqueta de menor costo, que ha promovido el debate en cuanto a su uso fuera. RECOMENDACIONES: Se recomienda el uso de ranibizumab o bevacizumab para la forma húmeda de la degeneración macular relacionada con la edad en los pacientes de más de 50 años de edad.(AU)