Análise de custo do uso oral de Valganciclovir para tratamento de viremia por citomegalovírus / Cost analysis of oral use of Valganciclovir for treatment of cytomegalovirus viremia

INTRODUÇÃO: Citomegalovírus (CMV) pertence à família dos Herpesvírus, e possui a característica de se manter no hospedeiro por tempo prolongado, como uma infecção latente, após a resolução da fase aguda, com maior risco para indivíduos imunossuprimidos. A soroprevalência do CMV oscila conforme a área geográfica, idade e se mostra mais alta em países desenvolvidos, com uma taxa de 50% na população adulta dos EUA. A doença por CMV não apresenta um quadro clínico específico, podendo se manifestar por meio de febre, leucopenia, mononucleose, trombocitopenia, hepatite, encefalite ou infecção do trato gastrointestinal. Os meios de transmissão do vírus ocorrem por contato sexual, ou por exposição ao sangue e tecidos, como no caso dos transplantes de órgãos sólidos de doadores positivos. Grande parte dos casos não estão associados a nenhum sintoma em hospedeiros imunocompetentes. E nos casos de pacientes com infecção por CMV sintomática, como a síndrome de mononucleose, a doença se apresenta auto-limitada, com recuperação completa ao longo de um período de dias a semanas. Nesses casos a terapia antiviral nem está comumente indicada. A infecção por CMV é uma importante causa de morbidade e mortalidade em receptores de transplantes de órgãos sólidos, nos primeiros seis meses pós-transplante, devido à imunossupressão. E tem sido bem descrita como a complicação de maior ocorrência em transplantes, com um risco cinco vezes aumentado para mortalidade global e onze vezes para óbito associado à infecção por CMV. Portanto, prevenção e tratamento da infecção e doença por CMV é de extrema importância para assegurar o sucesso de um transplante. A prevalência da doença em pacientes transplantados oscila entre 30% e 50%, dependendo do tipo de órgão sólido. Pode ocorrer em aproximadamente 60% dos transplantados categorizados como de alto risco, onde o receptor é negativo e o doador soropositivo. Mas também no grupo de receptores com sorologia positiva pré-transplante, onde o risco de infecção por reativação da doença é de 10% a 30%. Além de estar associada a aumentado risco de rejeição do enxerto em transplantes. TECNOLOGIAS Valganciclovir (VG) é um medicamento antiviral, pró-fármaco do ganciclovir. Atua por inibição da síntese do DNA viral. Aprovado em 2001 pela Food and Drug Administration (FDA), e com registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) sob a forma de comprimidos revestidos de 450 mg. Indicado para o tratamento de retinite em pacientes portadores do HIV/Aids e para a prevenção da doença por CMV em pacientes transplantados de rim, coração e pâncreas. A recomendação para a profilaxia da doença pelo CMV, em pacientes pós transplante de rim, coração e pâncreas é de 900 mg por dia, via oral. E para o tratamento da infecção ou terapia preemptiva é de 900 mg 2 x ao dia por 21 dias. Ganciclovir (GC) é um análogo do nucleosídeo 2'-desoxiguanosina, com uma estrutura semelhante à do aciclovir. Sua atividade inibidora dos Herpesvírus tem especial ação contra o CMV. Eliminação renal elevada necessitando de ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal. Possui baixa biodisponibilidade por via oral (6% a 9%) e tem sido comercializado sob a forma endovenosa, na concentração de 1 mg/ml com registro autorizado pela ANVISA. Indicado para o tratamento e prevenção de infecções por CMV em imunodeprimidos (transplantes). A dose recomendada é de 5 mg/Kg 2 x ao dia, por 14 ou 21 dias. PERGUNTA CLÍNICA: O medicamento Valganciclovir na apresentação oral para o tratamento de pacientes pós-transplante cardíaco com diagnóstico de viremia por citomegalovírus é mais custo-efetivo comparado ao tratamento padrão com Ganciclovir na apresentação endovenosa? ANÁLISE DA EVIDÊNCIA: Evidências descritas pelo demandante: -Eficácia no tratamento de viremia por CMV e na doença órgão específico por via oral, com boa biodisponibilidade e tolerância; -O tratamento por via oral possibilita a liberação do paciente para o domicílio e possui menor risco de complicações em comparação ao uso endovenoso (acesso vascular, internação); -Pequeno número de pacientes com indicação.MÉTODO: O demandante solicitou a avaliação de custos do medicamento Valganciclovir por via oral, como opção ao uso endovenoso do Galvanciclovir. E como justificativa descreveu a possibilidade de evitar a internação e os riscos inerentes ao uso de medicação endovenosa para os pacientes em pós-operatório de transplante cardíaco, que apresentam sorologias positivas para CMV durante o acompanhamento ambulatorial e necessitam de tratamento para a viremia. DISCUSSÃO: O Valganciclovir é um medicamento largamente indicado, como opção dentre as estratégias de terapia preemptiva para a doença por CMV, sendo mais utilizado em pacientes submetidos ao transplante de órgãos sólidos, apesar de seu alto custo. Uma das principais razões para sua popularidade está associada à sua apresentação por via oral, que demonstrou maior eficácia e biodisponibilidade do que os demais antivirais disponíveis. Diversos estudos demonstram eficácia semelhante do Valganciclovir comparado aos demais antivirais. Entretanto, poucos estudos compararam diretamente VG ao GC, e alguns ainda classificaram profilaxia como terapia preemptiva. No entanto, recentemente uma revisão sistemática com metanálise comparou o uso do VG oral ao GC em sua apresentação endovenosa, confirmando similar eficácia entre os dois medicamentos, o que permite garantir um tratamento mais confortável para o paciente imunossuprimido. As diferentes estratégias de prevenção do CMV e algumas questões relativas à eficácia e economia permanecem em discussão. Importante salientar que, uma das indicações de uso para o valganciclovir é o paciente ambulatorial, que se submeteu a um transplante de órgão sólido e, dessa forma pode evitar uma internação hospitalar relativamente longa, com os riscos já conhecidos para um paciente imunossuprimido, mantido em um acesso venoso. Sem considerar os benefícios intangíveis, como o stress pelo afastamento familiar, o risco de qualquer intercorrência durante sua internação e a oportunidade de utilizar o leito hospitalar para outro paciente. O custo incremental entre os dois tratamentos foi elevado, no entanto o impacto orçamentário anual não foi grande, face a uma baixa prevalência de casos positivos (2 casos/ano), pode ser considerado favorável ao se ponderar que o benefício ao paciente pós transplante cardíaco será a prevenção de doença por CMV e suas possíveis complicações em pacientes transplantados sucesso do paciente transplantado representa um benefício institucional e já implica em uma grande utilização de recursos prévia. RECOMENDAÇÃO: Recomendação fraca a favor da Incorporação do Valganciclovir com controle de dispensação conforme protocolo.

Efectividad y seguridad de valganciclovir comparado con ganciclovir, valaciclovir y aciclovir, en pacientes receptores de trasplante de órganos sólidos / Effectiveness and safety of valganciclovir compared to ganciclovir, valaciclovir and acyclovir in patients receiving solid organ transplantation

Introducción: Valganciclovir es un medicamento de uso oral, que se metaboliza rápidamente a ganciclovir y es una opción para la profilaxis y el tratamiento de la infección por citomegalovirus en pacientes receptores e trasplante de órgano sólido. Esta evaluación tecnológica se desarrolló en el marco de la actualización integral del Plan Obligatorio de Salud para el año 2015. Objetivo: Evaluar la efectividad y seguridad del uso de valganciclovir para la prevención y el tratamiento de infección por citomegalovirus comparada con gancinclovir, valaciclovir y aciclovir en pacientes receptores de trasplante de órgano sólido. Metodología: La evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects y LILACS, con restricción al idioma inglés y español y limitada a revisiones sistemáticas publicadas en los últimos cinco años y ensayos clínicos sin restricción de tiempo. Las búsquedas electrónicas fueron hechas entre octubre y diciembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y una consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por un revisor. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad. La calidad de los estudios fue valorada con la herramienta de riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane. Las características de los estudios fueron extraídas a partir de las publicaciones originales. Se realizó una síntesis narrativa de las estimaciones del efecto para las comparaciones y desenlaces de interés a partir de los estudios de mejor calidad. Se estimaron medidas combinadas del efecto a través de un metanálisis con el método de Mantel-Haenszel y un modelo de efectos aleatorios, empleando el programa RevMan 5.2. Resultados: En relación a efectividad: Valganciclovir es tan efectivo como ganciclovir intravenoso y valaciclovir oral en la profilaxis de enfermedad por citomegalovirus en pacientes receptores de trasplante de órgano sólido, pues no se encontraron diferencias con significancia estadística en los desenlaces enfermedad por citomegalovirus a los seis y doce meses (RR=0.76 (0.47, 1.24) y RR 0.93 (0.60, 1.44) respectivamente), rechazo del órgano trasplantado a los seis y doce meses (RR 0.85 (0.64, 1.14) y RR 0.78 (0.49, 1.23)) y supervivencia del paciente al año (RR=1.01 (0.97, 1.06). Valganciclovir es tan efectivo como ganciclovir oral en el tratamiento de enfermedad por CMV de pacientes receptores de trasplante de órgano sólido, pues no se encontraron diferencias con significancia estadística en los desenlaces cura clínica a los 21 días (77.4% para valganciclovir oral y 80.3% ganciclovir intravenoso, p=no significativa), cura clínica a los 49 días (85.4% para valganciclovir oral y 84.1% ganciclovir intravenoso, p=no significativa) y supervivencia del paciente a los 49 días. En relación a seguridad: Valganciclovir es tan seguro como ganciclovir y valaciclovir en la producción de eventos adversos, sin embargo, tiene una menor proporción de eventos adversos que lleven a la suspensión del medicamento antiviral (RR=0.1, (0.02, 0.51)), en el escenario de la profilaxis universal de la infección por CMV en pacientes receptores de trasplante de órgano sólido. Conclusiones: Valganciclovir es similar en seguridad y eficacia que ganciclovir intravenoso y valaciclovir oral en el escenario de la profilaxis de la infección por CMV en el paciente receptor de trasplante de órgano sólido y además valganciclovir es semejante a ganciclovir intravenoso en el tratamiento de esta infección en esta misma población.(AU)

Eficácia e segurança de valganciclovir para prevenção da doença pelo citomegalovirus em pacientes transplantados / Efficacy and safety of valganciclovir for the prevention of cytomegalovirus disease in transplanted patients / Eficacia y seguridad de valganciclovir en la prevención de la enfermidad por citomegalovirus en los receptores de transplante

TECNOLOGIA: Valganciclovir. INDICAÇÃO: Prevenção da doença por citomegalovírus em receptores de transplante de órgão sólido ­ rim, coração, pâncreas. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Valganciclovir é um medicamento antiviral, L-valil éster (pró-fármaco) do ganciclovir. Atua inibindo a síntese do DNA viral, por meio da inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato pela DNA polimerase viral e pela incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral. PERGUNTA: O uso do valganciclovir é mais eficaz e seguro que as alternativas terapêuticas existentes para prevenção da doença pelo citomegalovírus em receptores de transplante de órgão sólido? TECNOLOGIA: Valganciclovir. INDICAÇÃO: Prevenção da doença por citomegalovírus em receptores de transplante de órgão sólido ­ rim, coração, pâncreas. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Valganciclovir é um medicamento antiviral, L-valil éster (pró-fármaco) do ganciclovir. Atua inibindo a síntese do DNA viral, por meio da inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato pela DNA polimerase viral e pela incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral. PERGUNTA: O uso do valganciclovir é mais eficaz e seguro que as alternativas terapêuticas existentes para prevenção da doença pelo citomegalovírus em receptores de transplante de órgão sólido? BUSCA E QUALIDADE DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), LILACS e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Incluíram-se revisões sistemáticas (RS) e metanálises de ensaios clínicos que comparassem valganciclovir com outros medicamentos antivirais. Os estudos foram avaliados segundo o sistema GRADE. Foi realizada, também, busca por avaliações de tecnologias em saúde (ATS) em sites de agências internacionais e da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias em Saúde (REBRATS). RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram selecionadas sete revisões sistemáticas, cuja qualidade variou de muito baixa a baixa. A maioria delas não mostrou eficácia significativamente superior do valganciclovir na prevenção da doença pelo citomegalovírus em pacientes receptores de transplante de órgãos sólidos, quando comparado às alternativas terapêuticas existentes. Além disso, o seu uso, sobretudo na dose de 900mg/dia, mostrou-se estatisticamente associado ao risco de desenvolvimento de leucopenia e/ou neutropenia. Não foi recuperada nenhuma ATS nos sites da REBRATS e das principais agências internacionais. RECOMENDAÇÕES: Considerando a qualidade da evidência, os resultados apresentados e o maior custo frente às alternativas terapêuticas existentes, recomenda-se fracamente contra o uso do valganciclovir na prevenção da doença pelo citomegalovírus em pacientes receptores de transplante de órgãos sólidos. Contudo, mais estudos transplante-específicos são necessários para avaliação da sua eficácia, conforme o tipo de órgão sólido transplantado.(AU)

TECHNOLOGY: Valganciclovir. INDICATION: Prevention of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Valganciclovir is an antiviral drug, L-valyl ester (prodrug) of ganciclovir. It acts by inhibiting the viral DNA synthesis by a competitive inhibition of deoxyguanosine triphosphate incorporation to the viral DNA. QUESTION: Is valganciclovir more effective and safer than other available therapies for cytomegalovirus prevention in solid organ transplant patients? ? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We searched the Medline (via Pubmed), The Cochrane Library (via Bireme), Lilacs and the Centre for Reviews Dissemination (CRD). Systematic Reviews (SR) of clinical trials comparing valganciclovir to other antiviral drugs were included. Health Technologies Assessment (HTA) reports of international agencies were also searched. The quality of evidence and strength of recommendation were assessed using the GRADE system. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: Seven SR were included and most of them presented low quality. None showed significantly superior efficacy of valganciclovir in cytomegalovirus prevention in solid organ transplants patients, when compared to therapeutic alternatives. In addition, its use, especially in 900mg/day dose, was statistically associated with the risk of leucopenia or neutropenia. We did not include any HTA. RECOMMENDATIONS: The strength of recommendation is weak against valganciclovir for cytomegalovirus prevention in solid organ transplants patients, considering the quality of the evidence and the higher cost of treatment compared to therapeutic alternatives. However, more transplant-specific studies are needed to evaluate its effectiveness in each type of solid organ transplant.(AU)

TECNOLOGÍA: Valganciclovir. INDICACIÓN: La prevención de la enfermedad por citomegalovirus en los receptores de trasplante de órgano sólido. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: El valganciclovir es un fármaco antiviral, éster L-valina (profármaco) del ganciclovir. Actúa mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral por medio de la inhibición competitiva de la incorporación de trifosfato de desoxiguanosina por la ADN polimerasa viral y la incorporación de trifosfato de ganciclovir para el ADN viral. PREGUNTA: ¿El uso de valganciclovir es más eficaz y más seguro que las alternativas terapéuticas existentes para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en los receptores de trasplante de órgano sólido? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Las bases de datos de la Cochrane Library (vía Bireme), MEDLINE (vía PubMed), LILACS y Centro de Revisiones y Difusión (CRD) fueron investigados. Se incluyeron revisiones sistemáticas (SR) y meta-análisis de los ensayos clínicos que compararon valganciclovir con otros antivirales. Los estudios fueron evaluados de acuerdo con el sistema GRADE.También se seleccionaron Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) en los sitios de agencias internacionales. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Siete revisiones sistemáticas fueron seleccionadas, cuya calidad varió de muy bajo a bajo. La mayoría no mostró ninguna eficacia significativamente superior de valganciclovir en la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en pacientes que reciben trasplantes de órganos sólidos, en comparación con las alternativas terapéuticas existentes. Además, su uso, especialmente en dosis de 900mg/dia, mostró estar estadísticamente asociado con el riesgo de leucopenia y / o neutropenia. No se incluyó ninguna ETS. RECOMENDACIONES: Debido a baja calidad de las pruebas, a los resultados presentados y el mayor costo hacia las alternativas terapéuticas existentes, el uso del valganciclovir, en la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en pacientes que reciben trasplantes de órganos sólidos, es débilmente recomendado contra. Sin embargo, se necesitan adicionales estudios de trasplante específico para evaluar su eficacia, conforme el tipo de trasplante de órganos sólidos.(AU)