Biosimilares de rituximab / Rituximab biosimilars

CONTEXTO CLÍNICO: El rituximab es un anticuerpo monoclonal desarrollado por Roche y aprobado en noviembre de 1997 por la Administración de Drogas y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration), inicialmente para el tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkin de bajo grado folicular. En el año 2007 fue aprobado para pacientes con artritis reumatoidea que no responden al tratamiento con drogas anti-TNFα (adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab y golimumab). El desarrollo de agentes biológicos ha cambiado los algoritmos de tratamiento y pronóstico de pacientes con enfermedades como la artritis reumatoidea. Sin embargo, el acceso a estos tratamientos de alto costo sigue siendo aún subóptimo. Luego del vencimiento de la protección de patente, y en forma similar a otras drogas, han surgido en muchos países moléculas biosimilares, y su marco regulatorio aún se encuentra em evolución. La biosimilitud se define cuando un producto biológico es similar al producto de referencia a pesar de poseer diferencias menores en componentes inactivos, pero no hay diferencia clínica en cuanto a seguridad, pureza y potencia (efectividad). El registro de productos biosimilares está basado en regulaciones y normativas que establecen las agencias regulatorias de los distintos países así como la Organización Mundial de la Salud (OMS). TECNOLOGÍA: El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, que depleciona los linfocitos B periféricos a través de diferentes mecanismos: citotoxicidad mediada por anticuerpos, citotoxicidad dependiente de complemento y apoptosis. El rituximab MABTHERA® del laboratorio Roche fue aprobado para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoidea (AR) con inadecuada respuesta a una o más drogas anti-TNFα (adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab y golimumab) por la FDA, la Agencia de Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency) y por ANMAT. Además está indicado en pacientes con linfoma folicular no hodgkin estadios III y IV que no hayan sido tratados previamente, leucemia linfática crónica, granulomatosis de Wegener y poliangeitis microscópica. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de los biosimilares de la molécula de rituximab. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane,CRD, Lylacs), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (MabThera[tiab] AND (Novex[tiab] OR Biosimilar Pharmaceuticals[Mesh] OR Biosimilar*[tiab] OR Reditux[tiab])) Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos ECAs que evaluaban rituximab TRUXINA®, uma RS, tres revisiones no sistemáticas sobre el uso de agentes biosimilares, una disposición de ANMAT, dos GPC y una política de cobertura. CONCLUSIONES: El rituximab TRUXINA® (molécula CT-P10) es el único biosimilar aprobado por la agencia de medicamentos europea en febrero 2017, y puede considerarse intercambiable con el rituximab MABTHERA® (Roche) al cumplir con los estándares internacionales para el desarrollo de moléculas biosimilares establecidos por Organización Mundial de la Salud así como las agencias regulatorias estadounidenses, europeas y latinoamericanas. No se encontraron estudios aleatorizados que comparen desenlaces clínicos de eficacia y seguridad entre el rituximab MABTHERA® (Roche) versus otros biosimilares en desarrollo. En Argentina actualmente se encuentra aprobado el rituximab NOVEX® (ELEA). No se encontraron publicados los resultados de los ensayos clínicos que comparen el uso de rituximab de referencia versus el biosimilar NOVEX® para las indicaciones autorizadas por Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de Argentina (linfoma difuso de células B, artritis reumatoidea, leucemia linfática crónica, granulomatosis de Wegener y poliangeitis microscópica). Tampoco se encontraron estudios de NOVEX® en la literatura científica indizada. De todos modos, al ser aprobado por ANMAT, implica que lo considera bioequivalente para las indicaciones aprobadas. La sociedad de reumatología de Argentina considera adecuado el uso de moléculas biosimilares para la artritis reumatoidea siempre que cumplan con los estándares de aprobación con estudios clínicos. La sociedad de hematología de Argentina no hace referencia al uso de biosimilares. La diferencia de costos de ambos rituximab en Argentina es de alrededor del 10%. En cuanto a la política de cobertura del rituximab NOVEX®, según el marco legal argentino, se encuentra aprobada por la ANMAT y por lo tanto lo considera biosimilar al rituximab original. Es por ello que la política de cobertura utilizada para las indicaciones aprobadas del rituximab NOVEX® sería la misma que para el rituximab original. Sin embargo, se debe tener en cuenta que no se encontraron estudios que evaluaran la efectividad y/o la seguridad del rituximab NOVEX®.

Inhibidores de la angiogénesis (bevacizumab - ranibizumab) en glaucoma neovascular y neovascularización corneal / Angiogenesis inhibitors (bevacizumab - ranibizumab) in neovascular glaucoma and corneal neovascularization

CONTEXTO CLÍNICO: Se denomina glaucoma a un grupo de enfermedades oculares caracterizadas habitualmente por un daño en el nervio óptico, frecuentemente asociado a una presión intraocular (PIO) elevada. Constituye la segunda causa de ceguera en el mundo luego de las cataratas. Existen formas primarias idiopáticas y formas secundarias que pueden deberse a uveítis, trauma, terapia con glucocorticoides, o retinopatías vasoproliferativas. El glaucoma de ángulo abierto, se caracteriza por una pérdida progresiva del campo visual. Su prevalencia es inferior al 1% en los individuos menores de 55 años de edad y alcanza el 4% a los 80 años de edad. El diagnóstico se realiza habitualmente mediante la visualización del nervio óptico con el fondo de ojo para evaluar la neuropatía. También se recurre a estúdios funcionales como el campo visual computarizado. El glaucoma de ángulo estrecho ocurre en pacientes con cierta predisposición anatómica. Entre las causas secundarias se encuentran la proliferación vascular del iris, que puede observarse en retinopatías proliferativas como la retinopatía diabética, y que se denomina glaucoma neovascular (GNV). El tratamiento del glaucoma de ángulo abierto en primera instancia es de tipo farmacológico tópico, luego terapia fotodinámica (TFD) y por último cirugía, que puede consistir en uma técnica denominada trabeculectomía y tratamiento combinado con mitomicina c para evitar la cicatrización. TECNOLOGÍA: El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante que bloquea la interacción entre el VEGF-A y sus receptores (VEGF-1 y VEGF-2), inhibiendo la formación de nuevos vasos sanguíneos. Para el tratamiento del GNV, el bevacizumab se administra en forma intravítrea, y para el tratamiento de la NVC se administra en forma tópica, subconjuntival, o intraocular. La dosis para tratamiento de glaucoma neovascular es 1,25 mg administrado por inyección intravítrea una vez al mes. Ranibizumab es el fragmento Fab del mismo anticuerpo utilizado para crear bevacizumab, pero se une al VEGF-A con afinidad significativamente mayor. Al igual que el bevacizumab, inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos. Los efectos secundarios más comunes son la hemorragia conjuntival, dolor ocular, flotadores vítreos, aumento de la PIO e inflamación intraocular. Se recomienda una dosis de 0,5 mg administrada en forma intravítrea, una vez al mes para el tratamiento del glaucoma neovascular. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de Inhibidores de la angiogénesis (bevacizumab y ranibizumab) en GNV y la NVC. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitarias y financiadores de salud utilizando las siguientes estrategias: (Glaucoma, Neovascular[Mesh] OR Glaucom*[tiab]) AND (Bevacizumab[Mesh] OR Bevacizumab[tiab] OR Avastin[tiab] OR Ranibizumab[Mesh] OR RhuFab[tiab] OR Ranibizumab[tiab] OR Lucentis[tiab]). (Corneal Neovascularization[Mesh] OR Corneal Neovasculari*[tiab] OR Corneal Angiogenesis[tiab]) AND (Bevacizumab[Mesh] OR Bevacizumab[tiab] OR Avastin[tiab] OR Ranibizumab[Mesh] OR RhuFab[tiab] OR Ranibizumab[tiab] OR Lucentis[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: En relación al tratamiento del glaucoma neovascular se incluyeron dos RS, un ensayo clínico no aleatorizado, una serie de casos, una evaluación de tecnología sanitaria y dos políticas de cobertura. En relación al tratamiento de la neovascularización corneal se incluyeron una RS, un ECA, uma guía de práctica clínica y dos políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que el bevacizumab comparado con placebo podría tener cierta efectividad para reducir la presión intraocular en pacientes con glaucoma neovascular, aunque los datos son inciertos. Al compararlo con mitomicina c como adyuvante de la cirugía de trabeculectomía, no se observaron diferencias significativas en cuanto a la disminución de la presión intraocular. Evidencia de baja calidad indica que el ranibizumab no produciría cambios significativos en la presión intraocular al aplicarlo en pacientes con glaucoma neovascular. Las guías de práctica clínica relevadas consideran al bevacizumab como una opción entre otras como la terapia fotodinámica o la cirugía. No se encontraron guías que recomienden el uso de ranibizumab. Los financiadores estadounidenses relevados brindan cobertura del bevacizumab a pacientes con glaucoma neovascular. Sólo una de ellas brinda cobertura de ranibizumab para esta indicación. En cuanto al tratamiento de la neovascularización corneal, evidencia de muy baja calidad muestra que el bevacizumab podría reducir el área de neovascularización, aunque no necesariamente esto se traduciría en beneficios clínicos concretos, y no demostró ser superior a otras alternativas terapéuticas como la terapia fotodinámica. No se encontraron estudios que comparasen ranibizumab con los tratamientos habituales. Por estos motivos las guías de práctica clínica no suelen considerarlo como una alternativa y los financiadores de salud estadounidenses relevados no prestan cobertura por considerar estos tratamientos como experimentales.