Evaluación de efectividad y seguridad comparativas del sildenafilo para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar / Comparative effectiveness and safety assessment of sildenafil for the treatment of patients with pulmonary arterial hypertension

Introducción: la hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad grave y progresiva. Si la enfermedad no es tratada, la sobrecarga de presión del ventrículo derecho lleva a dilatación, hipertrofia, falla cardíaca en estado final entre dos a tres años y a muerte. El sildenafilo, un inhibidor de la Fosfodiesterasa tipo 5, es una alternativa para su tratamiento actualmente en uso clínico. Esta evaluación de tecnología se desarrolló para informar la toma de decisiones en el marco de la actualización integral del Plan Obligatorio de Salud para Colombia. Objetivo: examinar la efectividad y seguridad comparativas del sildenafilo para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Metodología: se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects y LILACS. La tamización de referencias se realizó por dos revisores de forma independiente y la selección de estudios fue hecha por un revisor, aplicando los criterios de elegibilidad predefinidos en el protocolo de la evaluación. La calidad de las revisiones sistemáticas se valoró con la herramienta AMSTAR. Se realizó una síntesis narrativa de las estimaciones del efecto para las comparaciones y desenlaces de interés. Resultados: los hallazgos de efectividad y seguridad de la presente evaluación se basan en cuatro revisiones sistemáticas, dos de calidad alta y dos de calidad media, y cuatro ensayos controlados aleatorizados cabeza a cabeza, en general de buena calidad, para un total aproximado de 658 pacientes. Se identificó evidencia de los efectos del sildenafilo en monoterapia comparado con bosentán, y en terapia combinada más bosentán o epoprostenol, para una variedad de desenlaces incluyendo el tiempo al primer evento de morbilidad/mortalidad, capacidad de ejercicio, mortalidad, hospitalización, cambio en la clase funcional (OMS), empeoramiento de la hipertensión, trasplante de pulmón, disnea, parámetros hemodinámicos, calidad de vida, eventos adversos globales, serios y específicos. La evidencia disponible corresponde a adultos con hipertensión arterial pulmonar, de clase funcional (OMS) I, II, III y IV. También se presentan los eventos adversos reportados en la etapa post-clínica con el uso del sildenafilo. Conclusiones: la evidencia identificada en esta evaluación de tecnología, muestra efectos mixtos en la efectividad y seguridad del sildenafilo para el tratamiento de adultos con hipertensión arterial pulmonar: en cuanto a la monoterapia con sildenafilo, los resultados de efectividad demuestran que este medicamento es similar a sus comparadores; respecto a su seguridad, hay incertidumbre. En terapia combinada, algunos hallazgos de efectividad muestran superioridad del sildenafilo frente a sus comparadores, otros datos indican que esta tecnología es similar respecto a sus alternativas y para algunos desenlaces existe incertidumbre. La seguridad comparada del sildenafilo en terapia combinada puede ser mayor, similar, menor o incierta. A juicio de los expertos clínicos y representantes de los pacientes, el sildenafilo en monoterapia y en terapia combinada, tiene una relación favorable entre los beneficios y riesgos, esto sugiere que los efectos deseables con el uso de esta tecnología superan a los efectos indeseables.(AU)

Agentes orales para el tratamiento de hipertensión pulmonar arterial idiopática sintomática / Oral agents for the treatment of symptomatic idiopathic arterial pulmonary hypertension

INTRODUCCION: La hipertensión arterial pulmonar: idiopática (HAPI) es una enfermedad rara que no tiene una cura definitiva. Sin tratamiento apropiado el pronóstico es muy desfavorable. El diagnóstico de la HAPI debe ser oportuno, con el objetivo de instaurar un tratamiento para reducir los síntomas, frenar la progresión de la enfermedad y en lo posible mejorar la calidad de vida de los pacientes. La HAPI es una enfermedad responsable de aproximadamente 125 a 150 muertes por año en los Estados Unidos. La tasa de incidencia es de aproximadamente 6.2 casos por un millón de habitantes por año. La incidencia mundial se aproxima a la observada en los Estados Unidos. Se produce en una relación mujer:hombre de 2 - 9:1. Las mujeres jóvenes en edad fértil pueden desarrollar HAPI, y también puede afectar a las personas en su quinta y sexta décadas de la vida o más. Según datos del Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INEC) en Ecuador se reporta una tasa de prevalencia de 7,86 casos por un millón de habitantes. La HAPI no tratada adecuadamente tiene un pronóstico desfavorable, puede conducir a una insuficiencia cardíaca derecha y a la muerte. No obstante, en las últimas dos décadas, se ha observado una mejoría en la tasa de supervivencia debido a la disponibilidad de nuevos tratamientos. En un estudio del Registro Nacional de los Estados Unidos llevado a cabo en 1980 con un seguimiento por cinco años, se evidenció que la supervivencia media fue de 2.8 años; datos del registro REVEAL de 2012 , registro para evaluar a corto y largo plazo el manejo de la enfermedad, las tasas estimadas de supervivencia desde el momento del diagnóstico con cateterismo cardíaco derecho, fueron del 91% ± 2% para un año, 74% ± 2% para 3 años, 65% ± 3% para 5 años, y 59% ± 3% para 7 años. Los datos sugieren que en la supervivencia y pronóstico de la enfermedad son influenciados en gran medida por la disponibilidad de nuevos medicamentos. Varios medicamentos son recomendados por Guías de Práctica Clínica (GPC) para el tratamiento de la enfermedad; pero al momento de seleccionar el agente de elección, existe gran variabilidad en la práctica clínica. Entre los medicamentos recomendados en las GPC se encuentran los bloqueadores de canales de calcio (BCC), los prostanoides, los antagonistas de los receptores de endotelina y los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5. Los costos relacionados al medicamento también varían en forma importante, Bosentán y Ambrisentán, agentes antagonistas de los receptores de la endotelina, superan en más de 20 veces, el costo de los inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, como Sildenafil y Tadalafil. La variabilidad de uso y costos relacionados a los fármacos, justifican una evaluación de tecnologías sanitarias con el objetivo de determinar, a partir de la evidencia científica disponible, el agente más apropiado para el tratamiento de la HAPI. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de Bosentán y Sildenafil en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar idiopática. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia científica a través de las bases de datos electrónicas, The Cochrane Library (CENTRAL), Cochrane Systematic Reviews Database (CDSR), DARE (HTA), MEDLINE y PREMEDLINE a través de PubMed, NHS CRD (DARE, HTA), LILACS y SCIELO. Se buscaron revisiones sistemáticas (RS) con o sin metanalisis (MA) sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con medicamentos orales (Bosentán y Sildenafil) en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar idiopática. Se realizó una selección de artículos de acuerdo a criterios de inclusión y exclusión preestablecidos y extracción de datos de forma independiente por dos revisores. La calidad de la evidencia fue evaluada a través de la herramienta AMSTAR y los desacuerdos se resolvieron mediante consenso. RESULTADOS: Los desenlaces de interés para la evaluación de tecnologías sanitarias fueron: mortalidad, calidad de vida, el índice de disnea de Borg, el índice cardíaco y la prueba de caminata a los 6 minutos. Se identificó una RS que evaluó los diferentes medicamentos orales para el tratamiento de HAPI, esta revisión sólo incluyó un estudio de eficacia comparada entre Bosentán y Sildenafil; el resto de estudios incluidos realizaron comparaciones frente a placebo. No se identificaron estudios comparativos directos para los desenlaces de calidad de vida y seguridad entre los diferentes medicamentos. Se decidió realizar una búsqueda suplementaria para los desenlaces de calidad de vida y seguridad y se identificó una ETES realizada por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)(11) entre los diferentes tratamientos para la enfermedad. CONCLUSIONES: Bosentán y Sildenafil son eficaces en el tratamiento de HAPI. La disponibilidad de evidencia de comparaciones directas muestra que no existen diferencias significativas entre los medicamentos. La evidencia disponible sugiere que Sildenafil es superior a Bosentán sólo en la prueba de caminata a los 6 minutos. Por otro lado, los resultados, aunque escasos y comparativos con placebo, muestran que Sildenafil tiene desenlaces positivos significativos en relación a un mejoramiento de la calidad de vida; los datos no demuestran que Bosentán tenga un efecto positivo o negativo en este desenlace. Bosentán está asociado con un incremento de hasta tres veces el riesgo de toxicidad hepática, por lo que su uso en poblaciones con mayor riesgo debe ser evitado. La literatura disponible acerca de la eficacia y seguridad de los diferentes medicamentos para el tratamiento de HAPI tiene importantes limitaciones metodológicas. La evidencia proviene de estudios con escaso número de participantes, comparaciones con placebo, y corto período de seguimiento. Es necesario que se realicen investigaciones futuras que comparen cabeza a cabeza los diferentes medicamentos y que se realicen análisis de subgrupos, para determinar si existen beneficios particulares para cada una de los medicamentos en algún tipo de pacientes.

Efectividad y seguridad del ambrisentan en pacientes con hipertensión pulmonar grupo 1 / Effectiveness and safety of ambrisentan in patients with pulmonary hypertension group 1

Introducción: la Hipertensión pulmonar (HTP) es una enfermedad progresiva caracterizada por el aumento de la presión arterial pulmonar (por encima de 25 mm HG) debido al aumento de la resistencia vascular pulmonar. La enfermedad lleva a falla cardíaca ventricular derecha y muerte prematura. Actualmente es causante de alta morbilidad y mortalidad entre los pacientes que la sufren, presentando una tasa de supervivencia media una vez diagnosticada la enfermedad de alrededor de 3,6 años. Esta evaluación tecnológica se desarrolló en el marco de la actualización integral del Plan Obligatorio de Salud para el año 2015. Objetivo: evaluar la efectividad y seguridad del uso de ambrisentan para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática y asociada. Metodología: la evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori. Se realizó una búsqueda sistemática hasta noviembre de 2014 en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects y LILACS, sin restricciones de idioma ni fecha de publicación. Se identificaron las RSL y ECA que cumplieran los criterios de elegibilidad. La calidad de los estudios fue valorada con la herramienta AMSTAR. Las características de los estudios fueron extraídas a partir de las publicaciones originales.Se actualizó la búsqueda de la RSL para identificar nuevos ECA. Los resultados se presentan de acuerdo al reporte de la RSL. Se realizó un meta-análisis de novo con los ECA que compararon solo ambrisentan. Resultados: se identificó una RSL de calidad alta por AMSTAR y moderada por GRADE que incluye dos ECA (393 pacientes). El ambrisentan disminuye el riesgo de muerte (OR=0,24 (IC 95% 0,06-0,99)) comparado contra placebo. No existe evidencia a favor para la mejoría de clase funcional (OR=1,08 (IC 95%0,72-1,62)). La mejoría en la prueba de la caminata de 6 minutos, fue en promedio de 43,02 metros (IC95% 25,68 a 60,36) en comparación con el placebo. La calidad de vida, mejoró estadísticamente significativa en la función física del SF-36 (3.41,+/-6.96) comparada con placebo (-0.20, +/-7.14). La hospitalización fue menor en el grupo de ambrisentan (OR=0,39 (IC95% 0,16-0,97)) comparado contra placebo. Conclusiones: de acuerdo con los hallazgos de una RSL de alta calidad el ambrisentan es una tecnología segura, con efectos a favor, ya que disminuye la mortalidad de los pacientes con HTP, mejora la distancia recorrida en la prueba de 6 minutos, mejora la prueba de disnea de Borg, disminuye la hospitalización y mejora la CVRS en el constructo de función física. No se encontró evidencia para el desenlace de atrioseptostomía. En general el ambrisentan es bien tolerado, comparado con el placebo, el perfil de seguridad de la tecnología en cuanto a hepatoxicidad es a favor del ambrisentan. Los eventos adversos más frecuentes reportados en el grupo de ambrisentan fueron edema periférico, cefalea, sinusitis, flushing y congestión nasal comparados contra el placebo.