Implante biodegradável de dexametasona para o tratamento do edema macular diabético em maiores de 18 anos, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde / Biodegradable dexamethasone implant for the treatment of diabetic macular edema in people over 18 years of age, according to the Clinical Protocol of the Ministry of Health

INTRODUÇÃO: A retinopatia diabética, a principal causa de cegueira em pessoas em idade laboral, é uma manifestação do diabetes na forma de lesão de órgãos-alvo. Clinicamente, as primeiras lesões são anormalidades vasculares como microaneurismas, hemorragias e exsudatos. O aumento da vasopermeabilidade resulta em espessamento da retina e/ou depósitos lipídicos. Quando esses eventos ocorrem na mácula, instala-se o edema macular diabético (EMD), levando ao risco de perda visual central. Dois mecanismos fundamentais estão envolvidos no EMD: angiogênese e inflamação. A angiogênese é secundária ao aumento da expressão de VEGF, principal molécula envolvida na perda da ruptura da barreira hemato-retiniana, que por sua vez causa a exsudação e espessamento macular. A inflamação pode ser causa ou consequência da angiogênese, atualmente considerada fator interdependente. Citocinas encontram-se elevadas em pacientes com retinopatia diabética e EMD, tendo correlação positiva com a severidade da doença ocular. O PCDT atual de retinopatia diabética, publicado pelo Ministério da Saúde, inclui os antiVEGFs ranibizumabe e aflibercepte para pacientes sem tratamento medicamentoso prévio, associado ou não à fotocoagulação a laser, para o EMD, mas não contempla a corticoterapia para o bloqueio da produção dos mediadores inflamatórios e barreira vascular endotelial. Por este motivo ainda existem necessidades não atendidas no cenário de tratamento das retinopatias diabéticas, especialmente relacionadas ao EMD. De acordo com a literatura, pacientes vitrectomizados, pacientes com eventos tromboembólicos recentes ou que não apresentaram resposta satisfatória ao tratamento com os antiangiogênicos, por exemplo, se encontram desassistidos pelo PCDT, além das dificuldades relacionadas ao regime de aplicações dos anti-VEGFs (injeções frequentes com deslocamentos aos serviços em saúde), complicando o atendimento no SUS. Ainda, relacionado às complicações da retinopatia diabética e qualidade de vida dos pacientes, a falta de tratamento ou tratamento subotimo pode levar à cegueira, além de outras complicações. BREVE HISTÓRICO: Em 2020 a tecnologia foi submetida e teve recomendação desfavorável devido as incertezas frente à ineficácia terapêutica, ausência de evidências robustas e falta de informação sobre delimitação e escopo para uso no SUS. PERGUNTA: O uso do implante intravítreo de dexametasona é seguro e efetivo no tratamento tratamento de adultos com edema macular diabético , como opção terapêutica no SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: As evidências de eficácia e segurança do implante intravítreo de dexametasona são baseadas no estudo pivotal do implante intravítreo de dexametasona e em três estudos de comparação direta com os antiVEGFs, já incorporados ao SUS. O estudo pivotal que comparou o implante de dexametasona ao placebo, utilizando adicionalmente ou não a fotocoagulação a laser, demonstrou melhora da acuidade visual maior ou igual a 15 letras da linha de base do estudo, em ambos os braços de tratamento (DEXi 0,7 e 0,35 mg) em relação ao grupo placebo tratado apenas com fotocoagulação a laser. A melhora significativa no BCVA (do inglês, Best Corrected Visual Acuity) ocorreu independentemente do status do cristalino na linha de base do estudo. Os resultados do primeiro estudo de comparação direta são de não-inferioridade da dexametasona em relação ao ranibizumabe e redução do número de injeções realizadas, com perfil de segurança aceitável. O segundo estudo demonstrou equivalência da dexametasona ao tratamento com aflibercepte, uma vez que a diferença em BCVA não foi clinicamente significativa. O terceiro ECR de comparação direta incluído aponta para a segurança e eficácia em melhorar a BCVA e diminuir a espessura da mácula central, em pacientes com EMD, por ambos os implantes intravítreos (dexametasona vs ranibizumabe). A avaliação da qualidade metodológica dos ECRs foi realizada e os riscos de vieses foram descritos sendo de baixo risco, em sua maioria. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O presente dossiê demonstrou que Ozurdex se configura como uma tecnologia poupadora de recursos para o sistema de saúde, através de apresentação de uma análise de custo-minimização abrangente, que incluiu custos de medicação, custos de administração e custos relativos a potenciais eventos adversos. Através de uma análise de cenários que variou os principais parâmetros tais como horizonte temporal (1 ou 3 anos), e custo de aquisição dos comparadores (anti-VEGFs), valor de APAC (forma de financiamento dos antiangiogênicos) ou custo do frasco-ampola proposto pelos fabricantes em suas solicitações de incorporação, foi possível demonstrar que o tratamento com Ozurdex pode proporcionar economia de recursos que varia de R$ 1.533,21 até R$ 15.651,77 por paciente, em comparação aos anti-VEGFs. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Na análise de impacto orçamentário, foram avaliados sete cenários com combinações de diferentes valores para os comparadores (APAC e custo frasco-ampola), estimativas populacionais (epidemiológica ou demanda aferida) e dois possíveis comportamentos de market shares. A economia projetada foi de pelo menos R$ 8 milhões, avaliando o cenário mais conservador. Nos demais cenários as economias projetadas foram de R$ 16 e R$ 39 milhões, e entre R$ 148 e R$ 716 milhões em estimativa de usuários consideravelmente maior. Os montantes apresentados podem contribuir para a otimização dos recursos no manejo dos pacientes com RD. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas 3 tecnologias para compor o esquema terapêutico do edema macular diabético em adultos. São 3 anticorpos monoclonais inibidores do crescimento do endotélio vascular (VEGF): brolucizumabe, faricimabe e tarcocimabe tedromer, sendo que o segundo apresenta também ação anti-angiopoietina 2 (Ang-2). O brolucizumabe e faricimabe estão registrados na FDA e EMA desde 2022. O tarcocimabe está em fase 3 e pode apresentar resultados dos ensaios a partir de 2023. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Adicionalmente às evidências clínicas de qualidade, a avaliação de custo-minimização possui e a análise de impacto orçamentário possuem incertezas em relação à definição de custos e cenários de comparação, mas que sugerem dominância do Implante biodegradável de dexametasona para tratamento do edema macular diabético sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Foi aberta a Chamada Pública nº 09/2022 de 13 a 26 de fevereiro 2022 e duas pessoas se inscreveram, ambas representantes de associações de pacientes. A definição dos representantes titular e suplente foi determinada por decisão consensual entre o grupo de inscritos. A representante leu três relatos de pacientes que possuem edema macular diabético e recorrem ao DEXi. Os três pacientes iniciaram o tratamento com um antiangiogênico e, após o uso do DEXi, apresentaram melhora dos sintomas e o alcance de maior qualidade de vida. Nenhum deles manifestou eventos adversos após o uso do implante. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Os membros do plenário, presentes na 118ª Reunião ordinária da Conitec, no dia 03 de maio de 2023, deliberaram por unanimidade encaminhar para a consulta pública com recomendação favorável a incorporação do implante biodegradável de dexametasona para o tratamento do edema macular diabético (EMD) em maiores de 18 anos no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Realizada no período de 03 de julho a 24 de julho do presente ano, teve 62 contribuições de caráter técnico-científico e 146 respostas tidas como de experiência ou opinião. As contribuições recebidas na consulta pública sobre o relatório que avalia a proposta de incorporação do Implante biodegradável de dexametasona para o tratamento do edema macular diabético (EMD) em maiores de 18 anos no SUS foram majoritariamente favoráveis a recomendação preliminar da Conitec, de incorporação. Não foram adicionadas na consulta pública, referências que alterassem a análise da evidência apresentada no relatório, apenas atualização pelo demandante. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros do plenário, presentes na 121ª Reunião ordinária da Conitec, no dia 02 de agosto de 2023, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do implante biodegradável de dexametasona para o tratamento do edema macular diabético (EMD) em maiores de 18 anos conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, sob registro de deliberação 840/2023. Para tal recomendação, levou-se em consideração, entre outros fatores, que há economia de recursos em todos os cenários analisados e que os estudos demostraram que o benefício clínico do implante de dexametasona é maximizado para algumas populações, que atualmente encontram-se desassistidas ou subtratadas devido à ausência de uma opção de corticoterapia no âmbito do SUS. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o implante biodegradável de dexametasona para o tratamento do edema macular diabético em maiores de 18 anos, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União nº 193, seção 1, página 143, em 9 de outubro de 2023.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Stent bioabsorvível na intervenção coronária percutânea / Monitoring the technological horizon: Bioabsorbable stent in percutaneous coronary intervention

TECNOLOGIA: Stents são estruturas tubulares metálicas em forma de malha que têm a propriedade de se expandir, de forma ativa ou passiva, moldando a luz de um vaso sanguíneo. No caso da doença isquêmica do coração, estas estruturas podem ser implantadas nas artérias coronárias, em princípio, com objetivo de desobstruir e manter o vaso pérvio, isto é livre de obstrução. É denominada intervenção coronária percutânea (ICP). Durante esta intervenção um cateter é inserido e guiado pelo vaso até o ponto de obstrução. Um pequeno balão na ponta do cateter é inflado para desobstruir a passagem de sangue. Este é o procedimento de angioplastia do vaso (NEYT et al., 2007). Os stents servem, portanto, como sustentação, evitando o recuo elástico do vaso e a restenose imediata, visto sua força radial. São também usados para impedirem que fragmentos de placas ou trombos se desprendam da parede do vaso e embolizem (ARAÚJO; CAIAFA; WERNECK, 1996). EVIDÊNCIAS: A primeira etapa da busca por evidências consistiu na identificação dos stents biodegradáveis disponíveis, tendo por base informes elaborados para o monitoramento desses dispositivos (HEALTH POLICY ADVISORY COMMMITTEE ON TECHNOLOGY, 2013; NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH RESEARCH, 2012). Também foi realizada uma busca no sítio da base de dados Clinical Trials® (ClinicalTrials.gov) para identificar os dispositivos que estavam em desenvolvimento. Posteriormente, utilizando-se os nomes dos dispositivos identificados, foi realizada uma busca na base de dados MEDLINE via PubMed (PubMed.gov) para a pesquisa de evidências referentes aos resultados de ensaios clínicos. Nesta busca por evidências foram identificados 45 estudos, para os quais foram utilizados como critérios de exclusão estudos de imagem, estudos com animais, artigos que apresentavam a descrição dos estudos clínicos, porém sem resultados disponíveis. Foram identificados 13 estudos de potencial interesse. ASPECTOS A SEREM CONSIDERADOS SOBRE A TECNOLOGIA: O uso em larga escala dos stents nas ICP trouxe como consequências algumas limitações inerentes à evolução dos dispositivos, o que vem estimulando seu contínuo desenvolvimento, apesar de não existirem análises satisfatórias, quanto à efetividade para todas as terapias de reperfusão miocárdica existentes, no sentido de permitir novas tecnologias para substituí-las. Ainda assim, destaca-se o grande investimento para o aprimoramento de stents bioabsorvíveis (ONUMA; SERRUYS, 2011). As evidências atualmente disponíveis sugerem cautela no uso destes novos dispositivos, visto que alguns aspectos da tecnologia ainda estão sendo avaliados, tais como os materiais utilizados na estrutura e revestimento do stent. A estrutura mais espessa dos stents bioabsorvíveis ainda representa uma potencial limitação quanto à implantação dos dispositivos, além de implicar em potencial aumento de oclusões dos ramos laterais dos vasos sanguíneos, preocupação pela qual foi realizado um estudo específico (ISHIBASHI et al., 2014). Neste sentido, o desafio no desenvolvimento destes dispositivos volta-se para o aperfeiçoamento de estruturas mais finas que possuam as mesmas propriedades mecânicas (IQBAL et al., 2014) e minimizem a ocorrência de eventos indesejados. Paralelamente, as evidências disponíveis também apresentam limitações relativas às características da população estudada. As manifestações clínicas nos participantes incluídos nos estudos, no que tange às características de suas lesões, são mais simples que as observadas no dia a dia das instituições de saúde (LATIB et al., 2013). Lesões complexas e vasos tortuosos ou calcificados foram pouco explorados nos estudos disponíveis. Pacientes acometidos com síndromes coronárias agudas, população que representa a maioria das ICP realizadas, além de pacientes de alto risco, em princípio, os mais beneficiados pela tecnologia, não foram adequadamente avaliados (LATIB et al., 2013). Especificamente em relação à ocorrência de trombose ­ desfecho que representa a principal motivação, pela indústria, para o aprimoramento dos dispositivos, não foram observadas evidências robustas o suficiente. O uso de stents bioabsorvíveis não suprime a necessidade da terapia antiplaquetária, que é utilizada atualmente junto aos stents recobertos por fármacos, o que é uma limitação em função da falta de consenso quanto a duração da terapia antiplaquetária e os efeitos da sua suspensão (IQBAL et al., 2014; ISHIBASHI et al., 2014). Desta forma, ainda não é possível afirmar que as limitações desta nova tecnologia foram solucionadas, visto que ainda não foram abordadas em ensaios clínicos robustos. Diante do contexto apresentado, cabe ressaltar que o desenvolvimento dos stents bioabsorvíveis ainda necessita de respostas. O uso na prática médica e, principalmente, o impacto desta tecnologia para os pacientes elegíveis e as condições clínicas que melhor se beneficiarão com o seu uso, precisam ainda ser amplamente estudados.

Stents biodegradables y stents con estrutura bioabsorbible para enfermedad coronaria / Biodegradable stents and bioresorbable scaffold stents in coronary artery disease / Stents biodegradáveis e stents com estrutura bioabsorvível para doença coronária

INTRODUCCIÓN: Se denomina enfermedad arterial coronaria (EAC) al estrechamiento de la luz vascular debida al depósito de placas ateroescleróticas. En la Argentina, en 2010, 30,5% de las muertes se debieron a causas cardiovasculares, siendo las isquémicas las más importantes. Ante la falla del tratamiento médico las opciones son el bypass coronario o la angioplastia transluminal percutánea, usualmente con la inserción de stents. Los primeros stents desarrollados fueron los metálicos (SM). Posteriormente, aparecieron los stents liberadores de drogas (SLD), recubiertos de polímero duradero impregnado en drogas anti-proliferativas lo que se asoció con una reducción de la re estenosis arterial en algunos grupos de pacientes. Recientemente aparecieron los stents con polímero biodegradable (SBD, en inglés: Biodegradable polymer stents) y los stents con estructura bioabsorbible (SBA, en inglés: Bioresorbable stents, bioresorbable scaffold stents) con la ventaja potencial de presentar menor trombosis intra-stent y menor necesidad de doble antiagregación. TECNOLOGÍA: Los SBD incorporan a la plataforma de metal un polímero biodegradable impregnado con drogas anti-proliferativas. Este polímero se degrada lentamente, lo cual minimiza el riesgo asociado con la permanencia prolongada del polímero en la pared arterial, aunque la plataforma de metal permanece en el vaso. En el caso de los SBA, la plataforma es reemplazada por una que se absorbe en el tiempo. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de SBD y SBA en pacientes con enfermedad arterial coronaria. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se reportan los resultados principales. Se incluyeron dos meta-análisis, un ECA posterior, y dos ETS. CONCLUSIONES: Existe al momento escasa evidencia comparativa directa entre SBD y SM que no muestra diferencias clínicamente relevantes en eventos cardiacos mayores, para el tratamiento de la EAC. Existe evidencia de alta calidad metodológica que no mostró diferencias clínicamente significativas entre los SBD y SLD con polímero permanente en los pacientes que tienen indicación de SLD, en desenlaces duros como incidencia de IAM y mortalidad, en el corto plazo; siendo inconsistentes los resultados respecto al riesgo de trombosis del stent. Por otro lado, no existe evidencia para los SBA en comparación con los SBD y SM. Las políticas de cobertura identificadas consideran a los SBD y SBA aún en etapa experimental. Sin embargo, ambos tienen ventajas potenciales que son estudiadas en varios ECAs en curso.

INTRODUCTION: Coronary artery disease (CAD) is the narrowing of the vascular lumen due to atherosclerotic plaque buildup. In Argentina, 30.5% of deaths were due to cardiovascular causes in 2010, being the ischemic causes the most important ones. When medical treatment fails, coronary bypass or percutaneous transluminal angioplasty, usually with stent placement, become the options. The first stents developed were the bare-metal stents (BMS). Later, drug-eluting stents (DES), coated with a long-lasting polymer and soaked in anti-proliferative drugs came up; these were associated with a decrease in arterial restenosis in some groups of patients. Recently, biodegradable polymer stents (BDS) and the bioresorbable scaffold stents, bioresorbable scaffold stents (BRS) came into scene with the potential advantage of presenting less intrastent thrombosis and a lower need for double anti-aggregation therapy. TECHNOLOGY: BDSs incorporate a biodegradable polymer soaked in anti-proliferative drugs to the metal platform. This polymer slowly degrades minimizing the risk associated with prolonged permanence of the polymer on the arterial wall, even though the metal platform remains in the vessel. In the case of BRSs, the platform is replaced with one that is absorbed with time. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related issues regarding the use of BDS and BRS in patients with coronary artery disease. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments (HTAs) and economic evaluations, clinical practice RESULTS: The main results are reported below.guidelines and coverage policies of other health systems, when available. Two meta-analyses, one RCT of later date and two HTAs were included. CONCLUSIONS: At present, there is poor direct comparative evidence between BDS and MS not showing clinically relevant differences in major cardiac events, for the treatment of CAD. There is evidence of high methodological quality not showing clinically significant differences between BDS and permanent polymer-coated DES in patients with indication for DES, in difficult outcomes such as the incidence of AMI and mortality, at short term, being the results inconsistent in terms of risk of stent thrombosis. On the other hand, there is not evidence favoring BRS versus BDS and MS. The identified coverage policies consider that BDS and BRS are still at experimental stage. However, both of them have potential advantages that are being studied in several ongoing RCTs.

INTRODUÇÃO: Denomina-se doença arterial coronária (DAC) ao estreitamento da luz vascular devido ao depósito de placas ateroscleróticas. Na Argentina, em 2010, 30,5% das mortes foram por causas cardiovasculares, sendo as isquêmicas as mais importantes. Ante a falha do tratamento médico as opções são o bypass coronário ou a angioplastia transluminal percutânea, usualmente com a inserção de stents. Os primeiros stents desenvolvidos foram os metálicos (SM). Posteriormente, apareceram os stents liberadores de drogas (SLD), recobertos de polímero duradouro impregnado em drogas anti-proliferativas, o que se associou com uma redução da re estenose arterial em alguns grupos de pacientes. Recentemente apareceram os stents co, polímero biodegradável (SBD, em inglês: Biodegradable polymer stents) e os stents com estrutura bioabsorvível (SBA, em inglês: Bioresorbable stents, bioresorbable scaffold stents) com a vantagem potencial de apresentar menor trombose intra-stent e menor necessidade de duplo anti agregante. TECNOLOGIA: Los SBD incorporam a plataforma de metal um polímero biodegradável impregnado com drogas anti-proliferativas. Este polímero se degrada lentamente, minimizando o risco associado com a permanência prolongada do polímero na parede arterial, ainda que a plataforma de metal permaneça no vaso. No caso dos SBA, a plataforma é substituída por uma que se absorve ao longo do tempo. OBJETIVO: Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados às políticas de cobertura do uso de SBD e SBA em pacientes com doença arterial coronária. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos (incluindo Medline, Cochrane e CRD), em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias em saúde (ATS) e econômicas, guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde quando estavam disponíveis. RESULTADOS: Reportam-se os principais resultados. Incluíram-se duas meta-análises, um ECA posterior, e duas ATS. CONCLUSÕES: Existe atualmente escassa evidência comparativa direta entre SBD y SM que não mostra diferenças clinicamente relevantes em eventos cardíacos maiores, para o tratamento da DAC. Existe evidencia de alta qualidade metodológica que não mostrou diferenças clinicamente significativas entre os SBD e SLD com polímero permanente nos pacientes que têm indicação de SLD, em desfechos duros como incidência de IAM e mortalidade em curto prazo; sendo inconsistentes os resultados referentes ao risco de trombose do stent. Por outro lado, não existe evidência para os SBA comparados aos SBD e SM. As políticas de cobertura identificadas consideram aos SBD e SBA ainda em etapa experimental. Porém, ambos têm vantagens potenciais que são estudadas em vários ECAs em curso.