Palivizumabe para prevenção da infecção pelo vírus sincicial respiratório em crianças prematuras com idade gestacional de 29 a 31 semanas e seis dias / Palivizumab for prevention of respiratory syncytial virus infection in premature babies with gestational age from 29 to 31 weeks and six days

INTRODUÇÃO: O vírus sincicial respiratório (VSR) é um dos principais agentes etiológicos das infecções que acometem o trato respiratório inferior entre lactentes e crianças menores de 2 anos de idade. Durante os períodos de sazonalidade é responsável por até 75% das bronquiolites e 40% das pneumonias. Lactentes com menos de seis meses de idade, em especial, os prematuros, crianças com doença pulmonar crônica da prematuridade e cardiopatas, compõem a população de maior risco para desenvolver infecção respiratória grave, necessitando de internação por desconforto respiratório agudo em 10% a 15% dos casos. Em dados atuais obtidos no período de temperaturas mais baixas nos Estados Unidos (novembro de 2022 a fevereiro de 2023), a taxa global de hospitalização associada ao VSR, teve um pico de 65,3 hospitalizações por 100.000 indivíduos na faixa etária de zero a quatro anos, com maior incidência na faixa de zero a seis meses (255 por 100 mil indivíduos). Não há terapêutica específica que possa reduzir o tempo de infecção ou resolver os sintomas. O tratamento estabelecido é de suporte. HISTÓRICO DE RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Em 2012, a pedido da Justiça Federal da 4ª região (seção judiciária do Rio Grande do Sul), p

Réévaluation des critères d'admissibilité au palivizumab (SynagisMC) pour la prévention des infections graves par le virus respiratoire syncytial chez l'enfant / Reassessment of palivizumab eligibility criteria (Synagis™) for the prevention of serious viral infections respiratory syncytial in children

INTRODUCTION: En vue d'optimiser l'usage du palivizumab et de déterminer ensuite le budget à y attribuer, le MSSS a demandé à l'INESSS de réviser les critères d'admissibilité du programme québécois d'immunoprophylaxie par le palivizumab. Le palivizumab (SynagisMC) est un agent d'immunisation passive, plus précisément un anticorps monoclonal humain (IgG1κ), qui agit en neutralisant le VRS et en inhibe la fusion avec la cellule. Il est commercialisé sous forme de solution pour injection par voie intramusculaire. Il est indiqué pour la « prévention d'affections graves des voies respiratoires inférieures causées par le virus respiratoire syncytial (VRS) chez les enfants hautement susceptibles de contracter une infection par le VRS. Soulignons que le palivizumab n'empêche pas la transmission du VRS; il influe plutôt sur le risque de voir une infection par le VRS s'aggraver au point d'entraîner une hospitalisation de l'enfant qui en est atteint. Le VRS est la principale cause d'affections des voies respiratoires inférieures, notamment la bronchiolite et la pneumonie, chez les jeunes enfants. Leur incidence est à son pic chez les nourrissons âgés de 2 à 6 mois et il infecte presque tous les enfants avant l'âge de 2 ans, lors d'épidémies annuelles sévissant généralement, au Québec, de la mi-novembre à la fin avril. Le traitement des enfants qui en sont atteints consiste principalement à soulager les symptômes. La primo-infection ne confère pas une immunité protectrice et, donc, une réinfection est possible durant la même saison ou les saisons subséquentes. Environ 1 à 2 % des enfants atteints de bronchiolite seront malades au point de devoir être hospitalisés afin de recevoir de l'oxygénothérapie ou des soins d'appoint. Les frais d'hospitalisation représentent plus de la moitié du fardeau économique associé au VRS chez les enfants âgés de moins de 4 ans. La documentation scientifique rapporte que certaines populations d'enfants risquent plus que d'autres d'être hospitalisées, de séjourner plus longtemps à l'hôpital ou d'être admises dans une unité de soins intensifs. Il s'agit notamment de certains bébés prématurés, d'enfants atteints de dysplasie bronchopulmonaire, de maladie pulmonaire chronique du nouveau-né ou d'une cardiopathie congénitale dont les conséquences hémodynamiques sont cliniquement significatives. Parmi les enfants hospitalisés, certains peuvent avoir des séquelles à long terme. Toutefois, les décès sont rares. Un programme d'immunoprophylaxie est en vigueur au Québec depuis plusieurs années. Il cible les populations pédiatriques jugées les plus à risque de complications en cas d'infection des voies respiratoires par le VRS. L'objectif du présent rapport est de faire état des recommandations de l'INESSS concernant la mise à jour des critères d'admissibilité à ce programme en vue de la saison 2020-2021 et des modalités d'administration du palivizumab, en tenant compte de l'évolution de la science et de la pratique clinique. MÉTHODOLOGIE: L'INESSS a procédé à des travaux relatifs à la réévaluation des critères d'admissibilité au palivizumab pour la prévention des infections graves des voies respiratoires par le VRS chez l'enfant. À cette fin, le cadre d'évaluation retenu s'inspire de celui établi relativement à l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription sur les listes des médicaments assurés au Québec. En effet, il inclut les volets de la valeur thérapeutique, de la justesse du prix et du rapport entre le coût et l'efficacité du produit, des conséquences sur la santé de la population et sur les autres composantes du système de santé et des services sociaux et celui des autres considérations, notamment de nature éthique ou sociétale. Il s'agit d'une démarche rigoureuse qui permet de formuler des recommandations fondées sur des données scientifiques, en plus des données expérientielles des cliniciens et des parents d'enfants. Ainsi, cela augmente les chances que la communauté médicale adhère à ces recommandations et que la population soit réceptive aux changements, le cas échéant. JUSTESSE DU PRIX: Le prix de vente d'une fiole de 50 mg et de 100 mg de palivizumab est respectivement de 752,30 $ et de 1 504,50 $. En considérant une administration tous les mois pour une saison d'une durée de 5 mois, le coût de traitement du palivizumab est de 4 739 $ pour un bébé de 4,2 kg, soit le poids moyen des bébés inscrits au registre canadien du palivizumab (registre CARESS) pour les saisons 2013-2014 et 2014-2015. À noter que les pertes en médicament n'ont pas été considérées, compte tenu du fait qu'en pratique, les cliniciens administrent la prophylaxie en groupe chez les bébés afin d'éviter ces pertes. RAPPORT ENTRE LE COÛT ET L'EFFICACITÉ: Du point de vue pharmacoéconomique, compte tenu du fait que l'INESSS recommande le maintien de l'abrogation du critère d'admissibilité au palivizumab pour les bébés prématurés nés de 33 à 35 SG, à la suite de l'évaluation réalisée par les membres du groupe d'experts et du CSEMI, l'évaluation de l'efficience du produit n'a pas été réalisée. En ce qui concerne les autres critères d'admissibilité, lesquels portent notamment sur la population d'enfants du Nunavik nés à terme, ils sont tous maintenus. Il est important de souligner que lors de la réévaluation des critères d'admissibilité au palivizumab en août 2016, il n'avait pas été possible d'évaluer l'efficience de ce produit chez ces différentes populations. Cela s'expliquait notamment par la faiblesse ou l'absence de preuves cliniques suffisamment robustes pour être introduites dans le modèle pharmacoéconomique. À noter qu'en raison de constats similaires quant à la qualité des études analysées dans les présents travaux, il n'a pas été davantage possible d'évaluer l'efficience du palivizumab. CONCLUSION: Le mode d'évaluation qu'adopte usuellement l'INESSS pour les médicaments à inscrire sur les listes des médicaments présente des défis dans le cas d'un produit comme le palivizumab. Il s'est avéré que les études répertoriées sont, en grande majorité, des études rétrospectives de faible niveau de preuve, dont la plupart incluent un faible nombre de patients. De surcroît, l'usage du palivizumab n'est pas documenté en ce qui concerne certaines populations pédiatriques. L'INESSS, conformément à ses modalités d'évaluation des médicaments [INESSS 2018], a procédé à l'évaluation des données scientifiques à l'aide d'un groupe d'experts, et en considérant les données expérientielles rapportées par les parents. Parmi les recommandations finales résumées au début du rapport, l'INESSS souhaite, pour conclure, mettre l'accent sur les points suivants: La revue systématique indique une absence de données cliniques concernant certaines des populations ciblées, de même que la présence d'un très faible nombre d'études de qualité. La grande majorité des études répertoriées sont rétrospectives et de faible niveau de preuve; elles ont été effectuées à partir de dossiers médicaux ou de données de facturation. La plupart de ces études incluent un petit nombre de patients dont l'AG à la naissance est très variable. L'abrogation du critère concernant les bébés prématurés nés de 33 à 35 SG doit être maintenue. L'étude analysée, réalisée au Québec, présente trop de limites pour permettre de recommander la réintroduction d'un critère d'admissibilité pour ces enfants. Le critère d'admissibilité ciblant les enfants du Nunavik nés à terme doit être maintenu. Ce maintien doit s'accompagner d'améliorations du fonctionnement global du système : des ressources supplémentaires doivent être déployées afin d'assurer l'inclusion et l'acceptation des populations ciblées, d'optimiser l'implantation et l'adhésion au traitement, sans affecter les ressources dédiées aux autres programmes de santé publique. De plus, le financement dédié à l'évaluation de l'efficacité du palivizumab chez cette population devrait être prolongé. L'évaluation des répercussions personnelles et financières sur les familles et sur le système de santé (hospitalisations et transferts) est souhaitable. Par ailleurs, une meilleure coordination avec les membres des communautés devrait être mise de l'avant, de façon à optimiser la prophylaxie. L'INESSS préconise le maintien des modalités d'administration du palivizumab en vigueur, notamment la poursuite des mesures ayant pour but de favoriser l'efficacité du palivizumab. Compte tenu de la recommandation de maintien des critères d'admissibilité du palivizumab et de la qualité insuffisante des données répertoriées dans les présents travaux, il n'y a pas lieu d'effectuer une évaluation du rapport entre le coût et l'efficacité chez les différentes populations d'intérêt. L'impact financier net demeure nul puisque les coûts d'acquisition du palivizumab sont déjà engagés.

Palivizumabe para a prevenção da infecção pelo vírus sincicial respiratório / Palivizumab for the prevention of respiratory syncytial virus infection

A DOENÇA: Infecções agudas das vias aéreas inferiores são caracterizadas por processos inflamatórios agudos, infecciosos ou não, que acometem alvéolos, bronquíolos, brônquios e espaço intersticial. Essas doenças estão relacionadas a altos índices de morbidade e mortalidade infantil no mundo todo. A Organização Pan-americana da Saúde (OPAS) e a Organização Mundial de Saúde (OMS) apontam que as infecções respiratórias agudas são responsáveis por cerca de 40 a 60% de todos os atendimentos ambulatoriais em pediatria na América Latina. O vírus sincicial respiratório (VSR) é um dos principais agentes etiológicos envolvidos nas infecções respiratórias agudas no primeiro ano de vida, podendo ser responsável por até 75% das bronquiolites e 40% das pneumonias durante os períodos de sazonalidade. Cerca de 40 a 60% das crianças são infectadas pelo vírus no primeiro ano de vida e mais de 95% já foram infectadas aos 2 anos de idade. Na grande maioria das crianças, a infecção evolui como um resfriado comum, no entanto, cerca de 25% dessas crianças podem apresentar, em seu primeiro episódio, um quadro de bronquiolite ou pneumonia, inclusive necessitando de internação hospitalar por dificuldade respiratória aguda em cerca de 0,5 a 2% dos casos. A TECNOLOGIA: O palivizumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, direcionado para um epítopo no sítio antigênico A da proteína de fusão do vírus sincicial respiratório (VSR). Este anticorpo monoclonal humanizado é composto de 95% de sequências de aminoácidos humanos e 5% de murinos. O palivizumabe apresenta atividade neutralizante e inibitória da fusão contra o vírus sincicial respiratório (VSR)10. Palivizumabe foi inicialmente licenciado nos Estados Unidos em 1998 e na Europa em 1999 com extensão de seu licenciamento em 2003. Nos Estados Unidos a profilaxia nos grupos de alto risco reduziu as taxas de hospitalização em até 78% nos últimos anos. No entanto, o uso de profilaxia com palivizumabe em grupos não selecionados resulta em aumento significativo nos custos, pouca redução de gastos com menor taxa de hospitalização e nenhuma redução nas taxas de mortalidade. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Além da análise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos científicos, com o objetivo de localizar a melhor evidência científica disponível sobre o tema. Para isso, foi considerada a estratégia de busca descrita na Tabela 1, tendo como principal critério de inclusão o tipo de estudo considerado a melhor evidência para avaliar a eficácia de uma tecnologia para tratamento, isto é, revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados (ECR). Outro critério de inclusão foi estudos que avaliassem a eficácia e/ou segurança do palivizumabe na prevenção de infecção pelo vírus sincicial respiratório em crianças. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: A evidência atualmente disponível sobre a eficácia da profilaxia com palivizumabe para a prevenção da infecção grave pelo vírus sincicial respiratório (VSR) é baseada em estudos de boa qualidade metodológica e grau de recomendação A e B, fundamentada em dois ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais. Neste sentido, os resultados apresentados sugerem que a profilaxia com palivizumabe reduz a hospitalização relacionada ao VSR em 55% e 45%, em prematuros e portadores de doença pulmonar crônica (RRA 5,8%, NNT 17,2)11 e em pacientes com doença cardíaca congênita (RRA 4,4%, NNT 20)12, respectivamente, podendo chegar a 80% de redução, no subgrupo de prematuros com IG entre 32 e 35 semanas. A revisão sistemática que incluiu a maior quantidade de estudos mostrou uma redução total na taxa de hospitalização por VSR de 65% entre as crianças com profilaxia (4,1% vs 10,4%; OR 0,35; IC95% 0,25-0,47). A profilaxia com palivizumabe foi associada a uma redução em todas as causas de mortalidade e hospitalização por VSR entre os prematuros de alto risco. Houve também redução no número de dias de hospitalização relacionada ao VSR, no número de dias com uso de oxigênio, na frequência de internações em UTI e nos dias com infecção moderada ou grave do trato respiratório inferior. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 02/08/2012 deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do medicamento palivizumabe para a prevenção da infecção pelo vírus sincicial respiratório em crianças do subgrupo de mais alto risco para internações ou complicações, ou seja, prematuros com idade gestacional ≤ 28 semanas e crianças até 2 anos com doença pulmonar crônica ou doença cardíaca congênita com repercussão hemodinâmica demonstrada, com as seguintes condições: -elaboração de orientação de uso pelo Ministério da Saúde; e -redução significativa de preço do medicamento palivizumabe. DECISÃO: A PORTARIA SCTIE-MS Nº 53, de 30 de novembro de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar o medicamento palivizumabe para a prevenção da infecção pelo vírus sincicial respiratório no Sistema Único de Saúde (SUS).