Eficacia y seguridad de adalimumab en pacientes adultos con artritis reumatoide activa moderada a grave con intolerancia y/o falla a terapia convencional e infliximab / Efficacy and safety of adalimumab in adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis with intolerance and/or failure to conventional therapy and infliximab

ANTECEDENTES: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de adalimumab en pacientes adultos con artritis reumatoide activa moderada a grave con intolerancia y/o falla a terapia convencional e infliximab. Esta evaluación se realiza en respuesta a la solicitud de la médica especialista en reumatología Ana Karina La Madrid Barreto del Hospital III José Cayetano Heredia de Piura, quien siguiendo la Directiva N° 003-IETSIESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de autorización de uso del producto farmacéutico adalimumab no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. ASPECTOS GENERALES: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica inflamatoria de etiología desconocida, que inicialmente afecta las articulaciones sinoviales (England 2022; SSR 2021). La AR es una enfermedad típicamente simétrica y, usualmente, si no es ontrolada, ocasiona la destrucción de las articulaciones debido a la erosión del cartílago el hueso, causando deformaciones en

Eficacia y seguridad de guselkumab en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a seis líneas de tratamiento: terapia tópica convencional (beclometasona o clobetasol), fototerapia, terapia convencional sistémica (acitretin, metotrexate o ciclosporina), otros anti-tnf (adalimumab y etanercept) diferentes a infliximab, anti-il17 (secukinumab), y antecedentes de tuberculosis activa o latente ante el uso de infliximab / Efficacy and safety of guselkumab in the treatment of adult patients with active, moderate to severe psoriasis vulgaris with inadequate response or intolerance to six lines of treatment: conventional topical therapy (beclomethasone or clobetasol), phototherapy, conventional systemic therapy (acitretin, methotrexate or cyclosporine ), other anti-tnf (adalimumab and etanercept) other than infliximab

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de guselkumab en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a seis líneas de tratamiento: terapia tópica convencional (beclometasona o clobetasol), fototerapia, terapia convencional sistémica (acitretin, metotrexate o ciclosporina), otros anti-TNF (adalimumab y etanercept) diferentes a infliximab, anti-IL17 (secukinumab), y antecedentes de tuberculosis activa o latente ante el uso de infliximab. ASPECTOS GENERALES: La psoriasis es la enfermedad dermatológica crónica e inmunitaria más frecuente, que afecta a más de 60 millones de adultos y niños en el mundo (WHO, 2016), con una prevalencia de alrededor de 2.5 % en el Perú (Rodríguez-Zúñiga, 2016). Esta enfermedad presenta varios fenotipos, donde destaca la presentación en placas, también conocida como psoriasis vulgar (Greb, 2016). Este fenotipo es el más común, y se caracteriza por la presencia de placas circunscritas, simétricas, con zonas eritematosas, gruesas y escamosas que aparecen frecuentemente en cuero cabelludo, tronco y extremidades (superficies extensoras) (Griffiths et al., 2021). La psoriasis suele clasificarse en leve, moderada y severa, y se rige de las mediciones de la Psoriasis Area and Severity Index (PASI), la Body surface area (BSA) y la calidad de vida medida a partir del Dermatology Life Quality Index (DLQI) (Finlay, 2015; Robinson et al., 2012). La enfermedad severa se define cuando el paciente presenta un BSA de más del 10 %, y más de 10 puntos en la DLQI (Daudén et al., 2016). Los pacientes con psoriasis vulgar que tienen un compromiso severo requieren cualquiera de los tratamientos sistémicos convencionales (metotrexato, ciclosporina o acitretin) y fototerapia. Cuando estos medicamentos no producen una respuesta adecuada, se administran terapias biológicas (Paolo Gisondi et al., 2017). Las terapias biológicas tienen una inhibición dirigida de las vías del sistema inmune que implican citoquinas específicas, como el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina (IL)-17 y la IL-23 (Fellner, 2016). La decisión de cuándo y cómo progresar en los algoritmos de tratamiento se basa en objetivos de tratamiento; los cuales están relacionados con medidas de resultados y el impacto de la enfermedad en la calidad de vida (Mrowietz et al., 2011). Actualmente, el objetivo final del tratamiento es la remisión completa o casi completa de las lesiones cutáneas, y una mejora del 90 % o más del PASI que suelen evaluarse a las 12 o 16 semanas, que es el resultado más relevante del tratamiento en la enfermedad severa (Daudén et al., 2016; P. Gisondi et al., 2017; Piaserico et al., 2014). Cuando no se alcanzan estos objetivos, se puede aumentar la dosis, reducir el intervalo de tiempo entre las administraciones o realizar combinaciones de medicamentos. Cuando estas estrategias no funcionan se indica el cambio de medicamento (Piaserico et al., 2014). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica amplia y exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de guselkumab en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a seis líneas de tratamiento: terapia tópica convencional (beclometasona o clobetasol), fototerapia, terapia convencional sistémica (acitretin, metotrexate o ciclosporina), otros anti-TNF (adalimumab y etanercept) diferentes a infliximab, anti-IL17 (secukinumab), y antecedentes de tuberculosis activa o latente ante el uso de infliximab. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos bibliográficas PubMed, The Cochrane Library y LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud). Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de la información generada en las páginas web de grupos o instituciones que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), la Haute Authorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in HealthCare (IQWiG), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y en la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en las principales instituciones o sociedades especializadas en reumatología: la American Academy of Dermatology (AAD), la British Association of Dermatologists (BAD), la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), y la International Psoriasis Council (IPC). Además, se llevó a cabo una búsqueda manual en el motor de búsqueda Google utilizando los términos: "Psoriasis guidelines"; revisando en las diez primeras páginas de resultados, a fin de poder identificar otras publicaciones de relevancia que pudiesen haber sido omitidas por la estrategia de búsqueda o que no hayan sido publicadas en las bases de datos bibliográficas consideradas. Finalmente, se realizó una búsqueda manual en ClinicalTrials.gov para identificar ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta enero de 2021, se identificaron: una guía de práctica clínica (GPC) (BAD, 2020), y tres ECA fase III (Reich et al., 2019; Blauvelt et al., 2017; Reich et al., 2017). Por otro lado, se excluyeron tres GPC (AAD, 2019; EGDG, 2020; EDF, 2015) debido a que no brindan recomendaciones específicas para pacientes que han fallado a múltiples terapias. Además, se excluyeron seis ETS (SMC, 2018; HAS, 2018; IQWiG, 2018; ICER, 2018; NICE, 2018; CADTH, 2018) porque realizaron evaluaciones de guselkumab en una población que no corresponde a la población PICO. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e InvestigaciónIETSI no aprueba el uso de guselkumab en pacientes adultos con psoriasis vulgar activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a seis líneas de tratamiento: terapia tópica convencional (beclometasona o clobetasol), fototerapia, terapia convencional sistémica (acitretin, metotrexate o ciclosporina), otros anti-TNF (adalimumab y etanercept) diferentes a infliximab, anti-IL17 (secukinumab), y antecedentes de tuberculosis activa o latente ante el uso de infliximab, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

Golimumabe para o tratamento de pacientes adultos com retocolite ulcerativa moderada a grave, com resposta inadequada ou intolerantes às terapias convencionais / Golimumabe for or treatment of adult patients with moderate to severe ulcerative retouching, com inadequate or intolerant response to therapies you conventional

INTRODUÇÃO: A retocolite ulcerativa (RCU) e a doença de Crohn (DC) são as principias doenças inflamatórias intestinais (DII) crônicas, recorrentes e de natureza autoimune3,4. As DII são mais comuns em populações com características fenotípicas caucasianas e ocorre de forma mais predominante em regiões com maior desenvolvimento econômico69. Nos últimos anos, na América do Sul, tem-se observado aumento nas taxas de incidência e prevalência de RCU. No Brasil, a ocorrência da doença é relativamente baixa, mas com tendência de elevação. Estima-se uma incidência de RCU entre 0,19 e 6,76 casos por 100 mil pessoas/ano e uma prevalência de 4,7 por 100 mil habitantes1 . Dos sinais e sintomas da RCU, aqueles que mais incomodam os pacientes são diarreia muco-sanguinolenta, cólicas intestinais e urgência evacuatória. Não raramente, manifestações extraintestinais afetam o fígado e o trato biliar, bem como olhos, pele e articulações devem também ser considerados como foco de problema para pacientes com RCU, dada a frequência desses achados, presentes em até 47% dos pacientes5,70 . A doença acomete jovens em idade ativa, comprometendo a situação desses pacientes, principalmente a qualidade de vida, que sofre forte d

Eficacia y seguridad de tofacitinib como tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa moderada a severa y con falla o intolerancia a infliximab / Efficacy and safety of tofacitinib as a treatment for patients with moderate to severe ulcerative colitis and failure or intolerance to infliximab

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de tofacitinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de colitis ulcerativa (CU) moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab. La colitis ulcerativa (CU) es una enfermedad inflamatoria crónica, de causa desconocida y poco frecuente. La CU se caracteriza por episodios recurrentes y remitentes de inflamación que afectan a la capa mucosa del colon; produciendo episodios de diarrea que pueden estar acompañadas de sangrado. Aunque la CU puede presentarse a cualquier edad, la mayor incidencia ocurre entre los 15 y 30 años. Aunque se desconoce la incidencia de CU en Perú, el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins reportó 2.1 casos por año entre los años 2001 y 2003 y el Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen reportó 81 casos entre los años 2004 y 2014.  La severidad clínica de la CU es medida por índices de actividad y severidad de la enfermedad. Estos índices clasifican la inflamación a través de criterios clínicos y endoscópicos. El índice Mayo es el más utilizado en los ensayos clínicos y puede ser utilizado en el seguimiento de los pacientes durante el tratamiento. El puntaje del índice Mayo varía entre los 0 y 12 puntos (los puntajes más altos indican mayor gravedad). El tratamiento de la CU puede ser quirúrgico (colectomía) o farmacológico. Aunque el tratamiento quirúrgico puede ser curativo, este presenta un impacto negativo en la mortalidad, morbilidad y calidad de vida del paciente. El manejo farmacológico con inmunomoduladores tiene por objetivo lograr la mejora sintomática de la CU y la curación de la mucosa. En los casos de CU moderada a severa, se recomienda - además de los inmunomoduladores- la terapia biológica con inhibidores de TNFα (e.g., infliximab). En EsSalud, los pacientes con CU moderada a severa son tratados con infliximab; sin embargo, algunos de ellos presentan falla o intolerancia al tratamiento. Dado que estos pacientes con falla o intolerancia a infliximab no tienen otra alternativa de tratamiento, los especialistas de EsSalud sugieren el uso de tofacitinib para el tratamiento de estos pacientes. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de tofacitinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de CU moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab. Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos: The Cochrane Library, PubMed y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base regional de informes de evaluación de tecnologías en salud de las Américas (BRISA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) y las páginas web de organizaciones especializadas en el manejo de CU. Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web de ClinicalTrials.gov para identificar EC en curso y cuyos resultados no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de tofacitinib como tratamiento de pacientes adultos con CU moderada a severa y con falla o intolerancia a infliximab, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo por objetivo evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de tofacitinib comparado con la mejor terapia de soporte para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de CU moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab. Luego de la búsqueda sistemática de la literatura se identificaron dos GPC (AGA, BSG), 4 ETS desarrolladas por IQWiG, NICE, SMC y CADTH y una publicación de Sandborn que presenta los resultados de los ECA OCTAVE 1 y OCTAVE 2. Las GPC de la AGA y la BSG recomiendan el uso de tofacitinib para el tratamiento de pacientes con CU moderada a severa y con falla a infliximab. Debido a las limitaciones de los análisis realizados por estas GPC (la AGA realizó un metaanálisis en red y la BSG realizó análisis de subgrupos), sus recomendaciones deben tomarse con precaución. Con respecto a las ETS de NICE, SMC, CADTH e IQWiG, las tres primeras recomendaron el uso de tofacitinib condicional a un descuento en el precio de lista; mientras que IQWiG concluyó que no es posible determinar si tofacitinib ofrece algún beneficio adicional. Pero, la recomendación de uso de tofacitinib fue condicionada a un descuento del precio de lista. Esto sugiere que el beneficio observado con tofacitinib no justifica el precio propuesto por el fabricante. Los resultados de los ECA OCTAVE 1 y OCTAVE 2 sugieren que, en el corto plazo (ocho semanas), tofacitinib sería más eficaz que placebo en el subgrupo de pacientes con falla o intolerancia a inhibidores de TNFα y el perfil de seguridad de tofacitinib sería similar al del placebo. Para el presente dictamen se tomaron en cuenta los siguientes aspectos: i) Dado que la CU es una enfermedad infrecuente, la población de interés del dictamen (pacientes con CU moderada a severa y falla o intolerancia a infliximab) sería muy pequeña; ii) en EsSalud, estos pacientes no cuentan con una alternativa de tratamiento para el control de la CU (vacío terapéutico); iii) las dos GPC evaluadas recomiendan el uso de tofacitinib en los pacientes con CU moderado a severo con falla o intolerancia a inhibidores de TNFα; iv) las ETS de NICE, SMC y CADTH, mediante metaanálisis en red y análisis de subgrupos, concluyen que tofacitinib es más eficaz e igual de seguro que placebo; aunque condicionaron su uso a la reducción del precio de lista de tofacitinib; v) la ETS de IQWiG concluyó que la evidencia disponible con seguimiento de al menos 12 meses es insuficiente para determinar si tofacitinib ofrecía mayor beneficio que otras terapias biológicas; vi) los resultados a corto plazo (ocho semanas) de los ECA OCTAVE 1 y OCTAVE 2 sugieren que tofacitinib tendría mayor eficacia (remisión y curación de la mucosa) y similar perfil de seguridad que placebo en el tratamiento de pacientes con CU moderada a severa con falla o intolerancia inhibidores de TNFα; y vii) aunque los EA relevantes presentados con tofacitinib (infecciones severas, cáncer de piel no melanoma y eventos cardiovasculares) son similares a los esperados con la mejor terapia de soporte, su aparición en un corto periodo de seguimiento (ocho semanas) nos obliga a mantener un adecuado seguimiento de los pacientes que reciben tofacitinib. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de tofacitinib en pacientes con diagnóstico de CU moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de vedolizumab en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a infliximab / Efficacy and safety of vedolizumab in the treatment of patients with moderately to severely active ulcerative colitis refractory or intolerant to infliximab

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de vedolizumab, para el tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a infliximab. Así, el médico gastroenterólogo César Alberto García Delgado y la médica gastroenteróloga Claudia Cecilia Mori Torres, del Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envían al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI las solicitudes de uso del producto farmacéutico vedolizumab no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. La colitis ulcerativa (CU) es una enfermedad crónica y debilitante con gran impacto en la calidad de vida de los pacientes. Los pacientes con CU en quienes el tratamiento convencional y el uso de inmunosupresores son ineficaces pueden acceder al uso de infliximab, un medicamento de origen biológico, inmunosupresor antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) que está disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Sin embargo, aquellos pacientes adultos, con CU activa moderada a severa, que experimentan una respuesta inadecuada, pérdida de la respuesta o desarrollan intolerancia a infliximab requieren una alternativa de tratamiento que pruebe ser eficaz y segura. Así, el presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de vedolizumab, para el tratamiento de pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria o con intolerancia al tratamiento con infliximab. Vedolizumab es un medicamento de origen biológico que induce inmunomodulación con selectividad intestinal y actualmente es planteado como una alternativa en pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a infliximab. Su esquema de tratamiento incluye una fase de inducción y una fase de mantenimiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de vedolizumab en pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractarios a infliximab. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID), Organización Mundial de la Salud (OMS). Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica descritas a continuación National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y Scottish Medicines Consortium (SMC). Se empleó además un motor de búsqueda para las bases de datos de National Library of Medicine (PubmedMedline), Translating Research into Practice (TRIP Database). La búsqueda se enfocó en guías de práctica clínica y revisiones sistemáticas con o sin meta-análisis, identificándose términos en lenguaje simple, así como términos booleanos relacionados a la población de interés, la intervención y el desenlace según la pregunta PICO especificada. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de vedolizumab como tratamiento de pacientes con pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a infliximab. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible a la actualidad con relación a la eficacia y seguridad de vedolizumab en el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de colitis ulcerativa moderada a severa activa, refractaria o con intolerancia a infliximab. Con respecto a la evidencia identificada, dos de las tres las guías incluidas concuerdan en recomiendar el uso de vedolizumab en casos de CU con falla a antagonistas TNF-alfa. Sin embargo, la evidencia detrás de dicha recomendación es catalogada como débi para el consenso de Toronto y basada en un estudio observacional para la guía ECCO. Mientras que la guía de Pan American Crohn's and Colitis Organization no hace una recomendación especifica con respecto a su uso. Con relación a las ETS identificadas en el presente dictamen (elaboradas por NICE, CADTH y SMC), también incluyeron el estudio GEMINI como parte de su evidencia de eficacia y seguridad. Así, estas agencias deciden aprobar el uso de vedolizumab para pacientes con CU activa moderada a severa refractaria o intolerante a antagonista TNF-alfa, pero solo luego de acordar un descuento sobre el precio del medicamento negociado con la compañía farmacéutica que lo produce. Esto último, con la finalidad de que vedolizumab llegue a ser sea costo-efectivo para los sistemas de salud de los países correspondientes a agencia evaluadora (Reino Unido, Canadá, y Escocia respectivamente). Con ello, no es posible extrapolar sus recomendaciones al contexto de EsSalud. Así, en la actualidad no se ha identificado un ensayo clínico realizado específicamente en la población de interés del presente dictamen y los resultados obtenidos del ensayo GEMINI I al provenir de análisis por subgrupo y análisis post hoc de seguimiento solo puede ser considerados como exploratorios, ya que estos presentan características que disminuyen la validez de sus resultados. Así, se recomienda cautela a la hora de extrapolar sus resultados a la población de interés del presente dictamen. Por lo tanto, a la fecha, no existen argumentos técnicos que permitan establecer que algunas de las dos dosis de vedolizumab supone un beneficio adicional con respecto a placebo, en relación a desenlaces clínicos de relevancia, establecidos en la pregunta PICO validada del presente dictamen, para pacientes con CU activa moderada a severa refractaria o intolerante a tratamiento previo. Lo mencionado previamente, sumado al alto costo de vedolizumab, no permite asumir un perfil de costo-oportunidad que sea favorable para sistemas públicos de servicios de salud. Es decir que, en el escenario de recursos limitados, como es el caso de nuestro sistema de salud, la inversión de estos recursos en el financiamiento de vedolizumab implicaría poner en riesgo el financiamiento de otras tecnologías eficaces y seguras disponibles en la actualidad para los asegurados, lo cual no es posible justificar con la evidencia actual con respecto al beneficio de vedolizumab sobre los desenlaces de relevancia clínica. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de vedolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria a infliximab.

Eficacia y seguridad de vedolizumab en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a infliximab / Efficacy and safety of vedolizumab in the treatment of patients with moderate to severe refractory active ulcerative colitis or with infliximab intolerance

INTRODUCCIÓN: La colitis ulcerativa (CU) es una enfermedad crónica y debilitante con gran impacto en la calidad de vida de los pacientes. Los pacientes con CU en quienes el tratamiento convencional y el uso de inmunosupresores son ineficaces pueden acceder al uso de infliximab, un medicamento de origen biológico, inmunosupresor antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) que está disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Sin embargo, aquellos pacientes adultos, con CU activa moderada a severa, que experimentan una respuesta inadecuada, pérdida de la respuesta o desarrollan intolerancia a infliximab requieren una alternativa de tratamiento que pruebe ser eficaz y segura. Así, el presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de vedolizumab, para el tratamiento de pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria o con intolerancia al tratamiento con infliximab. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Vedolizumab es un medicamento de origen biológico que induce inmunomodulación con selectividad intestinal y actualmente es planteado como una alternativa en pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a infliximab. Su esquema de tratamiento incluye una fase de inducción y una fase de mantenimiento. METODOLOGÍA: Luego de una búsqueda sistemática, se identificaron tres guías de práctica clínica (GPC), tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) GEMINI I, realizado en pacientes con CU activa moderada a severa. Así, los resultados de este ECA son la evidencia principal en la cual se basan las GPC y las ETS mencionadas. No obstante, la evidencia proveniente de este ECA es indirecta con respecto a la pregunta PICO de interés del presente dictamen, puesto que su objetivo no fue evaluar el uso de vedolizumab específicamente en la población refractaria o intolerante a infliximab. Con respecto a las guías incluidas, la GPC de Toronto Consensus ­ 2015 recomienda el uso de vedolizumab en casos de CU con falla de respuesta primaria y falla de respuesta secundaria a antagonistas TNF-alfa en base a evidencia que, según su calificación, es de muy baja calidad. Sin embargo, no describe su posición respecto a la indicación de vedolizumab en pacientes que desarrollaron intolerancia a antagonistas TNF-alfa. Por otro lado, la GPC de la European Crohn´s and Colitis Organisation (ECCO) recomienda considerar el uso de vedolizumab en pacientes que han experimentado fracaso de tratamiento a antagonistas TNF-alfa, calificando el nivel de evidencia como un estudio observacional con efecto dramático 1 , esta guía no diferencia la indicación entre falla de respuesta primaria, falla de respuesta secundaria o intolerancia a antagonistas TNF - alfa. Por último, la GPC de la Pan American Crohn's and Colitis Organization, realiza una recomendación inespecífica que no permite tener certeza de su postura con respecto a la indicación de vedolizumab en pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a antagonistas TNF-alfa. RESULTADOS: Los resultados del análisis por subgrupo del ECA GEMINI I, realizados específicamente en la población con falla de respuesta primaria, falla de respuesta secundaria o intolerancia a antagonistas TNF-alfa, muestran que durante la fase de inducción no hubo una diferencia estadísticamente significativa en ninguno de los grupos de vedolizumab en comparación con placebo, con respecto a la remisión clínica o la endoscópica. Con relación a la fase de mantenimiento, la selección de los participantes excluyó a aquellos que no habían experimentado respuesta clínica al tratamiento con vedolizumab en la fase de inducción. Esto último genera un sesgo de selección y afecta la generalidad de sus resultados en la población de interés. Un segundo análisis post hoc del ECA GEMINI I evaluó el efecto del tratamiento al final de la fase de mantenimiento con vedolizumab sobre los índices de calidad de vida (IBDQ, EQ-5D y SF-36 con componentes mental y físico) de los pacientes con CU moderada a severa que hubieran recibido previamente antagonistas TNF-alfa. CONCLUSIÓN: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible a la actualidad con relación a la eficacia y seguridad de vedolizumab en el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de colitis ulcerativa moderada a severa activa, refractaria o con intolerancia a infliximab. Con respecto a la evidencia identificada, dos de las tres las guías incluidas concuerdan en recomiendar el uso de vedolizumab en casos de CU con falla a antagonistas TNF-alfa. Sin embargo, la evidencia detrás de dicha recomendación es catalogada como débi para el consenso de Toronto y basada en un estudio observacional para la guía ECCO. Mientras que la guía de Pan American Crohn's and Colitis Organization no hace una recomendación especifica con respecto a su uso. Con relación a las ETS identificadas en el presente dictamen (elaboradas por NICE, CADTH y SMC), también incluyeron el estudio GEMINI como parte de su evidencia de eficacia y seguridad. Así, estas agencias deciden aprobar el uso de vedolizumab para pacientes con CU activa moderada a severa refractaria o intolerante a antagonista TNF-alfa, pero solo luego de acordar un descuento sobre el precio del medicamento negociado con la compañía farmacéutica que lo produce. Esto último, con la finalidad de que vedolizumab llegue a ser sea costo-efectivo para los sistemas de salud de los países correspondientes a agencia evaluadora (Reino Unido, Canadá, y Escocia respectivamente). Con ello, no es posible extrapolar sus recomendaciones al contexto de EsSalud. Así, en la actualidad no se ha identificado un ensayo clínico realizado específicamente en la población de interés del presente dictamen y los resultados obtenidos del ensayo GEMINI I al provenir de análisis por subgrupo y análisis post hoc de seguimiento solo puede ser considerados como exploratorios, ya que estos presentan características que disminuyen la validez de sus resultados. Así, se recomienda cautela a la hora de extrapolar sus resultados a la población de interés del presente dictamen. Por lo tanto, a la fecha, no existen argumentos técnicos que permitan establecer que algunas de las dos dosis de vedolizumab supone un beneficio adicional con respecto a placebo, en relación a desenlaces clínicos de relevancia, establecidos en la pregunta PICO validada del presente dictamen, para pacientes con CU activa moderada a severa refractaria o intolerante a tratamiento previo. Lo mencionado previamente, sumado al alto costo de vedolizumab, no permite asumir un perfil de costo-oportunidad que sea favorable para sistemas públicos de servicios de salud. Es decir que, en el escenario de recursos limitados, como es el caso de nuestro sistema de salud, la inversión de estos recursos en el financiamiento de vedolizumab implicaría poner en riesgo el financiamiento de otras tecnologías eficaces y seguras disponibles en la actualidad para los asegurados, lo cual no es posible justificar con la evidencia actual con respecto al beneficio de vedolizumab sobre los desenlaces de relevancia clínica. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de vedolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria a infliximab.

Eficacia y seguridad de secukinumab en el tratamiento de espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada a tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab / Efficacy and safety of secukinumab in the treatment of active ankylosing spondylitis with inadequate response to treatment with etanercept, infliximab and adalimumab

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de secukinumab comparado con placebo o la mejor terapia de soporte en pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada a tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab. La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad articular inflamatoria crónica que pertenece al grupo de artropatías seronegativas. Se presenta con mayor frecuencia entre los 16 y 35 años. Clásicamente afecta la columna vertebral, pero puede ocurrir una artritis aguda transitoria de articulaciones periféricas en el 50 % de los pacientes y afectar los ojos, pulmones, corazón o riñones. El diagnóstico de EA se basa en manifestaciones clínicas y criterios radiográficos. Los criterios modificados de New York 1984 y el Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) son los más usados para diagnosticar EA. Luego del diagnóstico es indispensable evaluar el grado de actividad de la EA. Así, el BASDAI (sigla del inglés Bath Ankylosing Spondylitis Disease Acti

Eficacia y seguridad de adalimumab en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa moderada a severa, refractaria a tratamiento convencional y anti-tnf (infliximab) / Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe ulcerative colitis, refractory to conventional treatment and anti-tnf (infliximab)

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de adalimumab en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa moderada a severa, refractaria a tratamiento convencional y anti-TNF (infliximab). La colitis ulcerativa (CU) es la condición inflamatoria crónica más común de las enfermedades gastrointestinales. El objetivo de la terapia en la CU es la disminución de la inflamación, es así que el tratamiento inicial requiere el uso de terapia convencional que incluye fármacos sistémicos (salicilatos y corticoides) e inmunomoduladores (metotrexato, tiopurínicos y calcineurínicos). Cuando no se consigue un control adecuado de la enfermedad con el tratamiento convencional, el siguiente escalón terapéutico lo constituyen los agentes biológicos, como los inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab (ADA) es un anticuerpo monoclonal humano recombinante que se une al factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en ingles), una de las principales citoquinas pro-inflamatorias utilizadas por el sistema inmune, bloqueando su efecto. A su vez modula la repuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con una CI 50 de 0,1 ­ 0,2 nM). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ADA en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa moderada a severa, refractaria a tratamiento convencional y anti-TNF (infliximab). La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento. RESULTADOS: Se identificaron dos guías de práctica clínica (GPC), un ensayo clínico aleatorizado de fase III (ECA) y un estudio observacional que responden de manera indirecta a la pregunta PICO del presente dictamen. Con respecto a las GPC, estas formularon recomendaciones opuestas respecto al uso de otro anti-TNF tras la falla a un anti-TNF inicial. La GPC de la Organización Europea de Crohn y Colitis (ECCO, por sus siglas en inglés) recomendó el uso de otro anti-TNF, como adalimumab (ADA), basado en evidencia de baja calidad; mientras que, la GPC de Toronto realizó una recomendación a favor del uso de un biológico con diferente mecanismo de acción ante la falla a un anti-TNF inicial, también basado en evidencia de baja calidad metodológica. CONCLUSIONES: Se identificaron dos GPC, un ECA de fase III y un estudio observacional que responden de manera indirecta a la pregunta PICO del presente dictamen. Con respecto a las GPC, estas formularon recomendaciones opuestas respecto al uso de otro anti-TNF tras la falla a un anti-TNF inicial. La GPC de la ECCO recomendó el uso de otro anti-TNF, como ADA, basado en evidencia de baja calidad; mientras que, la GPC de Toronto recomendó el uso de un biológico con diferente mecanismo de acción ante la falla a un anti-TNF inicial, también basado en evidencia de baja calidad metodológica. El ECA de fase III, aleatorizado y doble ciego (ULTRA-2) evaluó la eficacia y seguridad de ADA respecto a placebo en 494 pacientes con colitis ulcerativa moderada a severa, incluyendo 199 pacientes post anti-TNF los cuales fueron seguidos por 52 semanas. En la población con fallo previo a un anti-TNF, el desenlace remisión clínica no difirió entre ADA y el placebo en la semana 8 (fase ciega) pero sí en la semana 52 (fase de etiqueta abierta; 10.2% en ADA vs 3.0% con placebo, p=0.039). Sin embargo, estos resultados deben ser interpretados considerando las numerosas limitaciones metodológicas identificadas en el estudio, incluyendo el diseño de etiqueta abierta a partir de la semana 12, el alto riesgo de sesgo de selección, el potencial sesgo de confusión y la falta de corrección por las comparaciones múltiples. Con respecto a la seguridad en la población total de pacientes, no existieron diferencias significativas entre ADA y el placebo; sin embargo, en el grupo de ADA se reportó mayor reacción en la zona de infección (p<0.001). Otros desenlaces considerados importantes para fines del presenta dictamen no fueron evaluados en el estudio ULTRA-2. Por otro lado, los resultados de un estudio de cohorte que evaluó la influencia del uso previo de infliximab en la terapia de mantenimiento en pacientes con CU podrían sugerir que la falla previa a este anti-TNF es un factor predictor de falla a tratamiento con ADA, además de sugerir la predisposición a ser colectomizados. Sin embargo, se debe tener en cuenta que estas apreciaciones provienen de evidencia de muy baja calidad metodológica. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al balance riesgo/beneficio del tratamiento con ADA, puesto que la evidencia científica disponible tiene serias limitaciones que no permiten identificar una ganancia neta con ADA incluso frente a placebo en nuestra población de interés. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de adalimumab en pacientes con colitis ulcerativa moderada a severa, refractaria al tratamiento convencional y al tratamiento biológico con infliximab.

Eficacia y seguridad de tofacitinib, abatacept, tocilizumab y adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a anti-tnf y anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib, abatacept, tocilizumab and adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-tnf and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) tiene como objetivo inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, lo cual no se puede lograr empleando un único tratamiento. El manejo clínico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados.  En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF (infliximab y etanercept) y un anti-CD20 (rituximab) para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responden a estos tratamientos o eventualmente pierden la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes.  Es así que, en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 se evaluó el uso de los productos farmacéuticos tofacitinib, abatacept, y adalimumab. De dicha evaluación, se concluyó que, dado que no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos por ausencia de estudios comparativos, adalimumab constituía la alternativa con el menor impacto presupuestario. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: es un anticuerpo recombinante monoclonal que neutraliza las funciones biológicas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) mediante la unión a sus receptores en la membrana celular. Abatacept: (Orencia, Bristol-Myers Squibb) es un modulador selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que bloquea una señal clave coestimuladora requerida para la activación de los linfocitos T. Tofacitinib: es una molécula sintética que inhibe las enzimas Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK3). La acción de tofacitinib interfiere con la vía de señalización JAK-STAT, la cual transmite la información del medio extracelular hacia el núcleo para la transcripción de genes relacionados a la respuesta inflamatoria. Tocilizumab: es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor de interleucina (IL-6). El mecanismo de acción del anticuerpo bloquea los receptores de IL-6 de manera que se inactiva la cascada de señalización intracelular que conlleva la inflamación de los tejidos. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib, tocilizumab y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla, intolerancia o contraindicación a un anti-TNF y rituximab. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Han sido enviados al IETSI: una carta de reconsideración de dicho dictamen sobre la base de una actualización en el precio de tofacitinib, y dos solicitudes de evaluación del producto farmacéutico tocilizumab para la misma población de pacientes con AR activa a pesar de tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Frente a ello, se ha decidido realizar la presente actualización del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018. En esta, se toma en consideración el precio actual de tofacitinib y las solicitudes de evaluación de tocilizumab para la misma población. Es decir, el presente dictamen preliminar de actualización tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de tocilizumab, tofacitinib, y abatacept en comparación con adalimumab, el anti-TNF actualmente aprobado mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018. Como se mencionó en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018, las guías de práctica clínica (GPC) consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un fármaco modificador de artritis reumatoide (FARME) convencional, un anti-TNF y un anti-CD20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un FARME convencional y un FARME biológico, para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción, es decir, cualquiera de las alternativas evaluadas en el presente dictamen. CONCLUSIONES: NICE recomienda el uso de tocilizumab en aquellos pacientes cuya enfermedad ha respondido de manera inadecuada a uno o más tratamientos inhibidores de TNF y a rituximab en base a un análisis de costo-efectividad que se llevó a cabo considerando un descuento confidencial acordado con la compañía comercializadora. Esta ha sido la posición de NICE también para tofacitinib y abatacept, tal como se mencionó en el dictamen en reconsideración. A la fecha (setiembre 2018) no existen ensayos de comparaciones directas entre las tecnologías propuestas. Se han identificado únicamente dos estudios de comparaciones indirectas (NWM); uno reporta eficacia y seguridad comparable entre tofacitinib, tocilizumab, y abatacept en el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa activa con respuesta inadecuada a anti-TNF y al menos dos líneas de tratamiento biológico; y el segundo reporta una mayor eficacia de tocilizumab en términos de repuesta ACR20 Y ACR50, en comparación con abatacept y tofacitinib, en pacientes con AR que han presentado falla a tratamiento con anti-TNF. En ninguno de los estudios se hacen comparaciones con adalimumab. La evidencia proveniente de los NWM responde indirectamente a la pregunta PICO ya que, si bien se acerca a la población de interés, no se refiere específicamente a aquellos que han fallado a rituximab además de anti-TNF. En la actualidad no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos para la población de pacientes con AR con falla a tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Sin embargo, el cuerpo de evidencia sugiere que, en general, la eficacia y seguridad de los fármacos propuestos es comparable. Frente a ello, cobra relevancia el perfil de costo-oportunidad de los fármacos. Por lo cual, dada la eficacia y seguridad equiparables, la mejor alternativa es la de menor costo y corresponde a tofacitinib. Finalmente, esto está en concordancia con la opinión de los médicos especialistas, quienes consideran que, frente a falla a tratamiento con un fármaco con determinado mecanismo de acción, lo recomendable es cambiar a un fármaco con un mecanismo de acción diferente a los anteriores. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de tofacitinib en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia intensiva, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis fármaco-económico. Finalmente, cabe mencionar que el presente dictamen preliminar reemplaza al Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018, por lo que este pierde vigencia. En este sentido, a partir de la fecha de publicación del presente dictamen se tendrá disponible para el tratamiento de tercera línea de pacientes con AR moderada a severa únicamente tofacitinib.

Eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a anti-tnf y anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib and abatacept compared to adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-tnf and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación múltiple de abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa con falla a anti-TNF y anti-CD20. El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide (AR) de inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, no es posible lograrlo con un solo tratamiento. El manejo clinico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados. En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF y rituximab para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responderán a estos tratamientos o eventualmente perderán la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa que fallan a anti-TNF y anti-CD20. La elección de adalimumab como comparador incluyen su disponibilidad en la institución, su uso en otras condiciones inflamatorias crónicas con y sin compromiso articular, estar recomendado por todas las guías para el manejo de la artritis reumatoide y contar con mayor experiencia de uso clínico. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: es un anticuerpo recombinante monoclonal que neutraliza las funciones biológicas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) mediante la unión a sus receptores en la membrana celular. Considerado la dosis de 40 mg vía sub cutánea cada dos semanas y el costo de adquisición de una ampolla de 40 mg es de S/ 2.109.23, el tratamiento con adalimumab de seis meses asciende aproximadamente a S/ 27,417.99 por paciente. Abatacept: (Orencia, Bristol-Myers Squibb) es un modulador selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que bloquea una señal clave coestimuladora requerida para la activación de los linfocitos T. Considerando la dosis intravenosa según peso del paciente (500 mg para <60 kg y 750) si pesa de 60-100 kg), administrados en la semana 0. 2 y 4 semana como dosis de carga, y posteriormente; y el costo de adquisición de un vial de 250 mg de abatacept de polvo liofilizado inyectable es de S/ 1,654.89: el costo total del tratamiento varía entre S/ 26,478.24 y S/ 39,717.36 por paciente. Tofacitinib: es una molécula sintética que inhibe las enzimas Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK3). La acción de tofacitinib interfiere con la via de señalización JAK-STAT, la cual transmite la información del medio extracelular hacia el núcleo para la transcripción de genes relacionados a la respuesta inflamatoria. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla a un anti-TNF y un anti-CD20. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente. seamplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC). evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), revisiones sistemáticas (RS) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III que permitieran responder a la pregunta PICO formulada. En el caso que las RS identificadas en la presente evaluación fueran de baja calidad o no solo incluyeran ensayos clínicos de fase III, se optó extraer y evaluar de forma independiere los ensayos clínicos de fase III identificados en dichas RS. RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un fármaco modificador de la artritis reumatoide (DMARDs, por sus siglas en inglés) convencional, un anti-TNF y un anti-CD20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un DMARD convencional y un DMARD biológico. para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción. Respecto a las nuevas tecnologías propuestas, la evaluación de tecnología sanitaria (ETS) del Instituto Nacional de Excelencia para la Salud y los Cuidados (NICE, por sus siglas en inglés) hace una recomendación condicionada a la aplicación del descuento acordado de manera confidencial, para el uso de tofacitinib en pacientes que han fallado al menos a un DMARD biológico y no puede recibir rituximab. La ETS de Francia concluyó que. aunque tofacitinib probablemente tenga un impacto. este sea pequeño debido a que existen otras opciones con las que no ha sido comparado y la preocupación por sus efectos tóxicos a largo plazo que incluyen riesgos de efectos adversos cardiovasculares, gastrointestinales y neoplasias malignas. En el caso de abatacept. NICE recomienda el uso en pacientes que han fallado al menos con un biológico antiTNF, al igual que otros biológicos anti-TNF (adalimumab. infliximab y etanercept), y solamente si el paciente no podía recibir rituximab debido a un evento adverso u otra contraindicación. No existen ensayos que hayan comparado directamente las nuevas tecnologías propuestas con adalimumab. Los ensayos identificados sobre abatacept y tofacitinib presentan problemas relacionados con las características de la población estudiada, los tiempos de evaluación y perfil de toxicidad a largo plazo. Abatacept solo ha sido estudiado en pacientes que fallaron a un solo anti-TNF por lo que su posición de recomendación es la misma que el grupo de anti-TNF. Tofacitinib mantuvo los grupos aleatorizados solo hasta el tercer mes, cuando la práctica habitual es evaluar la respuesta al sexto mes. teniendo que incurrir en métodos de imputación para calcular los efectos a mayor plazo, práctica que disminuye la confianza en los resultados. Además. existe aún preocupación por mayores riesgos cardiovasculares, gastrointestinales y cancerígenos. En la actualidad, no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos en vista de la ausencia de datos comparativos de eficacia y/o tolerancia. Sin embargo, existe evidencia que muestra que tofacitinib o abatacept son similares a adalimumab en pacientes con falla previa a metotrexate. Aunque se trata de evidencia indirecta, cabe señalar que, de acuerdo con las recomendaciones la preferencia es usar un antiTNF como segunda y tercera línea (después de un DMARD convencional), debido a la experiencia clínica y el seguimiento de 15 años y la excelente eficacia estructural de esta clase terapéutica. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de adalimumab en combinación con metotrexate en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20: según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.