Eficacia y seguridad de ponatinib para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, mutación T315I positiva, en fase crónica, acelerada o blástica (Actualización): [junio de 2023] / Efficacy and safety of ponatinib for the treatment of patients diagnosed with chronic myeloid leukemia, t315i mutation positive, in chronic, accelerated, or blast phase (update): [june 2023]

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021 y ampliada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 97-IETSI-ESSALUD2022, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la actualización del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 20-SDEPFyOTS-DETSIETSI-2018 "Eficacia y seguridad de ponatinib para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, mutación T3151 positiva, en fase crónica, acelerada o blástica" (IETSI-EsSalud 2018), publicado en junio de 2018. ASPECTOS GENERALES: La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa que produce la expansión clonal de células diferenciadas de la línea mieloide, provocada por la producción incontrolada de una proteína cinasa única BCR-ABL1 (Steegman JL et al., 2020; Van Etten R, 2022). La LMC representa del 15 al 20 % del total de las leucemias en adultos, con una incidencia mundial entre 1 y 2 casos por 100 000 habitantes por año. (Romero, 2020; ACS, 2019). En el Perú, de acuerdo con el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana en el año 2004, la LMC representó la sexta causa de muerte por cáncer, representando el 4.5 % del total de defunciones (Navarro Cabrera et al, 2010). METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de actualizar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 020-SDEPFyOTSDETS-IETS1-2018 "Eficacia y seguridad de Ponatinib para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, mutación T3151 positiva, en fase crónica, acelerada o blástica" (I ETS I-EsSalud 2018). La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos: PubMed, The Cochrane Library, Web of Science y LILACS. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC). Asimismo, se realizó una búsqueda manual en el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), del repositorio institucional de la DIGEMID, del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), de la British Society for Haematology (BSH) y de la European Society for Medical Oncology (ESMO). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en la página web del registro de ensayos clínicos (EC) del ClinicalTrials.govpara identificar ensayos clínicos en curso o con resultados que no hayan sido publicados. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica desde junio de 2018 a diciembre de 2022, se incluyeron dos GPC, una elaborada por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN-2022) y una por la British Society for Haematology (BSH-2022), y dos publicaciones correspondientes a dos EC de fase II que incluye a los resultados finales del EC PACE (Cortes et al., 2018) y a los resultados primarios del EC OPTIC (Cortes et al., 2021), los cuales responden a la pregunta PICO. CONCLUSIONES: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de ponatinib para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, mutación T3151 positiva, en fase crónica, acelerada o blástica, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

Ponatinibe no tratamento de resgate de pacientes com leucemia mieloide crônica em que houve falha de inibidores de tirosinoquinase de segunda geração / Ponatinib in the salvage treatment of patients with chronic myeloid leukemia in whom second-generation tyrosine kinase inhibitors have failed

INTRODUÇÃO: A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa com incidência de 1-2 casos por 100.000 adultos, e responsável por aproximadamente 15% dos casos recém diagnosticados de leucemia em adultos. A patogênese da LMC origina-se da fusão do gene Abelson da leucemia murina (ABL), no cromossomo 9, com o ponto de interrupção do gene da região de agrupamento (BCR) no cromossomo 22, o que resulta na expressão de uma oncoproteína denominada BCR-ABL. Esta é uma tirosina quinase que promove o crescimento e a replicação celular, o que influencia a leucemogênese. De acordo com o PCDT da LMC do Adulto publicado pelo Ministério da Saúde, o imatinibe é indicado como o tratamento de 1ª linha na LMC. Na falha ou intolerância a esse tratamento, o nilotinibe e o dasatinibe são recomendados para 2ª linha. Quando o tratamento em 2ª linha falha, a terapia subsequente fica a critério de cada CACON ou UNACON. Para estes pacientes, o ponatinibe se constitui como uma opção de tratamento. PERGUNTA: O uso do ponatinibe no tratamento de pacientes adultos com L

Eficacia y seguridad de dasatinib en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda philadelphia positivo resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib / Efficacy and safety of dasatinib in adult patients with philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia resistant or intolerant to chemotherapy plus imatinib

ANTECEDENTES : El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de dasatinib con o sin quimioterapia, comparado con quimioterapia, en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda, philadelphia positivo, resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. En la literatura se señala que, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) representa entre el 20.0 al 30 % de los casos de LLA. En el Perú, no se conoce el número de casos de LLA Ph+; sin embargo, se conoce que, en el 2019, la tasa de incidencia de LLA en personas mayores de 20 años fue de 1.04 casos por cada 100,000 personas y la tasa de mortalidad fue de 0.79 muertes por cada 100,000 personas.  Luego de la terapia de inducción con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés), entre el 10 y 20 % de los pacientes desarrolla LLA resistente. Debido a la aparición de casos de resistencia o intolerancia a los TKI de primera generación (imatinib), se han desarrollado otros TKI, como dasatinib. En EsSalud, se cuentan con varias opciones de medicamentos que pueden ser empleados en diferentes esquemas de quimioterapia en este grupo de pacientes con resistencia o intolerancia a TKI. Actualmente, dasatinib se encuentra disponible en EsSalud para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), Ph+ resistente o intolerante a tratamientos previos a dosis altas a imatinib y sin mutación T315l. No obstante, algunos especialistas de EsSalud solicitan que se amplíe el uso de dasatinib a pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante, aduciendo que dasatinib (con o sin quimioterapia) podría mejorar la sobrevida libre de progresión (SLP) del paciente. Así, el presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de dasatinib, con o sin quimioterapia, en pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. METODOLOGÍA: Tras la búsqueda de la literatura científica, se identificaron dos guías de práctica clínicas (GPC) elaboradas por The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y The European Society for Medical Oncology (ESMO), y dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) elaboradas por The Scottish Medicines Consortium (SMC) y Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no Sistema Único de Saúde (CONITEC). Además, se encontraron dos estudios de fase II; sin grupo de comparación, el estudio START-L (Ottman et al., 2007), empleado para sustentar la aprobación acelerada de uso de dasatinib por parte de la Food and Drug Administration (FDA) y la aprobación de la European Medicines Agency (EMA) en pacientes con LLA Ph+ y resistencia o intolerancia a una terapia previa, y el estudio de Sakamaki et al., 2009. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad, sobre la eficacia y seguridad de dasatinib con o sin quimioterapia, comparado con quimioterapia, en pacientes adultos con LLA Ph+y resistencia o intolerancia a la quimioterapia más imatinib. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de dos GPC (NCCN 2021; Hoelzer et al. 2016), dos ETS (CONITEC 2020; SMC 2007), el estudio de fase II START-L, pivotal de dasatinib (Ottmann et al. 2007), y el estudio de fase II de Sakamaki et al. (Sakamaki et al. 2009). Las GPC del NCCN y ESMO coinciden en señalar que la evidencia disponible sobre el uso de dasatinib para el tratamiento de los pacientes con LLA Ph+ y resistencia o recaída no es de calidad. Por ello, la ESMO resalta que no hay una terapia estándar de reinducción y el NCCN recomienda, especialmente, la participación en un ensayo clínico. Las ETS del SMC y del CONITEC coinciden en dar una recomendación en contra del uso de dasatinib en pacientes con LLA Ph+ con resistencia/recaída a una terapia previa o al mesilato de imatinib. La SMC basó en que la terapia con dasatinib no sería costo-efectiva en este grupo de pacientes; y la CONITEC, en la alta incidencia de EAS, y las altas tasas de abandono del tratamiento y de reducción de dosis observadas en la evidencia analizada. Los estudios START-L y de Sakamaki et al., de fase II, presentaron limitaciones (e.g. falta de un grupo de comparación, pequeño tamaño de la muestra y la falta de acceso al protocolo del estudio) que afectan la validez de sus resultados. Aun así, sus resultados sugieren que el perfil de seguridad de dasatinib no puede ser considerado como favorable para los pacientes (altas tasas de eventos adversos, reducción de dosis de dasatinib y descontinuación del tratamiento). Actualmente, en EsSalud, se cuentan con varias opciones de medicamentos que pueden ser empleados en diferentes esquemas de quimioterapia para pacientes con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de dasatinib con o sin quimioterapia en pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib.

Eficacia y seguridad del Nilotinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica, sin mutación T315I, con resistencia o intolerancia a Imatinib o Dasatinib / Eficacia y seguridad del Nilotinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica, sin mutación T315I, con resistencia o intolerancia a Imatinib o Dasatinib

INTRODUCCIÓN: La incidencia de pacientes con leucemia mieloide crónica llega a representar el 15%- 20% de las leucemias, de las cuales la mayoría inicia un tratamiento de primera línea (imatinib o dasatinib). Sin embargo, un porcentaje de ellos generan intolerancia o resistencia, teniendo que iniciar TKI de nueva generación. Actualmente a nivel institucional se cuenta con 07 pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica que reciben tratamiento con nilotinib. El nilotinib es un inhibidor de la actividad de la tirosina quinasa ABL de la oncoproteína BCR-ABL. Actúa en las líneas celulares como en las células leucémicas primarias "cromosoma Filadelfia positivo". Se utiliza en el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y en fase acelerada, con intolerancia a un tratamiento previo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática y dirigida de las principales bases de datos encontrándose 02 ETS, 05 GPC y 01 RS y 02 estudios primarios sobre el tema. Las 05 GPC encontradas incluyen el uso de un TKi de segunda generación como parte de una segunda línea de tratamiento en pacientes LMC-FC que sean resistentes a imatinib en primera línea, éstas GPC revisadas también mencionan que el uso de nilotinib debe plantearse en casos específicos donde los pacientes hayan recibido una terapia de primera línea con imatinib a la cual sean intolerantes o resistentes y que de manera individual podrían tener factores de riesgo para que sean más propensos a desarrollar eventos adversos o intolerancia/resistencia a dasatinib. RESULTADOS: Las 02 ETS encontradas avalan el uso de nilotinib en pacientes con LMC-FC que reporten intolerancia o resistencia a imatinib o dasatinib, de estas ETS corresponden a una realizada a nivel nacional y otra realizada en un país latinoamericano con contextos similares a Perú. La RS y los estudios primarios reportados han concluido que nilotinib ha presentado desenlaces favorables y EA infrecuentes en el manejo de la LMC-FC. Sin embargo, los estudios incluidos en la RS y los estudios primarios eran de un solo brazo. Ello establece ciertas limitaciones en la evidencia encontrada. CONCLUSIÓN: Si bien la mejor evidencia científica disponible es limitada; sin embargo, se ha reportado tanto en las ETS, GPC, RS y en los estudios primarios recomendaciones a favor, desenlaces favorables y eventos adversos manejables de nilotinib en terapia de segunda línea. Por lo cual, el panel aprueba el uso de nilotinib en pacientes con LMC-FC que sean resistentes o intolerantes a imatinib en primera línea.

Eficacia y seguridad de bosutinib en pacientes con leucemia mieloide crónica con el gen de fusion bcr-abl, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib / Efficacy and safety of bosutinib in patients with chronic myeloid leukemia with the bcr-abl fusion gene, negative T315I mutation and with failure and/or intolerance to imatinib, dasatinib and nilotinib

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de bosutinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa y de baja frecuencia; no obstante, es la sexta causa de muerte por cáncer en Perú. El gen de fusión BCR-ABL, presente en más del 90 % de los casos, produce una proteína con alta actividad catalítica de tirosina quinasa, implicada en la patogénesis de la LMC. Esta enfermedad consta de tres fases: crónica, acelerada y de crisis blástica. Si bien el trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TACMH) es potencialmente curativo, algunos pacientes no son candidatos a recibir un TACMH o no es posible encontrar un donante compatible. En estos casos, los pacientes pueden recibir inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ), los cuales actúan de manera específica sobre la proliferación celular inducida por el gen de fusión BCR-ABL. En EsSalud se cuenta con tres ITQ (imatinib, dasatinib y nilotinib) que pueden ser utilizados hasta una tercera línea de tratamiento. Sin embargo, existen pacientes, con la mutación T315I negativo, no respondedores a los tres ITQ por falla o intolerancia, para quienes los médicos especialistas de la institución sugieren el uso de bosutinib, un ITQ de segunda generación, como cuarta línea de tratamiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de bosutinib, en comparación con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La búsqueda se realizó en las bases de datos: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la British Society for Haematology (BSH) y la European Society for Medical Oncology (ESMO). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) de ClinicalTrials.gov para identificar EC en curso o con resultados que no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de bosutinib como tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de bosutinib comparado con la mejor terapia de soporte (hidroxiurea) para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Ph positivo), con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La población de interés (pacientes con LMC con cromosoma Ph positivo, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia imatinib, dasatinib y nilotinib) no cuenta con una alternativa de tratamiento contra la LMC (vacío terapéutico), ante el vacío terapéutico estos pacientes progresarían a etapas más avanzadas con mayor riesgo de muerte. Luego de la búsqueda de la literatura se identificó una GPC desarrollada por BSH; cuatro ETS desarrolladas por el SMC, la CADTH, el NICE y el IQWiG; un EC de fase I/II (estudio pivotal) publicado por Khoury et al.; un EC de fase IV (fase de post comercialización) publicado por Hochhaus et al. y un estudio observacional retrospectivo publicado por García-Gutiérrez et al. Debido a las limitaciones del los ECA de fase II y IV y el estudio observacional (todos sin grupo de comparación), la eficacia y seguridad de bosutinib y su beneficio neto en la calidad de vida son inciertos puesto que no se puede establecer una relación causal entre los resultados reportados y el tratamiento con bosutinib. No obstante, cabe precisar que datos descriptivos muestran que la mortalidad a los dos años con el uso bosutinib es menor al 5 %, mientras que con el uso de hidroxiurea sería entre 20 % y 47.5 %. La guía recomienda usar ITQ en el contexto de cuarta línea en pacientes con intolerancia a ITQ recibidos previamente. No obstante, no se especifica la evidencia de soporte. Las ETS de NICE, SMC y CADTH optaron por recomendar el uso de bosutinib en pacientes adultos con LMC con cromosoma Ph positivo, que previamente han recibido ITQ y para quienes imatinib, dasatinib y nilotinib no son apropiados, dicha recomendación fue condicionada a un descuento confidencial sobre el precio de lista de bosutinib. Las tres ETS emplearon como evidencia de soporte el estudio clínico fase I/II, el cual incluyó solo tres pacientes que recibieron bosutinib en cuarta línea. La ETS de IQWiG concluye que no es posible determinar el beneficio del tratamiento con bosutinib frente a otro ITQ. La principal limitación para ello fue que el EC de fase I/II no evalúa bosutinib frente a los comparadores de interés para IQWiG, los cuales fueron diferentes a los establecidos en la PICO del presente dictamen. El uso prolongado de la terapia de soporte con hidroxiurea podría generar similares incidencias de EA que con bosutinib (toxicidad gastrointestinal, neutropenia, anemia, trombocitopenia); pero, adicionalmente podría generar otros problemas como ulceras graves, neoplasias malignas, toxicidad pulmonar, mielosupresión grave, entre otros. Existe plausibilidad biológica; ya que no todas las mutaciones que confieren resistencia a imatinib, dasatinib o nilotinib, confieren resistencia a bosutinib; y aún existe la posibilidad de que bosutinib sí sea eficaz. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de bosutinib para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Ph positivo), con mutación T315I negativo, con falla y/o intolerancia a tres inhibidores de la tirosina quinasa (imatinib, dasatinib y nilotinib), según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de ponatinib para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, mutación T315i positiva, en fase crónica, acelerada o blástica: [junio de 2018] / Efficacy and safety of ponatinib for the treatment of patients diagnosed with chronic myeloid leukemia, T315i mutation positive, in chronic, accelerated or blast phase: [June 2018]

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen recoge la mejor evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de ponatinib en pacientes adultos con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, mutación T315I positiva, en fase crónica, acelerada o blástica.  La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa crónica que afecta a las células precursoras o hemocitoblastos de la sangre. A nivel mundial, constituye el 15 ­ 20 % de los casos de leucemia en adultos y tiene una incidencia anual de 1-2 casos por cada 100.000 habitantes. El Seguro Social de Salud - EsSalud cuenta con los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK) imatinib y dasatinib como tratamiento farmacológico de primera y segunda línea de la LMC, respectivamente. Además, el IETSI ha aprobado recientemente el uso de nilotinib como tratamiento de tercera línea. Sin embargo, existe una fracción de pacientes resistentes al tratamiento con los ITK previamente mencionados como consecuencia de la mutación T315I, en quienes es necesario evaluar otras alternativas de tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Ponatinib (Iclusig®) es un ITK que actúa bloqueando la tirosina kinasa denominada BCR-ABL. Ponatinib está aprobado por la Agencia Reguladora de Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) para su uso en nuestra población de interés. Este medicamento no se encuentra disponible en el mercado peruano. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ponatinib, con respecto a la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, mutación T315I positiva, en fase crónica, acelerada o blástica. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, MEDLINE y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados. RESULTADOS: Con respecto a las GPC, tanto ESMO como NCCN, recomiendan el uso de ponatinib en nuestra población de interés. Dicha recomendación se basa en los resultados del estudio PACE, cuya calidad metodológica fue catalogada como baja por ambas organizaciones. Adicionalmente, NCCN recomienda (con la misma categoría de recomendación) que los pacientes con mutación T315I sean reclutados en ensayos clínicos con tratamientos promisorios, lo cual sugiere que el beneficio clínico con ponatinib en este grupo particular de pacientes no está claramente definido. Con respecto a las ETS, tanto NICE, CADTH y SMC recomiendan el uso de ponatinib en nuestra población de interés. Las tres organizaciones basaron sus recomendaciones en el estudio PACE, ensayo clínico de fase II de un solo brazo, cuya finalidad no fue evaluar la eficacia clínica de ponatinib sino los efectos terapéuticos y la toxicidad del medicamento en una población de pacientes con LMC que incluía un pequeño número de pacientes con mutación T315I. Además, dos de las tres instituciones elaboradoras de ETS (CADTH y NICE) condicionaron sus recomendaciones a descuentos de carácter confidencial sobre el precio de ponatinib, lo cual indica que aún para la capacidad de pago de países desarrollados como Canadá y Reino Unido, el beneficio que se puede atribuir a ponatinib no justifica el precio propuesto por el fabricante. Así, dado la incertidumbre sobre el beneficio clínico de ponatinib y el valor económico sobre las decisiones tomadas por dichas instituciones, las recomendaciones de las ETS identificadas en el presente dictamen no son aplicables a nuestro contexto local en donde prima el valor clínico del medicamento (basado en la evidencia científica) en comparación a las alternativas disponibles en EsSalud (mejor terapia de soporte: hidroxiurea, interferón alfa). CONCLUSIONES: El presente dictamen recoge la mejor evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de ponatinib en pacientes adultos con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, mutación T315I positiva, en fase crónica, acelerada o blástica. La evidencia del estudio PACE, ensayo clínico de fase II de un solo brazo, sugiere que la eficacia de ponatinib es incierta y que, además, existe una alta incidencia de eventos adversos serios relacionados con el medicamento. Además, la información proveniente del seguimiento postcomercialización del fármaco confirma el riesgo potencial de daño, concluyéndose así que existe una alta incertidumbre en relación al riesgo/beneficio de ponatinib. Cabe resaltar que ponatinib es un medicamento en estudio que no ha completado las fases requeridas para conocer cuál es su beneficio neto. Cabe resaltar que ponatinib es un producto farmacéutico de alto costo que no cuenta con evidencia que ofrezca beneficios en los desenlaces clínicos relevantes en estos pacientes. Además, en el estudio PACE observaron una alta toxicidad al uso del medicamento, así como también eventos adversos serios. En este contexto de alta incertidumbre en el balance riesgo/beneficio, el alto costo de ponatib hace que se presente como una tecnología sanitaria con un perfil de costo-oportunidad poco ventajoso para sistemas públicos de servicios de salud como el nuestro. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de ponatinib para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica, mutación T315I positiva, en fase crónica, acelerada o blástica.

Eficacia y seguridad de nilotinib para el tratamiento de v pe leucemia mieloide crónica con resistencia o intolerancia a Imatinib y a Dasatinib, sin mutación T315I y ECOG 0-2 / Efficacy and safety of nilotinib for the treatment of chronic myeloid leukemia with resistance or intolerance to Imatinib and Dasatinib, without mutation T315I and ECOG 0-2

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de nilotinib para el manejo de pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica resistente o intolerante a imatinib y a dasatinib sin mutación T315I y ECOG 0-2. Aspectos Generales: La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad mieloproliferativa, que se caracteriza por la proliferación de granulocitos en sangre y medula ósea. Más del 90% de los casos se debe a la traslocación recíproca de los cromosomas 9 y 22 [t (9; 22)] debido a la mutación del cromosoma Filadelfia (Ph+). Esta traslocación genera la fusión de una región del gen BCR del cromosoma 22 en la banda q11 y del gen ABL1 localizado en el cromosoma 9 en la banda q34. El producto de la fusión BDR-ABL1 es una proteína activa llamada tirosina quinasa. Esta proteína lleva a una proliferación celular incontrolada. Las personas con leucemia mieloide crónica, sin la mutación Filadelfia, tienen otros mecanismos de traslocación, pero resultan en la misma fusión de genes y la codificación de la proteína tirosina quinasa. Tecnologia Sanitaria de Interés: El nilotinib (Tasigna®, Novartis; C28H22F3N70), es un inhibidor de tirosina quinasa, derivado del imatinib. El nilotinib se une y estabiliza la conformación inactiva del dominio quinasa de la proteína Abl. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nilotinib para el tratamiento de leucemia mieloide crónica en pacientes resistentes/intolerantes a imatinib y dasatinib. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de nilotinib para el tratamiento de leucemia mieloide crónica en pacientes resistentes o intolerantes a imatinib/dasatinib. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III). CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo por objetivo la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de nilotinib como tercera línea de tratamiento de la LMC-FC, en pacientes resistentes y/o intolerantes a imatinib y dasatinib, sin mutación T315I y ECOG 0-2. Fueron incluidos un total de 6 publicaciones científicas (1 guía de práctica clínica, 1 revisión sistemática, 1 ensayo clínico y 3 ensayos observacionales). A pesar que la evidencia es de baja calidad dado que no existen estudios clínicos aleatorizados fase III del uso de nilotinib como tercera línea de tratamiento de LCM, los ECAs fase II y estudios observacionales encontrados muestran que nilotinib podría ser una alternativa eficaz como tercera línea. Además, existe plausibilidad biológica, pues los patrones de resistencia y de efectos adversos son diferentes para nilotinib, dasatinib e imatinib, excepto por la mutación T315I. Nilotinib puede ser considerado como una adecuada alternativa para el a' tratamiento de tercera línea, luego de haber recibido tratamiento con dos inhibidores de tirosina quinasa y haber mostrado resistencia o intolerancia a estos, aunque la respuesta podría no ser duradera. Ello teniendo en cuenta, además, que actualmente no se cuenta con más alternativas de tratamiento, pues los inhibidores de tirosina quinasa indicados para tratamiento de tercera línea no se encuentran en el mercado, y el trasplante no está indicado para todos los casos. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de nilotinib como alternativa de tratamiento en pacientes con leucemia mieloide crónica con resistencia o intolerancia a imatinib y dasatinib sin mutación T315I y ECOG 0-2. El periodo de vigencia de este dictamen es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Normativas para medicamentos de alto costo: experiencia del Fondo Nacional de Recursos con rituximab e imatinib: desarrollo, resultados e impacto en la asistencia médica en Uruguay / Regulations for high cost drugs: experience of the Fondo Nacional de Recursos with rituximab and imatinib: development, outcomes and impact on medical care in Uruguay

El Fondo Nacional de Recursos es una persona pública no estatal que brinda cobertura financiera a procedimientos de medicina altamente especializada, fue creado por ley en el año 1979 para brindar dichas prestaciones con equidad y con la máxima calidad, asegurando su sustentabilidad. En el año 2004, el Fondo Nacional de Recursos decidió iniciar la cobertura financiera de dos medicamentos de alto costo para patologías con indicación de técnicas financiadas por la institución y que en ese momento no estaban incluidos en la canasta básica de prestaciones de las instituciones de asistencia sanitaria. Esto generaba una inequidad en el acceso a las mismas. Con la evidencia científica disponible hasta ese momento, decidió iniciar la cobertura financiera de rituximab e imatinib para el tratamiento del linfoma no Hodgkin B y de la leucemia mieloide crónica, respectivamente. Se describe en esta publicaciónlas bases científicas que avalaron las normativas de cobertura, el desarrollo de las mismas y la metodología de trabajo utilizada para su implementación. Se analiza los resultados obtenidos con estas dos normativas, el impacto generado en la asistencia y su rol como modelo para la cobertura de otros medicamentos de alto costo. De dicho análisis surge que las normativas de cobertura del imatinib y el rituximab brindaron la posibilidad del uso universal y equitativo de estas drogas y mejoraron la calidad de asistencia de las patologías contempladas. En los pacientes tratados se obtuvieron resultados comparables con los estándares internacionales. La supervivencia a dos años en linfomas no Hodgkin agresivos fue 74,7%, en linfomas no Hodgkin indolentes fue 88,4% y en leucemia mieloide crónica fue 92,7%. Las normativas sirvieron además como modelo operativo para la implementación de la cobertura financiera de otros medicamentos de alto costo generando un impacto en la medicina nacional...

The National Resource Fund is a non-state legal entity that provides financial coverage to highly specialized medical procedures; it was created by law in 1979 to provide such care with equality and the best quality, while ensuring sustainability. In 2004, the National Resource Fund decided to start providing financial coverage for two high-cost medications for conditions with techniques funded by the agency, which at the time were not included in the core listing of care of the health care centers. That led to inequity in people’s access to such care. With the scientific evidence available at the time, the Fund decided to start covering rituximab and imatinib for the treatment of non Hodgkin B lymphoma and chronic myeloid leukemia, respectively. This paper describes the scientific grounds that supported the coverage regulations, their development and the methodology applied for their implementation. We discuss the results obtained with these two regulations, their impact on care and their role as a model for coverage of other high-cost drugs. Based on the analysis, it becomes apparent that the regulations for coverage of imatinib and rituximab made it possible to provide universal and equitable administration of these drugs and improved the quality of care of the above conditions. The results observed in the patients treated were consistent with international standards. Two-year survival of aggressive non-Hodgkin lymphomas was 74.7%, in smoldering non-Hodgkin lymphomas was 88.4% and chronic myeloid leukemia was 92.7%. The regulations also acted as an operative model for the implementation of financial coverage of other high-cost drugs, impacting the country’s medicine. In 2011 the National Resource Fund provided financial coverage to pay for high cost medicine of over 1,500 patients, which accounts for about 30% the agency’s annual budget.