Ecobroncoscopia e ecoendoscopia em uso combinado, ou ecobroncoscopia em uso isolado, para pacientes diagnosticados com câncer de pulmão / Echobronchoscopy and echoendoscopy in combination, or echobronchoscopy alone, for patients diagnosed with lung cancer

INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão é um dos tipos de câncer com maior incidência e uma das principais causas de mortalidade por câncer no Brasil. Uma boa avaliação da estrutura da parede mediastinal e das anormalidades próximas pode ser importante para o estadiamento e a tomada de decisões terapêuticas. O prognóstico do câncer de pulmão está diretamente relacionado ao estágio da doença. As estratégias de tratamento são amplamente baseadas no tipo de célula do tumor, câncer de pulmão de células pequenas (CPPC) ou câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), e na presença de envolvimento do mediastino ou disseminação distante do tumor. O estadiamento cirúrgico do mediastino por mediastinoscopia é considerado o padrãoouro, apesar dos custos e riscos inerentes gerarem algumas incertezas. A introdução de técnicas baseadas em endoscopia, como a ecobroncoscopia e a ecoendoscopia têm revolucionado a abordagem do estadiamento do câncer de pulmão, por permitirem acessar muitas estações linfonodais que são importantes no contexto do estadiamento do câncer de pulmão. Assim, o objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas sobre a sensibilidade, especificidade, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do diagnóstico por ecobroncoscopia e ecoendoscopia para o estadiamento tumoral do mediastino de pacientes com câncer de pulmão. PERGUNTA: Em pacientes diagnosticados com câncer de pulmão, qual a sensibilidade, especificidade e segurança do diagnóstico por ecobroncoscopia + ecoendoscopia combinados, e ecobroncoscopia isolado, em comparação à mediastinoscopia para o estadiamento tumoral do mediastino? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram realizadas buscas nas plataformas PubMed e Embase. Adicionalmente, foi realizada a busca manual das referências dos artigos incluídos na fase 3 da revisão. Foram avaliados os desfechos de acurácia diagnóstica e eventos adversos, considerados clinicamente relevantes para o paciente, profissionais de saúde, serviços e sistema de saúde, segundo especialistas que participaram de reunião de escopo para atualização das Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas de Câncer de Pulmão. Para avaliação da ecobroncoscopia isolada, foram realizadas metanálises englobando a síntese dos estudos primários identificados. A sensibilidade da ecobroncoscopia foi de 81% (IC95%: 79-84%, I2 = 79%); a especificidade da ecobroncoscopia foi de 98% (IC95%: 97-98%, I2 = 84%). Adicionalmente, na revisão de Liu et al., 2022 avaliou-se o papel das técnicas de ecobroncoscopia e ecoendoscopia combinadas no estadiamento tumoral do mediastino. Apresentou-se uma sensibilidade sumária de 0,86 (IC95% 0,82-0,88; I2=71%) e uma especificidade de 0,99 (IC95% 0,98-0,99; I 2=73%). Para todos os desfechos de acurácia e comparações a certeza da evidência foi classificada em moderada. Em relação aos desfechos de segurança, em parte dos estudos o número de complicações foi maior no grupo mediastinoscopia na comparação com a ecobroncoscopia/ecoendoscopia, porém em alguns casos não foi demonstrada diferença significativa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): Foi realizada uma avaliação para estimar a relação de custo-efetividade incremental entre a ecobroncoscopia + ecoendoscopia, em uso combinado, ou ecobroncoscopia em uso isolado, em comparação à mediastinoscopia (MED) para pacientes diagnosticados com câncer de pulmão (em avaliação para o estadiamento tumoral do mediastino), na perspectiva do SUS. O desfecho avaliado para medir a efetividade das tecnologias foi: anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) e complicações evitadas. Foram considerados apenas os custos médicos diretos referentes aos procedimentos e às complicações, coletados primariamente a partir da literatura. Como resultado do caso-base demonstrou-se que a ecobroncoscopia e ecoendoscopia combinadas, e ecobroncoscopia isolada, foram consideradas dominantes quando comparadas com a MED. Ambas foram relacionadas a menores custos incrementais (-R$ 2.684,80 e -R$ - 2.505,09, respectivamente) e maiores efetividades, (AVAQ 0,0001 para ambos e complicações evitadas). Os resultados das análises de sensibilidade probabilística corroboram com os achados iniciais. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Foi realizada uma análise de impacto orçamentário considerando um horizonte temporal de cinco anos. Para a composição do cenário atual, sem a incorporação das novas tecnologias, foi considerado o uso da mediastinoscopia para o estadiamento. A taxa de difusão do cenário atual foi estabelecida como sendo de 100% para a mediastinoscopia. A difusão proposta para as alternativas em avaliação foi de 10% para o primeiro ano, chegando até 25% no quinto ano para cada tecnologia em questão. Para o cálculo da população elegível para o primeiro ano de análise, foi considerado o número de novos casos anuais de câncer pulmão, e a proporção de indivíduos em estadiamento 1 a 3. Para os anos subsequentes da análise (segundo ao quinto ano), a população elegível foi calculada a partir da população do ano anterior, com acréscimo de uma estimativa de crescimento populacional de 0,7% a cada ano (com base em dados do IBGE). Foram considerados os mesmos custos utilizados na análise de custo-efetividade. Observou-se que a incorporação de ecobroncoscopia e ecoendoscopia em combinação, e ecobroncoscopia isolada, no SUS teria como resultado uma diminuição de custos. Com o cenário proposto, o resultado da análise inicia em -R$ 7 milhões no primeiro ano, chegando a -R$ 18 milhões no quinto ano de análise, totalizando -R$ 66 milhões em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO (MHT): Não foram identificadas tecnologias novas, que utilizam a imagem, como técnica diagnóstica para no estadiamento tumoral do mediastino em pacientes com câncer de pulmão CONSIDERAÇÕES FINAIS: As técnicas de ecobroncoscopia e ecoendoscopia apresentam alta especificidade e sensibilidade no estadiamento mediastinal de pacientes com câncer de pulmão. Dessa forma, o uso dessas técnicas isoladas ou em combinação possivelmente resulta em desfechos de acurácia semelhantes quando comparados a MED. Adicionalmente, observou-se que uso combinados das técnicas pode aumentar a acurácia diagnóstica ao invés do uso isolado. Na avaliação econômica realizada, as alternativas foram consideradas dominantes quando comparadas com a mediastinoscopia, isto é, ambos os procedimentos apresentaram um menor custo e uma maior efetividade incremental (AVAQ e complicação evitada). A análise de impacto orçamentário resultou em estimativa de diminuição de custos (de até 18 milhões de reais por ano). RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos presentes na 17ª reunião extraordinária da Conitec, realizada no dia 08 de dezembro de 2023, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação da ecobroncoscopia e ecoendoscopia para o estadiamento tumoral de mediastino em pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão. Entendeu-se que as técnicas são altamente acuradas e seu uso, em relação à mediastinoscopia, seria economicamente favorável. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 02 ficou aberta entre 24 de janeiro de 2024 e 15 de fevereiro de 2024. Foram recebidas 123 contribuições, sendo 113 de experiência ou opinião e 10 técnico-cientificas. As contribuições técnicas-cientificas concordaram com a recomendação preliminar, reforçando os benefícios clínicos e econômicos identificados. Não foram identificadas contribuições técnico-científicas que fundamentassem a necessidade de análises adicionais de evidência clínica, avaliação econômica e análise de impacto orçamentário. Todas as contribuições de experiência e opinião foram favoráveis à incorporação no SUS dos procedimentos de ecobroncoscopia e ecoendoscopia em uso combinado, ou ecobroncoscopia em uso isolado, para pacientes diagnosticados com câncer de pulmão. Os participantes enfatizaram: 1. diagnóstico preciso e estadiamento acurado; 2. procedimentos menos invasivos, seguros e menor risco de complicações; 3. redução de custos para o sistema de saúde; e 4. qualidade de vida do paciente. Os procedimentos em avaliação foram considerados superiores na comparação com a mediastinoscopia. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos presentes na 127ª Reunião Ordinária da Conitec deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da ecobroncoscopia (ultrassonografia endobrônquica) e ecoendoscopia (ultrassonografia endoscópica) para o estadiamento tumoral de mediastino em pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão. Concluiu-se que os procedimentos são tão acurados quanto a mediastinoscopia, menos invasivos e vantajosas do ponto de vista econômico. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 887/2024. DECISÃO: incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a ecobroncoscopia (ultrassonografia endobrônquica) e ecoendoscopia (ultrassonografia endoscópica) para o estadiamento tumoral de mediastino em pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão, publicada no Diário Oficial da União nº 77, seção 1, página 176, em 22 de abril de 2024.

Efectividad, eficiencia y seguridad de la cirugía radioguiada usando semillas radioactivas I125 / Effectiveness, efficiency and safety of radio-guided surgery using radioactive seeds I125

INTRODUCCIÓN: La localización de tumores no palpables puede suponer un reto en su resección para poder localizarlos y extirparlos con precisión y exactitud. Existen numerosas técnicas para facilitar esta localización en el momento de la intervención: guiado por arpón (WGL, del inglés wire guided localization), cirugía radioguiada usando semillas radioactivas Iodo125 (RSL, del inglés radioactive seed localization), localización radioguiada (ROLL, del inglés radioguided occult lesion localization) o ecografía intraoperatoria. La RSL podría suponer una mejora para la resección del tumor y una menor necesidad de planificación para el paciente y el centro hospitalario, todo ello con una menor dosis de radiactividad respecto a otras técnicas. OBJETIVO: Evaluar la efectividad, la eficiencia y la seguridad, así como los retos organizativos, de la cirugía radioguiada con RSL I125 (Iodo125) en pacientes con tumores resecables no palpables de mama, pulmón o tiroides frente a otras opciones actualmente disponibles. MÉTODO: Revisión sistemática de la literatura con dos fases. En la primera se limitó la búsqueda a informes de evaluación de tecnologías, revisiones sistemáticas (RS) y metaanálisis (MA). Si la evidencia para alguna de las indicaciones fuera insuficiente, se contempla una segunda fase incluyendo ECAs (ensayos clínicos aleatorizados) para dichas indicaciones. Para su elaboración se consultaron las siguientes bases de datos referenciales hasta febrero de 2023 (con lenguaje libre y controlado): Medline, Embase, Cochrane Library, WOS (SCI), PubMed (ahead of print/first online), InaHTA y CINAHL. Se incluyó una búsqueda en la base de datos clinicaltrials.gov de ensayos clínicos en marcha para la tecnología en evaluación. La selección de los estudios y el análisis de su calidad se realizaron por dos investigadores independientes. La síntesis de los resultados se llevó a cabo de forma cuantitativa. Las herramientas seleccionadas para evaluar la calidad de los estudios incluidos fueron AMSTAR-2 para revisiones sistemáticas y ROB 2 para ECAs. RESULTADOS: Se incluyeron 5 estudios, todos ellos RS con MA y para la misma indicación (tumores de mama resecables no palpables), no se encontró evidencia en RS ni en ECAs para las otras dos indicaciones (tumores de pulmón o tiroides resecables no palpables). Para tumores de mama resecables no palpables, en términos de seguridad, 3 de los estudios incluidos no encontraron diferencias estadísticamente significativas en la ratio de complicaciones durante y tras la intervención al comparar RSL frente a WGL. En términos de efectividad, se encontraron diferencias significativas a favor del uso de la RSL frente a WGL en la presencia de márgenes de resección positivos (4 estudios) y en la necesidad de reintervención (3 estudios). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas a favor de la WGL frente a RSL en el número de localizaciones exitosas (1 estudio). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las técnicas RSL y ROLL en la necesidad de reintervención ni en la presencia de márgenes de resección positivos (1 estudio). En términos de resultados organizativos, 3 de los estudios incluidos analizaron el tiempo de intervención de RSL frente a WGL. Uno de los estudios recogió una diferencia significativa a favor del uso de la RSL, mientras que los otros dos estudios no recogieron diferencias significativas. Debe de ser tenida en cuenta la naturaleza radiactiva de las semillas para la correcta implementación de planes organizativos para el uso, almacenamiento y desecho de estas. En términos de eficiencia, solamente 1 de los estudios incluidos recogió información sobre aspectos económicos comparando RSL frente a WGL. Este estudio de costes destacaba la heterogeneidad de los datos que imposibilita un MA sobre aspectos económicos. A pesar de ello, todos los estudios que incluye la revisión incluida concluyen que la RSL supone para los centros hospitalarios un menor coste que la WGL. La perspectiva de los pacientes se incluye en una de las RS incluidas, se analiza únicamente comparando la técnica RSL frente a WGL en pacientes con tumores de mama resecables no palpables. En dos de los estudios que incluye la RS los pacientes sometidos a RSL mostraron una mayor satisfacción y comodidad frente a aquellos en los que se usó WGL. Uno de los estudios incluidos en la RS evaluó la ansiedad que producía la resección del tumor tras la intervención en aquellos pacientes sometidos a la técnica RSL frente a los sometidos a WGL, obteniendo resultados similares para ambos grupos. El dolor tras la intervención fue analizado en 6 de los estudios incluidos en la RS, en uno de ellos se obtuvo un valor del dolor menor estadísticamente significativo en aquellos pacientes sometidos a RSL frente a aquellos sometidos a WGL. En los 5 estudios restantes, no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de pacientes en términos de dolor. Los estudios en marcha localizados para la tecnología RSL fueron solamente 5, todos ellos completados, aunque sin resultados publicados, es destacable el mayor número de estudios en marcha para otras tecnologías alternativas, como semillas magnéticas, que no incluyen a RSL como comparador. CONCLUSIONES: La tecnología RSL es una alternativa a la tecnología de referencia WGL para la localización de tumores resecables no palpables de mama. Debido a la ausencia de evidencia, no ha sido posible la evaluación de esta tecnología para las indicaciones de tumores resecables no palpables en tiroides o pulmón. En la indicación tumores resecables no palpables en mama, la tecnología RSL frente a WGL no mostró diferencias estadísticamente significativas en términos de seguridad, pero sí mostró diferencias estadísticamente significativas a favor de su uso frente a WGL en términos de efectividad y resultados organizativos. RSL no mostró diferencias estadísticamente significativas en términos de efectividad frente a ROLL. Respecto a los aspectos económicos de la RSL para tumores de mama, dada la heterogeneidad de los datos, los autores de la RS incluida no realizaron un análisis estadístico. Si bien, todos los estudios concluyen que la RSL supone para los centros hospitalarios un menor coste que la WGL. Las variables de perspectiva de los pacientes muestran una igualdad de esta entre las técnicas WGL y RSL para la indicación de tumores resecables no palpables en mama. Se necesitan ECAs tanto para las indicaciones de tumores resecables no palpables de tiroides y pulmón, como para establecer comparaciones directas de RSL con otras tecnologías de localización (ROLL, semillas magnéticas, ecografía intraoperatoria o localización por radar). Sería conveniente la realización de estudios que incluyan aspectos económicos y la perspectiva del paciente. Futuras RS e informes de evaluación deben tener en cuenta tecnologías de localización alternativas (semillas magnéticas o localización por radar) para las que no se ha encontrado evidencia para este informe, pero que dado su reciente desarrollo y los estudios en marcha se espera que se genere evidencia en los próximos años.

INTRODUCTION: The localisation of non-palpable or non-visible tumours can be a challenge in resection to locate and remove them with precision and accuracy. Numerous techniques exist to facilitate this localisation at the time of surgery: wire guided localisation (WGL), radioguided surgery using radioactive seeds I125 (RSL), radioguided occult lesion localisation (ROLL) or intraoperative ultrasound. RSL could mean an improvement for tumor resection and less need for planning for the patient and the hospital, all of that with a lower dose of radioactivity compared to other techniques. OBJECTIVE: To evaluate the effectiveness, efficiency and safety, as well as organisational challenges, of radioguided surgery with RSL I125 (Iodine125) in patients with resectable non-palpable tumours of the breast, lung or thyroid versus other currently available options. METHODS: systematic review of the literature with two phases, including in the first phase technology assessment reports and systematic reviews, and if the evidence for any of the indications was insufficient, a second phase including RCTs (randomised clinical trials). The following reference databases were consulted until February 2023 (with free and controlled language): Medline, Embase, Cochrane Library, WOS (SCI), PubMed (ahead of print/first online), InaHTA and CINAHL. A search of the clinicaltrials.gov database of ongoing clinical trials for the technology under evaluation was included. Study selection and quality analysis were performed by two independent investigators. Synthesis of the results was carried out qualitatively. Study quality was assessed using the AMSTAR-2 tools for systematic reviews and ROB 2 for RCTs. RESULTS: 5 studies were included, all of them systematic reviews with metaanalyses and for the same indication (non-palpable resectable breast tumours), no evidence was found in SR or RCTs for the other two indications (non-palpable resectable lung or thyroid tumours). For non-palpable resectable breast tumours, in terms of safety, 3 of the included studies found no statistically significant difference in the complication rate during and after surgery when comparing RSL versus WGL. In terms of effectiveness, significant differences were found in favour of RSL versus WGL in the presence of positive margins (4 studies) and in the need for reoperation (3 studies). Statistically significant differences in favour of WGL over RSL were found in the number of successful sites (1 study). No statistically significant differences were found between RSL and ROLL techniques in the need for reoperation and the presence of positive margins (1 study). In terms of organisational outcomes, 3 of the included studies analysed the operating time of RSL versus WGL, one of the studies showed a significant difference in favour of RSL, and the other two showed no significant difference. The radioactive nature of the seeds must be considered for the proper implementation of organisational plans for their use, storage and disposal. In terms of efficiency, only 1 of the included studies reports information on economic aspects comparing RSL versus WGL. This cost study highlights the heterogeneity of the data which makes it impossible to provide an MA on economic aspects. Despite this, all the studies included in the included review conclude that RSL is less costly for hospitals than WGL. CONCLUSIONS: RSL technology is an alternative to the reference WGL technology for the localisation of resectable non-palpable breast tumours. Due to a lack of evidence, it has not been possible to evaluate this technology for the indications of resectable non-palpable non-palpable tumours in the thyroid or lung. In the indication of non-palpable resectable tumours in the breast, RSL versus WGL showed no statistically significant differences in terms of safety but did show statistically significant differences in favour of its use over WGL in terms of effectiveness and organisational outcomes. RSL did not show statistically significant differences in terms of effectiveness versus ROLL. Regarding economic aspects, given the heterogeneity of the data, the authors of the included SR did not perform a statistical analysis. However, all data conclude that RSL is less costly for hospitals than WGL. Patient perspective variables show an equality between WGL and RSL techniques. RCTs are needed both for indications of non-palpable resectable tumours of the thyroid and lung, and to establish direct comparisons of SLR with other localisation technologies (ROLL, magnetic seeds, intraoperative ultrasound or radar localisation). Studies that include economic aspects and the patient's perspective would be desirable. Future SRs and evaluation reports should take into account alternative localisation technologies (magnetic seeds or radar localisation) for which no evidence has been found for this report but given their recent development and ongoing studies it is expected that evidence will be generated in the coming years.

Biopsia líquida para la detección del gen EGFR / Liquid biopsy for the detection of the EGFR gene

INTRODUCCIÓN: En el Perú el cáncer pulmonar (CP) ocupa el séptimo lugar en morbilidad y segundo en mortalidad, alcanzando una incidencia de 4.1 por cada 100 000 personas y una mortalidad de 7.4. En el año 2020 se reportaron 2888 nuevos casos y causó una mortalidad aproximada de 2595 de muertes, lo cual lo convierte en el cáncer con mayor mortalidad. El Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) ha reportado en el año 2019, 374 nuevos casos de CP en ambos sexos, de los cuales se registraron 230 casos nuevos por año en el sexo femenino y 144 en el sexo masculino. El CP generalmente se presenta en etapas avanzadas de la enfermedad y la supervivencia a los 5 años sigue siendo menos del 10 %. (3) Aproximadamente el 85-90 % de todos los casos de cáncer de pulmón son cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), y la mayoría de los pacientes presentan enfermedad avanzada o metastásica en el momento del diagnóstico. TECNOLOGÍA: Prueba de laboratorio que se realiza en una muestra de sangre, orina u otro líquido corporal con el fin de buscar células cancerosas en un tumor o fragmentos pequeños de ADN, ARN u otras moléculas que las células tumorales liberan. La posibilidad de tomar varias muestras a lo largo del tiempo permite que los equipos médicos comprendan la clase de cambios genéticos o moleculares que tienen lugar en un tumor. MÉTODOS: La perspectiva adoptada fue la del financiador, que en este caso es el Sistema Integrado de Salud (S.I.S); por ello los costos directos están seleccionados en función de los costos que el S.I.S debe asumir. No se consideró una tasa de descuento, ya que los flujos financieros se comparan a lo largo del tiempo; además, desde la perspectiva de los costos diferenciales, al no comparar entre dos intervenciones sino solo el impacto bajo un comparador, la utilización del descuento como reflejo de oportunidades perdidas de inversión deja de tener valor. El horizonte temporal que se está tomando para el Análisis de Impacto Presupuestario es de 3 años (2023 - 2025). Para la población se consideraron los pacientes con cáncer al pulmón de células no pequeñas (CPCNP) de tipo histológico carcinoma escamoso y adenocarcinoma en estadio IV del INEN. La tasa que se agregará cada año para las proyecciones será la tasa de crecimiento anual de la población para el año 2021 del 1,2%. RESULTADOS: En la Tabla 7 podemos observar que del año 1 al 3 los pacientes diagnosticados con adenocarcinoma y carcinoma escamoso serán de 262 a 268 pacientes, a estos pacientes se les realiza la biopsia de tejido para la detección de la mutación del gen EGFR, un porcentaje de estos pacientes se les realizara la biopsia liquida, tal como se muestra en la Tabla 8. El costo total para cada procedimiento se muestra en la Tabla 9 tomando en cuenta el costo de la recolección de la muestra, el costo de las complicaciones y el costo del kit de extracción de gen EGFR. El costo total asociado a la biopsia de tejido es de S/684.53 y el de la biopsia liquida es de S/154.00. Podemos observar que la biopsia de tejido tiene un costo más elevado en comparación con la biopsia liquida. CONCLUSIONES: El costo total de la biopsia de tejido por los 3 años proyectados es mayor que el costo total de la biopsia liquida en S/544,204.00 vs. S/389,776.84, en este costo está incluido el costo de la recolección de muestras, complicaciones de la biopsia y la prueba de mutación de EGFR. El Análisis de Sensibilidad mostro que al aumentar en +25% y disminuir en -25% el precio del kit de extracción del gen EGFR en biopsia liquida, se sigue obteniendo ahorro durante los 3 años proyectados. Para cubrir la demanda de pacientes de la biopsia liquida se debe comprar de 4 a 5 cajas del kit de extracción al año. En conclusión, se emite opinión favorable de la biopsia liquida para la detección de mutaciones EGFR en pacientes con diagnóstico de CPCNP. Implementar esta nueva tecnología no repercute en un costo adicional a la institución debido a la similitud de lo utilizado actualmente. El impacto presupuestario de la biopsia liquida. da un ahorro total de S/154,427.16 y beneficiara a 292 pacientes en el horizonte temporal de 3 años.

Prueba genética para determinación de pacientes de bajo riesgo de cáncer de pulmón con broncoscopia no concluyente / Genetic test for determination of patients at low risk of lung cancer with bronchoscopy at the end

INTRODUCCIÓN: El cáncer de pulmón es el cuarto cáncer más frecuente diagnosticado en la Unión Europea y afecta a más de 315.000 personas. En España, aunque en los últimos años se observa una tendencia descendente, los nuevos casos se concentran en los grupos de edad de 75 y más años (32%) y de 65-74 años (32%), seguido del grupo de 55-64 años (25%). El grupo de edad de 15-54 años acumula un 11% de los casos. En el diagnóstico del cáncer de pulmón el enfoque preferido utiliza la imagen (radiografía de tórax, tomografía computarizada) como una guía y la biopsia invasiva como una herramienta para confirmar tanto el diagnóstico histopatológico como el estadio de la enfermedad. Algunas biopsias pueden llegar a ser innecesarias y además conllevan riesgos significativos y costosos. Existe, por lo tanto, una necesidad urgente de desarrollar enfoques que puedan discriminar de manera más efectiva, para lo cual los biomarcadores moleculares presentan un gran potencial. El clasificador de secuenciación genómica Percepta GSC® es un dispositivo diseñado para mejorar el diagnóstico de pacientes con cáncer de pulmón al reducir la necesidad de procedimientos invasivos después de detectar nódulos o lesiones pulmonares potencialmente cancerosas en exploraciones de tomografía computarizada. OBJETIVOS: Evaluar la seguridad y eficacia de la prueba genómica (PERCEPTA GSC®) para la determinación de pacientes de bajo riesgo de cáncer de pulmón con broncoscopia no concluyente en pacientes con nódulos pulmonares potencialmente cancerosos. METODOLOGÍA: Se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica estructurada para la identificación de estudios de evidencia sobre pruebas genómicas para la determinación de pacientes de bajo riesgo de cáncer de pulmón con broncoscopia no concluyente, incluyendo, entre otros, los siguientes términos en lenguaje libre y controlado: lung neoplasms, bronchoscopy, genomic testing y risk, así como el término del dispositivo concreto a evaluar: percepta. Se realizó un análisis descriptivo preliminar para proporcionar información sobre las características de cada estudio. RESULTADOS: Siguiendo los criterios de inclusión y exclusión, el proceso final de selección llevó a la inclusión de siete estudios, y de la revisión manual incluidas en los artículos seleccionados y de la actualización de la búsqueda, se recuperaron una y tres referencias más respectivamente. La mayor parte de los estudios individuales incluidos se basan en las cohortes de pacientes recuperadas de los estudios AEGIS-I y AEGIS-II sobre la expresión génica epitelial de las vías respiratorias en el diagnóstico de cáncer de pulmón. Los resultados de los estudios incluidos mostraban una ventaja del clasificador Percepta en la reducción del uso de procedimientos invasivos en pacientes con sospecha de cáncer de pulmón. Del mismo modo, la información proporcionada por Percepta mostraba que podría influir significativamente en las decisiones clínicas al ayudar a los clínicos en la determinación de la estrategia de manejo más apropiada para los pacientes. Finalmente, estudios que incluían análisis coste-efectividad sugerían que la implementación de clasificadores genéticos podría considerarse una estrategia eficiente para el diagnóstico de cáncer de pulmón. CONCLUSIONES: El test Percepta GSC podría ser una herramienta confiable y efectiva para evaluar el riesgo de cáncer en nódulos pulmonares sospechosos en un entorno clínico. Sin embargo, es importante contar con resultados de estudios de alta calidad metodológica para respaldar de manera suficiente, contextualizada y objetiva la decisión final.

INTRODUCTION: Lung cancer is the fourth most common cancer in the European Union with more than 315,000 patients. In Spain, there is a decreasing trend, and new cases occur mainly in the over-74-year-old (32%) and 65- to 74-year-old (32%) age groups, followed by those aged 55-64 years old (25%). The 15-54 years old age group accounts for just 11% of cases. For the diagnosis of lung cancer, the preferred approach is to use imaging (chest X-ray, computed tomography [CT]) as a guide for initial assessment and invasive biopsy as a tool for histological confirmation of the diagnosis and staging of the disease. Some biopsies may be unnecessary as well as being associated with a higher risks and costs. There is, therefore, an urgent need to develop approaches with better discriminatory power, molecular biomarkers showing great potential. The Percepta® Genomic Sequencing Classifier (GSC) is a device designed to improve the diagnosis of patients with lung cancer, reducing the need for invasive procedures after identifying potentially cancerous nodules or lung lesions on CT imaging. OBJECTIVES: To assess the safety and efficacy of the PERCEPTA® GSC test for the classification of patients at low risk of lung cancer with potentially cancerous lung nodules but inconclusive bronchoscopy findings. METHODOLOGY: A structured literature search was performed to retrieve studies providing evidence on genomic tests for the classification of patients at low risk of lung cancer with inconclusive bronchoscopy findings, using lung neoplasms, bronchoscopy, genomic testing and risk, among other terms, as free text and controlled vocabulary, as well as the name of the specific device to be assessed: Percepta. A preliminary descriptive analysis was carried out to gather information on the characteristics of each study. RESULTS: Applying the inclusion and exclusion criteria, the final selection process yielded seven studies, while a manual review of the references in the selected papers and a search update retrieved one and three more studies, respectively. The majority of the individual studies included were based on cohorts of patients from the AEGIS-I and AEGIS-II studies on airway epithelial gene expression in the diagnosis of lung cancer. The data from the studies included showed an advantage of using the Percepta classifier in terms of a reduction in the use of invasive procedures in patients with suspected lung cancer. Further, the information provided by Percepta was shown to significantly influence clinical decisions by helping clinicians in the identification of the most appropriate management strategy for patients. Finally, the studies that included cost-effectiveness analysis suggested that the use of genomic classifiers could be considered an efficient strategy for the diagnosis of lung cancer. CONCLUSIONS: The Percepta® GSC test may be a reliable and effective tool for assessing cancer risk in patients with suspicious lung nodules in a clinical setting. Nonetheless, further data are required from high quality research to provide sufficient objective support and context for the final decision on whether to recommend the adoption of this technology.

Sistemas de navegación virtual estereotáctica para ablación tumoral percutánea / Stereotactic virtual navigation systems for percutaneous tumour

INTRODUCCIÓN: El cáncer es una de las principales causas de morbi-mortalidad del mundo. Este informe se centra en los cánceres localizados en pulmón, hígado y riñón. Las cifras estimadas de diagnósticos para el año 2020 en España fueron de 29 638 casos de pulmón; 7300 de riñón (sin incluir pelvis renal) y 6595 de hígado. El manejo de los tumores de estas localizaciones incluye actualmente la resección quirúrgica, sobre todo en estadios tempranos o con metástasis limitadas. Sin embargo, muchos pacientes no pueden soportar la resección quirúrgica debido a distintos factores, entre ellos el estado funcional y las comorbilidades del paciente y el estadio tumoral avanzado. Cuando la resección quirúrgica no es posible, existen otros tratamientos, entre los que se encuentra la ablación percutánea guiada por imagen que se realiza mediante radiofrecuencia (ARF), microondas (MWA) o crioterapia. Los sistemas de navegación virtual estereotáctica (SNVE) proporcionarían un apoyo a las intervenciones de termoablación percutánea guiada por TC. al permitir la exploración más detallada de la anatomía del paciente y acceder a la lesión, aunque no sea visible en la ecografía. Los SNVE constan de a) un programa de navegación que facilita la planificación del abordaje mediante los datos de imagen adquiridos mediante estudio TC o RNM; b) un sistema articulado de guiado que asegura una punción precisa en cualquier ángulo; c) Un sistema de fijación que garantiza la inmovilidad del paciente. ALCANCE Y OBJETIVOS: El informe contestará a la pregunta de investigación acerca de la seguridad y eficacia/efectividad clínica de la termoablación mediante radiofrecuencia o microondas a través de punción percutánea guiada por sistemas de navegación virtual estereotáctica de neoplasias malignas hepáticas/renales/pulmonares en comparación con termoablación a través de punción percutánea guiada por técnicas de imagen convencionales MÉTODOS: se realizó una revisión sistemática de la evidencia científica publicada desde enero de 2011 hasta enero de 2022 en bases de datos especializadas en Revisiones Sistemáticas e Informes de evaluación de tecnologías sanitarias y en bases de datos generales (Medline y Embase). La pregunta a contestar se formuló siguiendo el formato PICOD: i) Población: adultos mayores de 18 años con diagnóstico de neoplasias malignas hepáticas/renales/pulmonares; ii) la intervención se definió como termoablación por radiofrecuencia o microondas a través de punción percutánea guiada por TC ayudado por un SNVE; iii) el comparador se definió como termoablación a través de punción percutánea guiada por técnicas de imagen convencionales sin SNVE; iv) las variables de resultado estudiadas fueron: tasa de éxito de la intervención, supervivencia a corto y largo plazo, calidad de vida a corto y largo plazo y duración de la estancia hospitalaria para eficacia/efectividad. Respecto a seguridad se incluyeron: tasa de eventos adversos durante la intervención como hemorragia, neumotórax, infección o muerte y nivel de radiación; v) se incluyeron revisiones sistemáticas, metanálisis y guías de práctica clínica y estudios comparativos primarios (ensayos clínicos aleatorizados y controlados, estudios cuasi-experimentales, estudios de cohortes y estudios de casos y controles) RESULTADOS: Se seleccionaron 10 artículos de entre las 3895 referencias identificadas. Ocho de los estudios seleccionados dan respuesta al apartado de efectividad y seguridad, 7 eran relativos a tumores hepáticos y 1 a pulmonares. Los otros 2 estudios seleccionados, relativos a hígado, solo responden a la variable de seguridad, dado que no presentaban grupo de comparación. No se encontraron estudios que describieran la efectividad o la seguridad de la tecnología en el manejo de tumores renales. Solo el 71% (4/7) de los estudios de tumores hepáticos presentó resultados sobre la variable tasa de éxito (probabilidad de eliminar completamente el tejido tumoral evaluado mediante TC o RMM con contraste después de realizar la ablación). El análisis sobre esta variable muestra que la probabilidad de éxito con SNVE es ligeramente superior a la intervención sin SNV, pero no presenta significación estadística (RR =1,05; IC95%: 0,97-1,14). Las variables precisión y número de reajustes fueron incluidas en el 42% (3/7) de los estudios. Al ser medida de forma diferente, no se pudo calcular un estimador conjunto para la variable precisión. En cuanto a la variable número de reajustes no presentaba diferencias entre el abordaje con o sin SNVE. El estudio sobre tumores de pulmón solo reportó resultados sobre la variable de reajustes, sin mostrar diferencias entre los grupos. En cuanto a la seguridad, la intervención con SNV tiene menos probabilidad de aparición de efectos adversos graves; sin embargo, en el caso de efectos adversos leves/moderados, la intervención sin SNV presenta menor frecuencia. No se recuperaron estudios económicos sobre los SNV. Respecto a la repercusión en la organización de la implementación de la intervención con SNV, solo tres estudios comparan el tiempo total de intervención con SNV frente a la no utilización de SNV. Solo en uno de los tres estudios, la diferencia en el tiempo es significativa, siendo menor en el grupo con SNV. Ninguno de los estudios incluidos reporto datos sobre curva de aprendizaje necesaria para el manejo de los sistemas. CONCLUSIONES: Solo se han encontrado estudios sobre la efectividad de la termoablación guiada por SNV en el caso de tumores hepáticos. Estos estudios son de baja calidad y con alto riesgo de sesgo, por lo que los resultados deben ser interpretados con cautela. La evidencia analizada sugiere que no hay diferencias en la efectividad frente a la no utilización de estos sistemas y que la seguridad de los sistemas de navegación virtual es similar a la obtenida en las ablaciones térmicas llevadas a cabo sin sistemas de navegación virtual, aunque podrían mejorar la dosis de radiación por procedimiento que reciben pacientes y profesionales. El uso de sistemas de navegación virtual supone un impacto sobre el sistema sanitario al requerir una inversión tanto para la compra, alquiler del equipo, o cesión debido al coste de los fungibles; como también por el coste de la curva de aprendizaje de los profesionales. El sistema de navegación virtual podría ser una opción para pacientes, con indicación de termoablación y con lesiones no visibles en la ecografía o de difícil localización mediante otros medios de imagen, pero serían necesarios estudios que evaluaran los resultados en estos pacientes.

INTRODUCTION: Cancer is one of the world's leading causes of morbidity and mortality. This report focuses on cancers located in the lung, liver and kidney. Estimated numbers of diagnoses for 2020 in Spain were 29,638 cases of lung cancer; 7,300 cases of kidney cancer (not including renal pelvis) and 6,595 cases of liver cancer. The management of tumours in these locations currently includes surgical resection, especially in early stage or with limited metastases. However, many patients cannot withstand surgical resection due to a number of factors, including the patient's functional status and comorbidities and advanced tumour stage. When surgical resection is not possible, other treatments include image-guided percutaneous ablation using radiofrequency (RFA), microwaves (MWA) or cryotherapy. Stereotactic virtual navigation systems (SVNS) would support CT-guided percutaneous thermoablation procedures by allowing more detailed exploration of the patient's anatomy and access to the lesion, even if it is not visible on ultrasound. SVNS consist of a) a navigation software that facilitates intervention planning using image data acquired from CT or MRI scans; b) an articulated guidance system that ensures an accurate insertion at any angle; and c) a fixation system that ensures the patient is immobilised. SCOPE AND OBJECTIVES: The report will answer the research question on the safety and clinical efficacy/effectiveness of radiofrequency or microwave thermoablation via percutaneous puncture guided by stereotactic virtual navigation systems with malign hepatic/renal/pulmonary tumours, compared to thermoablation via percutaneous puncture guided by conventional imaging techniques. METHODS: A systematic review was carried out of the scientific evidence published from January 2011 to January 2022 in databases specialised in Systematic Reviews and Health Technology Assessment Reports and in general databases (Medline and Embase). The question to be answered was formulated following the PICOD format: i) Population: adults over 18 years of age with a diagnosis of hepatic/ renal/pulmonary tumours; ii) the intervention was defined as radiofrequency or microwave thermoablation via CT-guided percutaneous puncture assisted by an SVNS.; iii) the comparator was defined as thermoablation via percutaneous puncture guided by conventional imaging techniques without SVNS; iv) The outcome variables studied were: success rate of the intervention, short- and long-term survival, short- and long-term quality of life and length of hospital stay for efficacy/effectiveness. For safety we included: rate of adverse events during the intervention such as haemorrhage, pneumothorax, infection or death and level of radiation; v) Systematic reviews, meta-analyses and clinical practice guidelines and primary comparative studies (randomised and controlled clinical trials, quasi-experimental studies, cohort studies and case-control studies) were included. RESULTS: Ten articles were selected from the 3895 references identified. Eight of the selected studies answered the effectiveness and safety questions, seven related to liver tumours and one to lung tumours. The other 2 selected studies, related to the liver, only respond to the safety variable, as they did not present a comparison group. No studies were found describing the effectiveness or safety of the technology in the management of renal tumours. Only 71% (4/7) of the liver tumour studies presented results on the variable success rate (probability of complete removal of tumour tissue assessed by contrast-enhanced CT or MRI after ablation). The analysis on this variable shows that the probability of success with SVNS is slightly higher than the intervention without SVNS, but is not statistically significant (RR =1.05; 95%CI: 0.97-1.14). The variables accuracy and number of readjustments were included in 42% (3/7) of the studies. As it was measured differently, it was not possible to calculate a joint estimator for the accuracy variable. As for the variable number of readjustments, there were no differences between the approach with or without SVNS. The study on lung tumours only reported results on the variable of readjustments, showing no differences between the groups. In terms of safety, the intervention with SVNS is less likely to have serious adverse effects; however, for mild/moderate adverse effects, the intervention without SVNS is less likely to have serious adverse effects. No economic studies on SVNS were retrieved. Regarding the impact on the organisation of the implementation of the SVNS intervention, only three studies compare the total intervention time with SVNS versus not using SVNS. In only one of the three studies is the difference in time significant, being lower in the SVNS group. None of the included studies reported data on the learning curve required to manage the systems. CONCLUSIONS: Studies on the effectiveness of VNS-guided thermoablation have only been found for liver tumours. These studies are of low quality and at high risk of bias, so the results should be interpreted with caution. The evidence reviewed suggests that there is no difference in effectiveness compared to not using these systems and that the safety of virtual navigation systems is similar to that obtained in thermal ablations performed without virtual navigation systems, although they could improve the radiation dose per procedure received by patients. The use of virtual navigation systems has an impact on the healthcare system as it requires an investment both for the purchase, rental of the equipment, or transfer due to the cost of consumables; as well as the cost of the learning curve for professionals. The virtual navigation system could be an option for patients with indications for thermoablation and with lesions that are not visible on ultrasound or difficult to locate by other imaging techniques, but studies would be needed to evaluate the results in these patients.

Evaluación del programa de cribado de cáncer de pulmón / Evaluation of the lung cancer screening program

Introducción. El cáncer de pulmón (CP) es un crecimiento maligno de las células del pulmón o del sistema bronquial. Alrededor del 80% de los tumores pulmonares pueden clasificarse como carcinomas de células no pequeñas (CPCNP) y el 15% como carcinomas de células pequeñas o microcíticos (CPCP) que se caracterizan por su alta agresividad y crecimiento rápido. Los síntomas del CP son inespecíficos y suelen aparecer cuando la enfermedad ya se ha diseminado, lo que dificulta su diagnóstico precoz. En términos de mortalidad, es la primera causa de muerte por cáncer en España, responsable en 2020 de más de 21 900 fallecimientos (19.4% de la mortalidad total por cáncer). La adicción al tabaco, es con diferencia, la causa evitable más importante del CP, responsable del 90% de los casos en hombres y del 80% en mujeres, y el tabaquismo pasivo o exposición al humo del tabaco en personas no fumadoras aumenta el riesgo en un 20-30% comparado con los no fumadores no expuestos al humo pasivo. Otros factores de riesgo que aumentan el riesgo de desarrollar CP son la exposición ambiental o laboral a carcinógenos (como el radón o el asbesto), la presencia de enfermedad pulmonar (como la EPOC (Enfermedad Pulmonar obstructiva crónica) o la fibrosis pulmonar idiopática) o los antecedentes familiares de CP. Disponer de una prueba de cribado que detecte la enfermedad en una fase temprana ayudaría a m

Introduction Lung cancer (LC) is a malignant growth of cells in the lung or bronchial system. About 80% of lung tumours can be classified as non-small cell carcinomas (NSCLC) and 15% as small cell or microcytic carcinomas (SCMC) which are characterised by high aggressiveness and rapid growth. The symptoms of LC are non-specific and usually appear when the disease has already spread, which makes early diagnosis difficult. In terms of mortality, it is the leading cause of cancer death in Spain, responsible for more than 21 900 deaths in 2020 (19.4% of total cancer mortality). Tobacco addiction is by far the most important preventable cause of LC, responsible for 90% of cases in men and 80% in women, and passive smoking or exposure to tobacco smoke in non-smokers increases the risk by 20-30% compared to non-smokers not exposed to passive smoke. Other risk factors that increase the risk of developing LC are environmental or occupational exposure to carcinogens (such as radon or asbestos), the presence of lung disease (such as COPD or idiopathic pulmonary fibrosis) or a family history of LC. A screening test that detects the disease at an early stage would help to modify the clinical course of the disease, facilitating early diagnosis and treatment and thus improving survival by preventing disease progression. Imaging techniques are used for screening, with low-dose radiation computed tomography (LDCT) being the only test currently recommended. The use of biomarker panels in blood or exhaled air is also proposed, although they are currently at an early stage of development and validation. Early detection of LC by CBCT is increasingly being implemented as a population screening programme, however, there is some uncertainty in its risk-benefit ratio. In view of the fact that several large randomised clinical trials (RCTs) on LDCT screening have been conducted in recent years, it is necessary to reassess the new evidence on clinical effectiveness, efficiency, in terms of cost-effectiveness and budgetary impact, and to assess the degree of compliance with the essential requirements related to the incorporation of population-based screening programmes in the National Health System (NHS). Aims and Scope The main objective was to assess the comparative efficacy, safety and efficiency, and to analyse the ethical, social, and organisational aspects, as well as the possible environmental impact and research needs of screening in populations at high risk of developing LC. To this end, 8 research questions were established. The degree of compliance with the essential requirements for implementing a population screening programme in the NHS was also assessed. The target population consisted of adults, without LC at the time of diagnosis (confirmed or suspected), smokers or ex-smokers or with other risk factors (occupational or environmental exposure to carcinogens such as radon, asbestos or fine particles, COPD, idiopathic pulmonary fibrosis or with a family history of lung cancer). Research questions 1. What is the risk-benefit balance of screening for LC by LDCT in high-risk individuals compared to no screening or routine diagnosis? 2. What is the risk-benefit balance of adding molecular biomarkers to LDCT for LC screening in high-risk individuals compared to LDCT screening? 3. What is the cost-effectiveness of the LC screening programme? 4. What would be the budgetary impact for the NHS of implementing an LC screening programme in the at-risk population in Spain? 5. What is the risk-benefit balance of the organisational variants of systematic LC screening with LDCT (intervals, invitation) in high-risk individuals?? 6. What are the best strategies for informing the target population about an LC screening programme to optimise informed participation? 7. What are the potential ethical implications of implementing the screening programme? 8. What are the potential environmental impacts of implementing the screening programme? Efficacy and safety of LDCT screening Methodology For research questions 1 and 2, the results of the European collaborative network on health technology assessment (EUnetHTA) report "Lung cancer screening in high risk groups" were used as a starting point. Taking into account the time limit, specific literature searches in the general and specific databases were updated (last update December 2021). The selection of studies was peer-reviewed, independent and blinded, according to the inclusion and exclusion criteria established in the protocol. Data extraction was performed systematically in standardised tables. The validity of the studies and level of evidence was assessed using specific scales or tools according to the study design. The overall quality of the evidence (at the level of clinical outcome) was graded using the GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) methodology. In addition to comparing the results of individual studies, we performed meta-analysis and sensitivity analysis and examined effect modifiers using subgroup analyses, where methodologically possible. Efficacy and safety results of LDCT screening Bibliographic search: Nine randomised trials (DANTE, DLCST, ITALUNG, LSS, LUSI, MILD, NELSON, NLST and UKLS) were included. All included active and former smokers, and one (UKLS) also included people with other risk factors. In addition, 13 ongoing research studies were located. The last search was conducted on 31 December 2021 Characteristics of the studies included: the UKLS study was a feasibility study which, despite meeting the inclusion criteria, did not provide data on the variables of interest for assessing clinical effectiveness and was therefore not further detailed. The remaining 8 studies (90,836 randomised patients) differed in terms of the screening strategies used. Six studies (DANTE, DLCST, ITALUNG, LUSI, MILD and NELSON) compared LDCT screening versus no screening and were conducted in Europe (Italy, Denmark, Germany, Netherlands and Belgium) and the remaining 2 (LSS and NLST) compared BCTD screening versus chest radiography (CXR) and were conducted in the USA. The sample size ranged between 3000 and 4000, except in NELSON and NLST which were close to 16 000 and 53 500, respectively. The duration of the screening phase ranged from 1 to 6 years, and the expected follow-up period ranged from 5 to 10 years. The screening interval was 1 year in all studies except MILD and NELSON. MILD screened annually or every 2 years and in NELSON, the screening interval was extended from 1 to 2 years and then to 2.5 years. The studies included men and women who smoked before starting the study (at least 20 or 30 packs/year) or who had quit smoking less than 10 years before (15 years in the NLST). DANTE only included men and NELSON added women later in the study. The age range for inclusion of participants was set between ≥49 years and 75 years; MILD was the only study that did not set an upper age limit. The screening participation rate (adherence to screening) ranged from 81% to 96% in the intervention groups. Three studies (DLCST, LUSI, MILD) reported contamination between 1% and 7% (non-screening comparator), NLST 4% (Rx comparator) and the remaining studies provided no information. Assessment of risk of bias and quality of evidence: the risk of bias assessed with the Cochrane RoB tool was considered low in four studies (DLCST, ITALUNG, LUSI and NELSON) and high in the remaining four, due to uncertainty about the generation of the randomisation sequence (MILD, NLST), blinding (DANTE, MILD and NLST) or the independence of the results (LSS). At the outcome level, the risk of bias for mortality (overall and LC-specific), consequences of FPs and FNs and overdiagnosis was considered low in three studies (DLCST, ITALUNG and NELSON). For adverse events, the only study that provided information on adverse events was DANTE, which had a high risk of bias. In studies where the risk of bias at the study level was considered high, no specific assessment was made at the clinical outcome level. Depending on the outcome assessed, the quality of the evidence ranged from low to high. Clinical Results Mortality Regarding overall mortality, a meta-analysis was performed with data from 6 studies comparing LDCT screening versus no screening: 3 at low risk of bias (DLCST, ITALUNG and NELSON) and 3 at high risk (DANTE, MILD and LUSI). We used a random effects model and considered the longest follow-up period ranging from 8 to 11 years. No statistically significant differences in favour of screening were found both in the analysis of studies with low risk of bias (IRR: 0.93, 95% CI: 0.69-1.26, p=0.43, I2: 51.4%) and in the pooling of all studies (IRR: 0.95, 95% CI: 0.88-1.03, p=0.16, I2: 0%). To compare the effect of LDCT screening versus CXR, we used data from 2 studies with high risk of bias (LSS and NLST). Neither were significant differences observed between the two groups (IRR: 0.97, IC 95%: 0.92-1.02, p=0.17, I2 : 3.2%). In summary, no significant reduction in overall mortality was observed after screening for LC with LDCT, with little or no difference compared with no screening (high quality evidence; GRADE profiles).

Utilisation en contexte québécois des inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) pour le traitement du cancer du poumon / Use of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors for the treatment of lung cancer in the québec contex

LE POTENTIEL DES DONNÉES CLINICO-ADMINISTRATIVES POUR AMÉLIORER LES PRATIQUES EN CANCÉROLOGIE: L'INESSS a entrepris un vaste chantier en trois volets pour explorer le potentiel des données clinico-administratives comme levier d'amélioration des pratiques en cancérologie. Les présents travaux font référence au deuxième volet, et portent sur l'évaluation de la valeur des thérapies innovantes en contexte réel québécois. ILS ONT POUR OBJECTIFS: de brosser un portrait de l'utilisation des inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR-ITK) au Québec; d'estimer la survie globale des personnes qui reçoivent un EGFR-ITK pour le traitement du cancer du poumon, dans trois indications, et de déterminer si ces résultats sont similaires à ceux rapportés dans les études publiées; d'apprécier l'état des pratiques au Québec et de déterminer des pistes d'amélioration. LES DONNÉES CLINICO-ADMINISTRATIVES: UTILES POUR L'ÉVALUATION DES THÉRAPIES INNOVANTES: Les travaux réalisés montrent qu'il est possible de brosser un portrait de l'utilisation de certaines thérapies innovantes et d'estimer leur valeur en contexte réel québécois à l'aide des banques de données clinico-administratives. Cependant, il convient de retenir les deux points suivants : certains renseignements utiles ne sont pas disponibles, limitant ainsi les types de thérapies et les indications qui peuvent être évaluées, de même que les méthodes d'évaluation qui peuvent être appliquées; un délai relativement important peut être nécessaire pour obtenir des résultats d'une précision raisonnable sur la survie globale médiane. Pour ces travaux, une cohorte globale constituée des personnes qui ont reçu un EGFR-ITK entre le 1er avril 2001 et le 31 mars 2019 a d'abord été créée, puis trois cohortes correspondant aux indications d'intérêt ont été constituées. ACCÉLÉRER L'ACCÈS AUX NOUVELLES THÉRAPIES: Les analyses suggèrent qu'environ cinq ans ont été nécessaires avant la pleine intégration des EGFR-ITK dans la pratique québécoise. Certains cliniciens semblent toutefois avoir été particulièrement proactifs pour intégrer l'osimertinib à leur pratique. Quelques pistes devraient être envisagées pour accélérer l'accès aux nouvelles thérapies, plus particulièrement lorsque les critères d'admissibilité s'appuient sur de nouveaux paradigmes : prévoir des corridors de services pour faciliter l'accès aux tests compagnons dans toutes les régions du Québec, de même que des ressources pour livrer les résultats dans un délai approprié; améliorer la diffusion de l'information sur la disponibilité des nouvelles thérapies auprès des gestionnaires et des cliniciens; favoriser la diffusion de cette même information auprès des patients et associations de patients. ACCÉLÉRER L'ACCÈS AUX NOUVELLES THÉRAPIES: Les analyses suggèrent qu'environ cinq ans ont été nécessaires avant la pleine intégration des EGFR-ITK dans la pratique québécoise. Certains cliniciens semblent toutefois avoir été particulièrement proactifs pour intégrer l'osimertinib à leur pratique. Quelques pistes devraient être envisagées pour accélérer l'accès aux nouvelles thérapies, plus particulièrement lorsque les critères d'admissibilité s'appuient sur de nouveaux paradigmes : prévoir des corridors de services pour faciliter l'accès aux tests compagnons dans toutes les régions du Québec, de même que des ressources pour livrer les résultats dans un délai approprié; améliorer la diffusion de l'information sur la disponibilité des nouvelles thérapies auprès des gestionnaires et des cliniciens; favoriser la diffusion de cette même information auprès des patients et associations de patients. DES PERSPECTIVES PROMETTEUSES: Le troisième volet de ce chantier exploratoire est en cours. À terme, les résultats les plus utiles des trois volets de ce projet pourront être mis à jour sur une base régulière, d'autres questions visant à améliorer les soins pourront être abordées et les méthodes développées pour l'étude du cancer du poumon pourront éventuellement être adaptées à d'autres types de cancer.

Durvalumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas localmente avanzado / Durvalumab in the treatment of patients with non-small cell lung cancer locally advanced

INTRODUCCIÓN: El CP es la principal causa de muerte por cáncer a nivel mundial.1 El pronóstico del cáncer de pulmón no células pequeñas (CPNCP) en estadio III no operable continúa siendo deficiente, y las tasas de sobrevida a largo plazo bajas. El estándar de tratamiento actual de estos pacientes es el uso concurrente de quimioterapia en base a platino y radioterapia. Cuando esta estrategia no es posible, su administración secuencial es una alternativa válida. En los últimos años se han incorporado los inhibidores del receptor de muerte programada 1 (PD-1, su sigla del inglés programme death-1) y su ligando (PD-L1, su sigla del inglés programme death-ligand 1) al tratamiento del cáncer de pulmón. El nivel de expresión de PDL1 en CPNCP es utilizado como biomarcador predictivo de respuesta, es decir, a mayor intensidad de expresión mayor será la probabilidad de beneficio clínico. Un nivel de expresión de PD-L1 superior o igual al 1% es considerado positivo, y se estima que la prevalencia de esta población representa aproximadamente un 80% de los pacientes con diagnóstico de CPNCP. Este documento pretende evaluar la eficacia y seguridad existente sobre durvalumab, así como las instancias regulatorias y de cobertura en otros países, junto a un análisis de impacto económico potencial en el contexto del sistema de salud argentino. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, recomendaciones, políticas de cobertura y aspectos económicos de la utilización de durvalumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas localmente avanzado e irresecable (estadio III) luego de que no progresaran tras el tratamiento concurrente con quimioradioterapia basada en platino. METODOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA, CRD (del inglés, Centre for Reviews and Dissemination-University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en: Base de datos internacional para las ETS de INHATA (su sigla del inglés, International Network of Agencies for Health Technology Assessment), Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en agencias como NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. RESULTADOS: Como resultado se incluyeron un estudio aleatorizado (y sus actualizaciones), seis guías de práctica clínica, cuatro evaluaciones de tecnologías sanitarias, 12 políticas de cobertura, ocho evaluaciones económicas y se realizó un análisis de impacto presupuestario. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el uso de durvalumab frente a placebo incrementa la sobrevida global y libre de progresión. Sin embargo, su utilización no mejoraría la calidad de vida y trae aparejado un incremento en la incidencia de eventos adversos severos (grado 3 o 4). Evidencia de moderada calidad muestra que los beneficios esperados se limitan a pacientes cuyo tumor tienen una expresión de PD-L1 mayor o igual al 1%. Esto condujo a que la Agencia Europea de Medicamentos restrinja su utilización a este subgrupo de pacientes. Las guías de práctica clínica y recomendaciones de las principales sociedades internacionales mencionan el tratamiento con durvalumab en congruencia de las agencias regulatorias de cada país. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas para Argentina. Sin embargo, evaluaciones económicas realizadas por diversos sistemas de salud pública concluyen que al precio de venta sugerido durvalumab no fue considerado costo-efectivo, siendo su cobertura sólo contemplada luego de una reducción en el costo de adquisición que garantizó la costo-efectividad en el contexto local. Alguna de estas evaluaciones solo contempló la población susceptible de tratamiento aquellos con PD-L1 es mayor o igual al 1%. Un análisis de impacto presupuestario de elaboración propia estimó que el costo incremental neto de incluir IMFINZI® a nuestro sistema de salud tendría un elevado impacto sobre el financiamiento, independientemente del nivel de PD-L1 expresado por el tumor, por lo que sólo podría considerarse con una sensible reducción del precio del fármaco.

Insumos de inmunohistoquímica Kit IHC D5F3, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx y Dual-ISH / Immunohistochemistry supplies IHC D5F3 Kit, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx and Dual-ISH

ANTECEDENTES: El cáncer de pulmón y mama se encuentran dentro de las neoplasias más frecuentemente diagnosticadas a nivel mundial. En la actualidad, la determinación del estatus mutacional en cáncer avanzado de pulmón (ALK, PD-L1 y EGFR) y en cáncer de mama (HER2) permite elegir el tratamiento de elección en cada paciente. - La hibridación por inmunofluorescencia in situ (FISH) es una técnica utilizada para detectar el rearreglo del gen ALK y el anticuerpo 22C3 para la detección de la expresión PD-L1 en pacientes con cáncer de pulmón avanzado. La prueba de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) también es utilizada para la detección de la expresión HER2 cuando el estudio con inmunohistoquímica es dudoso en pacientes con cáncer de mama temprano o avanzado. Sin embargo, en la actualidad contamos con otras opciones diagnosticas con ventajas que potencialmente pueden ser superiores a los métodos estandarizados. METODOLOGÍA: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos) No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. DISCUSIÓN: Actualmente la determinación del estatus mutacional en cáncer de pulmón avanzado, permite elegir el tratamiento de elección en cada paciente. Revisiones sistemáticas/metaanálisis como los publicados por Ma H et al(2016) reporta que el KIT IHC D5F3 cuenta con una alta sensibilidad (97%) y especificidad (99%) para la detección del rearreglo ALK. Valores como el radio de probabilidad positiva (PLR) y el radio de probabilidad negativa (NLR) en 19.20 (95% CI: 57.79-245.89) y 0.03 (95% CI: 0,02-0,07), respectivamente, el DOR (Diagnostic Odds Ratio) de 3526,66 (IC del 95%: 1344,71-9249,03) y AUROC (Area Under the Receiver Operating Characteristic) de 1,00 (IC del 95%: 0,99-1,00) determinan la alta precisión diagnostica del método de inmunohistoquímica y la poca influencia que la prevalencia tiene en los resultados finales. Wynes MW et al y Guo L et al confirman la alta sensibilidad, especificidad y precisión diagnostica en sus estudios respectivos. Cabe mencionar además que la prueba de IHC amerita un tiempo de estudio menor (2-3 días) que el necesitado por FISH. Además, el costo por muestra estudiada con el KIT IHC D5F3 fue de S/. 117, mientras que la aplicación del FISH en cada muestra de tejido tiene un costo aproximado de S/. 1471. para estudiar la expresión del PD-L1 es controversial hasta la actualidad y si bien las limitaciones de cada ensayo IHC no permiten determinar una superioridad de una sobre la otra, Torlakovic et al (2020), reportan que PD-L1 IHC 22C3 pharmDx cuenta con una alta sensibilidad (100%) y especificidad (100%) para la detección del PD-L1. Koomen BM y colaboradores publicaron una revisión sistemática donde reportan una alta concordancia entre los métodos de diagnóstico 22C3, 28-8 y SP263. Antes, el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) adquiría el anticuerpo para la determinación del PD-L1, sin embargo, por motivos extra médicos asociados a la accesibilidad del anticuerpo conllevan a la necesidad de adquirir el método diagnostico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, el cual tiene un costo de aproximadamente S/. 590 por cada muestra estudiada. La determinación de la expresión del HER-2 en las pacientes con cáncer de mama permite la elección de un tipo de tratamiento específico en esta población de pacientes. La prueba Dual-ISH HER2 es un método diagnostico con menor cantidad de estudios comparativos con FISH encontrados en nuestra revisión. Sin embargo, la publicación por Mansfield AS (2014) reporta que el Dual-ISH puede tener un nivel de concordancia de hasta el 83% con FISH. Una posterior evaluación arrojó que la sensibilidad y especificidad eran del 60% y 90%, respectivamente. Al igual que con KIT IHC D5F3 y PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, las guías internacionales de práctica clínica también contemplan al Dual-ISH como una opción diagnóstica de la expresión del HER2 en pacientes con cáncer de mama. Con lo que respecta a costos, Dual-ISH tiene un costo menor, aproximadamente S/. 664 por cada muestra estudiada, mientras que FISH tiene un costo de S/. 1317. Finalmente, la aplicación de los métodos diagnósticos de inmunohistoquímica fue evaluada en reunión con el Panel de ETS y los representantes del Departamento de Patología; decidiéndose la aprobación de la aplicación del KIT IHC D5F3, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx y Dual-ISH para HER2. CONCLUSIONES: El KIT ALK (D5F3) presenta una alta sensibilidad y especificidad para la detección del rearreglo ALK en cáncer de pulmón de células no pequeñas, amerita menor tiempo de análisis y menor costo que FISH. 2. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx es un método con alta sensibilidad y especificidad para la detección de la expresión del PDL1, asociada además a una alta concordancia con otros ensayos de detección (22C3, 28-8 y SP263). 3. A pesar de la limitada evidencia, DISH cuenta con una alta especificidad, adecuada concordancia para la detección de la expresión HER2 y menor costo de estudio en comparación con FISH. 4. Por lo antes mencionado, el Panel de ETS, brinda aprobación de la aplicación del KIT IHC D5F3, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx y Dual-ISH para HER2.

Osimertinib para el tratamiento de ca pulmón celulas no pequeñas / Osimertinib for the treatment of non-small cell lung ca

DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA DE SALUD: El cáncer de pulmón se ha convertido en uno de los tipos de cáncer más común y de las principales causas de mortalidad atribuidas al cáncer. En China, el cáncer de pulmón es la tercera causa principal de muerte después de los accidentes cerebrovasculares y la cardiopatía isquémica. En 2012, el cáncer de pulmón fue el cáncer diagnosticado con más frecuencia en los hombres, con un estimado de 1,2 millones de casos incidentes en todo el mundo. Entre las mujeres, el cáncer de pulmón fue la principal causa de muerte por cáncer en los países más desarrollados y la segunda causa principal de muerte por cáncer en los países menos desarrollados. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa entre el 80% y el 90% de los cánceres de pulmón, mientras que el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) ha ido disminuyendo en frecuencia en muchos países durante las dos últimas décadas. Estadísticas institucionales de las muertes registradas por SIMMOW (2017 al 2020) describen que el total de muertes por cáncer de pulmón ocupa el séptimo lugar con una incidencia anual de 63 pacientes. El CPCNP se puede dividir en 3 subtipos histológicos principales: adenocarcinoma (AC), carcinoma de células escamosas (SqCC) y carcinoma de células grandes, y AC y SqCC representan más del 70% de los casos de CPCNP. La biología tumoral está muy influenciada por el linaje y el estado de diferenciación de las células precursoras tumorales, y las vías de supervivencia del linaje necesarias para el desarrollo normal a menudo se activan de forma aberrante como resultado de alteraciones genómicas que promueven la supervivencia y la proliferación continuas de las células cancerosas. Genéticamente, los nunca fumadores se asocian con una mayor prevalencia de alteraciones de EGFR , PTEN , ALK , ROS1 y RET , mientras que las mutaciones de KRAS , TP53 , BRAF , STK11 y JAK2 / 3 e hipermetilación de p16 y LGALS4 son más comunes en fumadores. La prevalencia combinada general de mutaciones de EGFR fue del 32,3% (IC del 95%: 30,9% a 33,7%), variando del 38,4% (IC del 95%: 36,5% al 40,3%) en China al 14,1% (IC del 95%: 12,7% a 15,5 %) en Europa. La prevalencia combinada de la mutación EGFR fue mayor en mujeres (mujeres frente a hombres: 43,7% frente a 24,0%; OR: 2,7; IC del 95%: 2,5 a 2,9), no fumadores (no fumadores frente a fumadores pasados o actuales: 49,3% frente a 21,5%; OR: 3,7, IC del 95%: 3,4 a 4,0) y pacientes con adenocarcinoma (adenocarcinoma frente a no adenocarcinoma: 38,0% frente a 11,7%; OR: 4,1, IC del 95%: 3,6 a 4,8). Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR son terapias eficaces establecidas en pacientes que tienen mutaciones activadoras y sensibilizadoras en los exones 18-21 del EGFR(9). Alrededor del 90% de las mutaciones más comunes comprenden deleciones en el exón 19 y la mutación de sustitución L858R en el exón 21.El T790M (mutación por sustitución del exón 20) es la causa más frecuente de resistencia a los TKI EGFR de primera y segunda generación (50% -60% de los casos. La inhibición de la vía del factor de crecimiento epidérmico (EGF) se ha establecido ahora como una opción para los tratamientos de primera, segunda y tercera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Se ha informado que alrededor del 10% -20% de los pacientes con CPCNP responden positivamente al gefitinib y al erlotinib, que son inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del receptor de EGF (EGFR). Se demostró que las respuestas clínicas a los inhibidores de la tirosina quinasa están asociadas con mutaciones de EGFR y mutación de KRAS. Las mutaciones de EGFR, predominantemente en los exones 19 y 21, confieren sensibilidad a TKI, mientras que la mutación de KRAS conduce a una resistencia primaria. Sin embargo, a pesar de una respuesta inicial al tratamiento de EGFR-TKI en pacientes que responden, la mayoría de ellos adquiere inevitablemente resistencia después de un período sin progresión de aproximadamente 10 meses. TRATAMIENTO ACTUAL/ COMPARADOR: El comparador es considerado como el procedimiento con mayor probabilidad de ser reemplazado en la práctica clínica de la intervención solicitada osimertinib, para lo cual el comparador actual es erlotininb en primera línea y cisplatino-pemetrexed como terapia de segunda línea en pacientes con resistencia a erlotinib. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas Pubmed: (((osimertinib) AND (lung cancer)) AND (erlotinib) AND (pemetrexed)) Se filtró la búsqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Metaanálisis, Guías de Práctica Clínica, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. También se realizó búsqueda manual en otras bases de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP DATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología sanitaria, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES: Mediana de supervivencia libre de progresión la diferencia fue de 8.7 meses. Supervivencia global con una diferencia de 6.8 meses. Seguridad: El Perfil de seguridad es similar siendo los eventos secundarios más relevantes relacionados a osimertinib: disminución en la fracción de eyección, prolongación del intervalo QT y enfermedad pulmonar intersticial. Conveniencia: es similar considerando que ambos medicamentos poseen la misma vía de administración y esquema de tratamiento.

Ecografía endobronquial / Endobronchial ultrasound

ANTECEDENTES: Solicitud presentada por el Departamento de cirugía de tórax del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas, en relación con la aplicación de ecografía endobronquial (EBUS) evaluación ganglionar mediastinal para estadiaje en los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Pregunta Clínica: En los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón local y localmente avanzado, con indicación de evaluación ganglionar mediastinal en el INEN, ¿Podemos realizar la evaluación ganglionar a través del EBUS? RECOLECCIÓN DE LOS MANUSCRITOS A REVISAR: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos) No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. Fuentes de información: De acceso libre Bases de datos: Pubmed Fecha de búsqueda: La búsqueda sistemática incluyó a todos los estudios publicados sin límite de antigüedad. Términos de Búsqueda: Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma ni en periodo de publicación. A continuación, se detalla la estrategia de búsqueda realizada hasta mayo del 2021. Los estudios finalmente obtenidos son señalados en el siguiente apartado. DISCUSIÓN: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más frecuentes con mayor mortalidad en nuestro país. El adecuado diagnóstico de los pacientes permite brindar el mejor tratamiento según el estadio clínico. EBUS es una tecnología que permite una adecuada valoración de los ganglios mediastinales en los pacientes con cáncer de pulmón con indicación de cirugía radical. Las principales guías internacionales incluyen al EBUS dentro del abanico de procedimientos de estadiaje en pacientes con cáncer de pulmón, siendo los seleccionados aquellos pacientes con sospecha tomográfica de compromiso ganglionar mediastinal (N1, N2 y N3), tumor pulmonar periférico con diámetro mayor de 3 cm y tumores centrales. CONCLUSIONES: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias de mayor frecuencia y la de mayor mortalidad en nuestro país. Los estudios mediastinales permiten optimizar el proceso diagnóstico en los pacientes con cáncer de pulmón y ofrecer un tratamiento más preciso. Se estima beneficiar a aproximadamente 150 pacientes con cáncer de pulmón anualmente. El empleo de EBUS en pacientes con cáncer de pulmón esta estandarizado en diversas guías de práctica clínica internacionales. Múltiples metaanálisis y revisiones sistemáticas reportan que EBUS/TBNA es una herramienta con alta especificidad y valor predictivo negativo con respecto a la detección de enfermedad ganglionar mediastinal en pacientes con cáncer de pulmón temprano. Además, este procedimiento permite el diagnostico eficaz de tumores centrales con una baja tasa de complicaciones. El uso del EBUS permitirá optimizar el manejo de los pacientes con cáncer de pulmón del INEN, siendo los seleccionados aquellos pacientes con sospecha tomográfica de compromiso ganglionar mediastinal (N1, N2 y N3), tumor pulmonar periférico con diámetro mayor de 3 cm y tumores centrales.

Reactivos de inmunohistoquímica para el diagnóstico diferencial de pacientes oncológicos: cáncer de pulmón, de piel no melanoma y de próstata / Immunohistochemical reagents for the differential diagnosis of cancer patients: lung, non-melanoma skin and prostate cancer

INTRODUCCIÓN: El Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), al ser la entidad de Perú de máxima complejidad para el manejo de enfermedades oncológicas, necesita contar con diversos exámenes de diagnóstico diferencial. 2. Consciente de ello, el Departamento del Equipo Funcional de Patología Quirúrgica y Necropsia del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas, realizó una solicitud de nuevos reactivos de inmunohistoquímica para diagnóstico oncológico. 3. El presente informe incluye en un primer momento la revisión rápida realizada a los grupos de reactivos de inmunohistoquímica de cáncer de pulmón (BAP 1 y BER-EP4), cáncer de piel no melanoma (BER-EP4) y cáncer de próstata (NKX3.1 y ERG). Para ello; se realizó una búsqueda sistemática, un análisis, síntesis de la evidencia y conclusiones para cada uno de los reactivos de inmunohistoquímica. Sección: Cáncer de Piel no Melanoma: En pacientes con cáncer de piel no melanoma, ¿Cuál es la utilidad de las pruebas de inmunohistoquímica de BER-EP4? Sección: Cáncer de Próstata: En pacientes con cáncer de próstata ¿Cuál es la utilidad de las pruebas de inmunohistoquímica de ERG y Nkx3.1? ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: Sección A: Cáncer de Pulmón: En pacientes con cáncer de pulmón, ¿Cuál es la utilidad de las pruebas de inmunohistoquímica de BAP 1 y BER-EP4? b) Recolecciòn de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos) No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)22 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: La calidad de evidencia evaluada con metodología GRADE para los marcadores BAP1, BER-EP4, ERG, NKX3.1 tuvieron valoración de baja a muy baja. Esta valoración de la calidad indica que los valores diagnósticos encontrados pueden ser sustancialmente diferentes al efecto que pueda tener en el mundo real. La magnitud del beneficio es a favor, pues considerando que no existen pruebas en INEN que evalúen las patologías solicitadas (diagnósticos diferenciales en cáncer de pulmón, cáncer de piel no melanoma y cáncer de próstata) pueden ser beneficiosos. Además, en algunos casos tener estos marcadores inmunohistoquímicos permitiría captar a pacientes con estas patologías y brindar un tratamiento más dirigido. El impacto económico de esta prueba para el INEN es incierto, es necesario realizar un análisis de impacto presupuestario para estimar cuantitativamente el gasto sanitario del uso de esta prueba en la población con cáncer de tumores sólidos localmente avanzado y metastásicos. La incorporación de esta tecnología supone un impacto probablemente positivo en la equidad al considerar que poblaciones con enfermedades frecuentes y poco frecuentes puedan ser atendidos y diagnosticados para un tratamiento adecuado, evitando el infradiagnóstico. CONCLUSIONES: Con respecto a BAP1 en cáncer de pulmón se realizó una búsqueda sistemática que encontró 130 resultados a los cuales luego de una revisión de título y resumen se decidió incluir 04 estudios (03 estudios primarios y una RS). En base a ellos podemos establecer que una prueba de IHQ de BAP1 nos permite diferenciar los mesoteliomas malignos de reacciones benignas en cáncer de pulmón. Con respecto a BER-EP4 en cáncer de pulmón se realizó una búsqueda sistemática que encontró 55 resultados a los cuales luego de una revisión de título y resumen se incluyó 02 estudios. Los estudios incluidos no son concluyentes con respecto a la utilidad de BER-EP4 en cáncer de pulmón y que su utilidad ha sido estudiada sobre todo en diferenciar mesotelioma maligno y adenocarcinoma pulmonar y en algunos casos es necesario ser utilizado con otros anticuerpos discriminantes. Con respecto a BER-EP4 en cáncer de piel no melanoma se realizó una búsqueda sistemática que encontró 47 resultados a los cuales luego de una revisión de título y resumen se incluyó 04 estudios. Basado en dichos estudios se encontró BER-EP4 es de utilidad se esté buscando establecer un diagnóstico diferencial entre carcinoma de células basadas y carcinoma escamoso. Con respecto a Nkx3-1 en cáncer de próstata se realizó una búsqueda sistemática que encontró 268 resultados de los cuales luego de una revisión de título y revisión se decidió incluir 02 estudios. Los estudios revisados nos permiten establecer que este marcador es de utilidad para diferenciar el carcinoma prostático del carcinoma urotelial. Con respecto a ERG en cáncer de próstata se realizó una búsqueda sistemática que encontró 1296 resultados dentro de los cuales hubo 14 revisiones sistemáticas/ metanálisis y luego de una revisión se tituló y resumen se incluyó 01 estudios. El estudio que evaluó la utilidad de este marcador en diferentes escenarios establece la posibilidad de que este marcador sea útil como parte de un panel para la detección de carcinoma prostático metastásico. Por lo expuesto, la UFETS en consenso con el Comité de ETS, emite opinión favorable para el uso de la tecnología del marcador BAP1 y BER-EP4 en el diagnóstico diferencial de mesotelioma maligno; el uso de BER-EP4 en el caso de probable diagnóstico de carcinoma de células o carcinoma escamoso y el uso de los marcadores Nkx3.1 y ERG cuando se investigue a una neoplasia metastásica de probable origen prostático.

Pembrolizumab en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado (irresecable o metastásico) sin tratamiento previo / Pembrolizumab in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) (unresectable or metastatic) without prior treatment

INTRODUCCIÓN: En Argentina, el cáncer de pulmón representa la primera causa de muerte por cáncer. Se estima para el año 2018 una incidencia para nuestro país de 18,9 casos por 100.000 habitantes, con una prevalencia de 26 cada 100.000 a 5 años respectivamente con una tasa de mortalidadestandarizada por edad de 17,1 por 100.000 habitantes. Aproximadamente el 95% de los cánceres pulmonares se dividen en dos categorías principales: Carcinoma Pulmonar de Células Pequeñas (CPCP) o Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (CPCNP). La mayoría de los pacientes presentan enfermedad avanzada al momento del diagnóstico. El CPCNP representa entre el 85 y 90 % del total de los canceres pulmonares.La terapia sistémica generalmente está indicada para los pacientes que presentan enfermedad localmente avanzada o enfermedad metastásica (estadio IV) o recurrencia después del tratamiento definitivo inicial. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es analizar la efectividad y seguridad comparada del pembrolizumab como opción terapéutica del Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (CPCNP) avanzado (irresecable o metastásico) como tratamiento de primera línea. Se analizó además la conveniencia de cobertura del tratamiento del CPCNP avanzado (irresecable o metastásico), contemplando el impacto presupuestario que dicha decisión conllevaría. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2, liberando la inhibición de la respuesta inmunitaria mediada por la vía de PD-1 incluida la respuesta inmunitaria antitumoral, denominadas a menudo "puntos de control inmunitario" (inmune checkpoints). En modelos de tumor en ratón singénico, el bloqueo de la actividad de PD-1 resulta en la disminución del crecimiento tumoral. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda con fecha límite hasta el 01/09/2018 en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, sociedades científicas agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se incluyeron revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) ypolíticas de cobertura de diferentes Sistemas de Salud. RESULTADOS: Se incluyeron en el análisis de la evidencia 4 ensayos clínicos aleatorizados, con sus respectivos seguimientos, 6 políticas de cobertura, 3 guías de práctica clínica y una evaluación de tecnología sanitaria (ETS). El tratamiento con pembrolizumab de pacientes con CPCNP avanzado como monoterapia, con expresión de PD-L1 ≥ 50%, que no hayan recibido tratamiento previo (primera línea) y sin alteraciones genómicas EGFR o ALK podría tener un beneficio en referencia a la sobrevida global con una calidad de la evidencia moderada. El tratamiento con pembrolizumab de pacientes con CPCNP avanzado combinado con quimioterapia y que no hayan recibido tratamiento previo (primera línea) sin alteraciones genómicas EGFR o ALK podría tener un beneficio en referencia a sobrevida global con una calidad de la evidencia moderada. Existe una tendencia no significativa al aumento de los eventos adversos grado ≥ 3 en los pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia que en aquellos bajo tratamiento quimioterápico únicamente. No se ha demostrado modificación en la calidad de vida cuando se compara pembrolizumab en monoterapia o combinado con quimioterapia estándar. CONCLUSIONES: Pembrolizumab podría ser una tecnología que ofrezca mejoría en sobrevida según la evidencia disponible, concentrando ese beneficio en pacientes con expresión tumoral de PD-L1 ≥ 50%, con una magnitud de beneficio considerable, calidad de evidencia moderada.

Osimertinib en cáncer de pulmón / Osimertinib in lung cancer

CONTEXTO: El cáncer de pulmón (CP) es el tumor más frecuentemente diagnosticado a nivel mundial. En Argentina, cada año mueren 10.500 personas representado la primera causa de muerte por cáncer. El CP de células no pequeñas (CPCNP) representa aproximadamente el 80 al 85% de los casos e incluye, fundamentalmente, los siguientes tipos histológicos: epidermoide, adenocarcinoma y de células grandes. La sobrevida de los pacientes está estrechamente relacionada al estadio de la enfermedad al momento del diagnóstico. Desafortunadamente, el 85% de los pacientes tiene un estadio avanzado siendo la sobrevida en este escenario de 4 a 6 meses sin tratamiento. TECNOLOGÍA: El osimertinib es un inhibidor irreversible de las tirosina quinasa asociada al EGFR con mutaciones sensibilizantes (EGFRm), incluyendo la mutación T790M. La dosis recomendada es de 80 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la presencia de efectos adversos intolerables. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de osimertinib para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón avanzado. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos ECAs, dos ensayos clínicos no aleatorizados, tres evaluaciones económicas, cinco GPC, y 15 informes de políticas de cobertura referentes al osimertinib para el tratamiento del CPCNP. CONCLUSIÓN: Evidencia de alta calidad muestra que en pacientes con cáncer de pulmón avanzado el uso de osimertinib incrementaría la sobrevida libre de progresión y la tasa de respuesta global cuando esutilizado como primera línea de tratamiento en aquellos en aquellos con mutaciones del gen EGFR.Resultados similares se observan cuando se utiliza en aquellos pacientes han recibido previamente erlotinib, gefitinib o afatinib y presenten la mutación T790M. Los datos del impacto de su utilización en la sobrevida global eran inmaduros al momento de la publicación de dos ensayos clínicosaleatorizados. Existe consenso entre las guías de práctica clínica en recomendar su utilización en estas indicaciones. Las políticas de cobertura de los financiadores relevados, todos ellos de países desarrollados prestan cobertura en pacientes progresados a un inhibidor del EGFR que presenten la mutación T790M. Actualmente se encuentra en evaluación su cobertura en primera línea de tratamiento por varios países siendo contemplado actualmente solo por financiadores privados de los Estados Unidos. No se encontraron estudios de costo-efectividad o de impacto presupuestario en Argentina. Las evaluaciones económicas encontradas concluyen que, el uso de osimertinib al precio de venta y como primera línea de tratamiento en Brasil y los Estados Unidos, o segunda línea de tratamento en Canadá, Australia y el Reino Unido no fue costo-efectivo. Es por ello que algunos financiadores solo consideran su cobertura luego de un acuerdo de reducción de precios para garantizar la costo-efectividad en el contexto local.

Radioterapia corporal estereotáxica en neoplasias de pulmón / Stereotaxic body radiation therapy in lung neoplasms

CONTEXTO CLÍNICO: El cáncer de pulmón (CP) es el tumor más frecuentemente diagnosticado a nivel mundial. En la Argentina cada año mueren aproximadamente 10.000 personas por CP. . El CP afecta sobre todo a personas entre 60 y 65 años, es la primer causa de mortalidad por cáncer en varones y la tercera en mujeres. Si se diferencia por sexo la mortalidad por este cáncer se encuentra en primer lugar para varones y en tercer lugar para las mujeres. El CP de Células No Pequeñas (CPCNP), representa el 85 a 90% de todos los tipos de CP. La sobrevida de los pacientes está estrechamente relacionada al estadio de la enfermedad al momento del diagnóstico. Desafortunadamente, el 85% de los pacientes es diagnosticado en estadios avanzado, siendo la sobrevida en este escenario de 4 a 6 meses sin tratamiento. La radioterapia (RT) puede considerarse parte del tratamiento en cada uno de los estadios. En estadios tempranos, la lobectomía con disección ganglionar mediastinal es considerada el tratamiento estándar. En pacientes con comorbilidades que aumenten el riesgo quirúrgico, la RT puede ser una opción terapéutica. La RT podría considerarse en los pacientes en estadio temprano que no sean candidatos quirúrgicos. En estadios avanzados con oligometástasis, la radioterapia se plantea como parte del tratamiento local definitivo. TECNOLOGÍA: La RT consiste en la administración de radiaciones ionizantes capaces de eliminar las células neoplásicas al dañar de manera irreversible la molécula de ADN.7 Antes de iniciar el tratamiento se realiza una planificación para delimitar la localización exacta del área a tratar (volumen objetivo) y calcular la dosis que se desea administrar. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la radioterapia corporal estereotáxica en cáncer de pulmón. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron 7 RS, un análisis conjunto de dos ECAs, 5 GPC, una ETS y 8 informes de políticas de cobertura de SBRT para neoplasias pulmonares. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que la radioterapia corporal estereotáxica mejora la sobrevida global en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio temprano inoperables en comparación con otras modalidades de radioterapia. Evidencia de moderada calidad sugiere que la radioterapia corporal estereotáxica no presenta beneficios en sobrevida global en los pacientes con cáncer de pulmón en estadío temprano operables en comparación con la cirugía. Evidencia de muy baja calidad no permite arribar a conclusiones sobre la utilidad de la radioterapia corporal estereotáxica en pacientes con metástasis pulmonares en comparación con la cirugía u otras modalidades de radioterapia. Todas las guías de práctica clínica relevadas recomiendan el tratamiento con radioterapia corporal estereotáxica en pacientes con cáncer de pulmón en estadío temprano inoperables. Financiadores públicos de Latinoamérica no mencionan la cobertura de la radioterapia corporal estereotáxica en pacientes con cáncer de pulmón. Financiadores estatales y privados de Estados Unidos prestan cobertura en pacientes seleccionados con cáncer de pulmón inoperables.

Tomografía por emisión de positrones (PET) en el seguimiento rutinario de neoplasias seleccionadas / Positron emission tomography (PET) in the routine monitoring of selected neoplasms

CONTEXTO CLÍNICO: En Argentina los tumores malignos representan la segunda causa de muerte, registrándose durante el año 2015 un total de 62.625 muertes por cáncer, constituyendo aproximadamente el 18% del total de los fallecimientos ocurridos. Los principales sitios tumorales responsables de la mayor mortalidad por cáncer en hombres durante el año 2014 en Argentina correspondieron a pulmón, colon, recto, y próstata. En las mujeres los principales sitios estuvieron representados por mama, pulmón, colon, recto y cuello uterino. La Tomografía por Emisión de Positrones (PET, del inglés "Positron Emission Tomography") es um método de imágenes utilizado, entre otras indicaciones, para la estadificación, re-estadificación y seguimiento de pacientes con sospecha de recurrencia y/o progresión tumoral. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso del PET/TC para seguimiento de pacientes con cáncer de mama, pulmón, colorrectal, próstata y cuello uterino. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: No se encontró evidencia de alta calidad que evalúe el uso de la PET en el seguimiento de pacientes con cáncer que hayan completado el tratamiento primario con intención curativa y se encuentren asintomáticos. Se incluyeron 22 GPC, una evaluación económica, y 18 informes de políticas de cobertura del uso rutinario de la PET en el seguimiento de pacientes con cáncer que hayan completado el tratamento primario y se encuentren asintomáticos. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia de buena calidad acerca del uso rutinario de la tomografía por emisión de positrones (PET) en el seguimiento de pacientes con cáncer (mama, pulmón, colorrectal, próstata o cuello uterino) que hayan completado el tratamiento primario con intención curativa y no presenten signos ni síntomas sugestivos de recurrencia o metástasis. Existe consenso entre las guías de práctica clínica o recomendaciones de expertos y financiadores públicos y privados, tanto de América Latina como de países de altos ingresos, en no contemplar el uso rutinario de la PET dentro de los estudios utilizados para el seguimiento de estos pacientes.

Eficacia y seguridad de everolimus en pacientes con tumor neuroendocrino, metastásico con progresión a octreótide / Efficacy and safety of everolimus in patients with neuroendocrine, metastatic tumor with progression to octreotide

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de everolimus en pacientes con tumor neuroendocrino, metastásico con progresión a octreotide. Así, el Dr. Miguel Ángel Ticona Castro, médico oncólogo del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envía al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI las solicitudes de uso del producto farmacéutico everolimus no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. OBJETIVO: El objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la eficacia y seguridad del uso de everolimus, comparado con mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con tumor neuroendocrino (TNE) gastrointestinal, pulmonar y de páncreas. de bajo grado y grado intermedio. metastásico con progresión a octreótide.Debido a que no se identificó evidencia específica que evalúe pacientes con TNE con enfermedad progresiva tras uso de octreótide, se optó por ampliar el criterio de "progresivo a octreótide" a "progresivo a cualquier línea de tratamiento incluyendo análogos de somatostatina. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR, que es una serina-treonina-quinasa clave, cuya actividad suele estar desregulada en varios tipos de cánceres humanos (EMA 2017, Thompson et al. 2012). Everolimus reduce los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que potencia los procesos angiogénicos del tumor (EMA 2017). METODOLOGÍA: Se incluyeron dos guías de práctica clínica (GPC) desarrolladas por NCCN (2017) y por CCO (2016): cinco evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), una desarrollada por NICE, dos por CADTH y dos por SMC: y dos ensayos clínicos de fase III (RADIANT-3 y RADIANT-4). Respecto a las GPC seleccionadas en este documento, ambas GPC hacen en general recomendaciones favorables para el uso de everolimus en esta patología en base a los resultados de los estudios RADIANT-3 y RADIANT-4. RESULTADOS: Tomando en cuenta los resultados de ambos ensayos clínicos, la evidencia en general muestra que el uso de everolimus para TNE tiene un efecto en desenlaces clínicos intermedios subrogados como la sobrevida libre de progresión (SLP) y la respuesta objetiva. Este efecto. sin embargo. no se ha visto traducido, al menos en base a la información publicada disponible al momento, en un efecto sobre desenlaces clínicos finales, de alta relevancia clínica desde la perspectiva del paciente, como es la sobrevida global (SG) y la calidad de vida. Específicamente, no se ha encontrado diferencia entre el efecto producido por everolimus y el producido por el placebo para SG tanto en el RADIANT-3 como para el RADIANT-4. Para la calidad de vida no se tiene información del RADIANT-3, mientras que el RADIANT-4 no encuentra diferencias entre los grupos comparados. Este hecho, de falta de consistencia entre lo que se encuentra para variables subrogadas y los desenlaces clínicos finales, no permite interpretar los resultados clínicos de everolimus como un beneficio clínicamente relevante desde la perspectiva del paciente, especialmente ante el hecho que la SLP, y la respuesta objetiva no han probado ser predictores confiables, como se espera de las variables subrogadas, de la sobrevida global y de la calidad de vida. Ante estas debilidades en el sustento de la eficacia de everolimus en este tipo de patologías, es de relevancia notar la sólida evidencia acerca de que este medicamento genera una alta frecuencia de eventos adversos, especialmente los que ponen en riesgo la vida de la persona (esto es, eventos adversos serios). Además, para el caso de TNE pancreático, de hecho, se ha visto un incremento en la probabilidad de muerte durante el tratamiento con everolimus tres veces mayor que la que se dio con placebo, lo que debe ser esclarecido en futuros ensayos clínicos. Así, la incertidumbre en el balance riesgo-beneficio del medicamento se ve acentuada por su perfil de seguridad, especialmente debido a su asociación causal con eventos adversos serios y muertes durante el tratamiento. Esto, junto con el alto costo de everolimus, hace que haya un alto riesgo de que su perfil de costooportunidad sea desfavorable para un sistema público de servicios de salud, como es EsSalud. Así, en este momento, con la evidencia disponible, no se tienen argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación de uso de everolimus como tratamiento en este tipo de pacientes. CONCLUSIONES: El uso de everolimus para TNE solo ha demostrado tener un efecto en desenlaces clínicos intermedios subrogados como la SLP y la respuesta objetiva. Este efecto, sin embargo, no se ha visto traducido, al menos en base a la evidencia disponible al momento, en un efecto en desenlaces clínicos finales, de alta relevancia clínica desde la perspectiva del paciente, como es la sobrevida global y la calidad de vida, para los cuales no se ha encontrado diferencia entre el efecto producido por everolimus y el producido por el placebo. Este hecho, de falta de consistencia entre lo que se encuentra para variables subrogadas y los desenlaces clínicos finales, no permite interpretar de los resultados clínicos de everolimus como un beneficio clínicamente relevante desde la perspectiva del paciente, especialmente ante el hecho que la SLP, y la respuesta objetiva no han probado ser predictores confiables, como se espera de las variables subrogadas, de la sobrevida global y de la calidad de vida. Ante estas debilidades en el sustento de la eficacia de everolimus en este tipo de patologías, es de relevancia notar la sólida evidencia acerca de que este medicamento genera una alta frecuencia de eventos adversos, especialmente los que ponen en riesgo la vida de la persona (EAS). Además, para el caso de TNE pancreático, de hecho se ha visto un incremento en la probabilidad de muerte durante el tratamiento con everolimus tres veces mayor que la que se dio con placebo, lo que debe ser esclarecido en futuros ensayos clínicos. La incertidumbre en el balance riesgo-beneficio del medicamento se ve acentuada por su perfil de seguridad, especialmente debido a su asociación causal con eventos adversos serios y muertes durante el tratamiento. Esto, junto con el alto costo de everolimus, hace que haya un alto riesgo de que su perfil de costooportunidad sea desfavorable para un sistema público de servicios de salud, como es EsSalud. Así, en este momento, con la evidencia disponible, no se tienen argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación favorable de uso del everolimus como tratamiento en este tipo de pacientes. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de everolimus en el tratamiento de pacientes con tumor neuroendocrino gastrointestinal, pulmonar y de páncreas, de grado bajo o intermedio, metastásico con progresión a octreótide.