Eficacia y seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19: actualización enero 2022 / Eficacia y seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19: nueva actualización 2022

INTRODUCCIÓN: El virus SARS-CoV-2, sigue presentando múltiples variantes, el espectro de la enfermedad es amplio e incluye desde cuadros leves y autolimitados hasta neumonía atípica severa y progresiva, falla multiorgánica y muerte. Actualmente, existen vacunas eficaces para prevenir COVID-19, y se están desarrollando otras más nuevas para la prevención del COVID-19 grave, asimismo algunos medicamentos muestran resultados promisorios para prevenir y combatir esta enfermedad. Sin embargo, se carece de fármacos antivirales eficaces para combatir esta enfermedad. Aunque algunos de los medicamentos han recibido recientemente una autorización de uso de emergencia (EUA) para COVID-19, todos estos agentes farmacéuticos deben administrarse en entornos hospitalarios. Este documento fue elaborado para actualizar la evidencia científica disponible respecto a la eficacia y seguridad de Molnupiravir en el tratamiento de COVID-19. OBJETIVO: El objetivo de este documento es actualizar la evidencia científica disponible respecto a la eficacia y seguridad de Molnupiravir en el tratamiento de COVID-19, mejorando los desenlaces de los pacientes, y/o previniendo la enfermedad COVID-19 causada por el virus SARS-CoV-2. MÉTODOS: En la SNT N° 08-2021: E

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Molnupiravir para o tratamento de COVID-19 / Technology horizon monitoring alert: Molnupiravir for the treatment of COVID-19

A TECNOLOGIA: Descrição da tecnologia: Molnupiravir (MK-4482 ou EIDD-2801) é um antiviral experimental de amplo espectro, atualmente em avaliação para uso na COVID-19. Este medicamento constitui-se de uma pró-droga do análogo de nucleosídeo N4-hidroxicitidina (NHC). No plasma, o molnupiravir é rapidamente convertido a NHC e, então, para a forma ativa da 5'-trifosfato. Esse último atua como um substrato competitivo para a RNA polimerase codificada pelo vírus, sendo incorporado e introduzindo mutações no RNA viral, as quais se acumulam a cada ciclo de replicação3 . Dessa forma, seu mecanismo de ação antiviral se dá pela introdução de erros de cópia durante a replicação do RNA do vírus . O molnupiravir tem alta barreia à resistência viral. Condição clínica: A COVID-19 é uma doença infecciosa respiratória aguda, causada pelo SARS-CoV-2 ou novo coronavírus, cujos primeiros relatos ocorreram em 2019 na cidade de Wuhan na China. No Brasil, o Ministério da Saúde (MS) recebeu a primeira notificação de um caso confirmado de COVID-19 em 26 de fevereiro de 2020. Em 11 de março de 2020, a Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou pandemia de COVID-19. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: Até a última atualização deste alerta, o molnupiravir ainda não possuía registro definitivo ou autorização de uso emergencial na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), U. S. Food and Drug Administration (FDA) e European Medicine Agency (EMA) para o tratamento na COVID-19. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A estratégia de busca foi realizada em duas etapas. A primeira teve como objetivo identificar ensaios clínicos registrados sobre o uso do molnupiravir para tratamento da COVID-19. Para isso, foi consultada a base de dados ClinicalTrials.gov em 13 de outubro de 2021, usando-se o nome do medicamento (molnupiravir) e os seus códigos de pesquisa (EIDD-2801, MK-4482). Foram incluídos ensaios clínicos que avaliavam o uso de molnupiravir em pacientes com COVID-19, com qualquer tipo de desenho. A segunda etapa da busca objetivou identificar na literatura os resultados referentes aos ensaios clínicos sobre o molnupiravir no tratamento da COVID19. Para tal, no dia 14 de outubro de 2021, foram realizadas buscas nas bases de dados Medline (via Pubmed), Embase e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), utilizando-se termos controlados e seus respectivos sinônimos. Os ensaios clínicos são estudos realizados com humanos para medir os parâmetros de segurança e eficácia de novos medicamentos, sendo etapa essencial para a chegada de novas alternativas terapêuticas no mercado. Esses ensaios são divididos nas fases 1, 2, 3 e 4, de acordo com a quantidade de participantes e os objetivos específicos de cada etapa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O molnupiravir é um antiviral experimental análogo de ribonucleosídeo, que inibe a replicação a partir da indução de mutação no RNA viral. Está sendo investigado para o tratamento oral da COVID-19, especialmente em pessoas com sintomas precoces. Foram identificados cinco ensaios clínicos (um completo e quatro em andamento) com a tecnologia. Até a última atualização deste alerta, havia resultados disponíveis para dois desses estudos, sendo um deles sobre a fase 1 (AGILE/NCT04746183) de um ensaio fase 1/2 e o outro sobre um estudo de fase 2 (NCT04405570), esse último ainda em nota de imprensa. Os resultados da fase 1 apontam para um perfil de segurança favorável do uso de molnupiravir (800 mg por via oral duas vezes ao dia por cinco dias) em adultos com infecção por SARS-CoV-2 confirmada por PCR, início de sintomas em até cinco dias e não hospitalizados. Os resultados do estudo de fase 2 apontam para a redução da carga de RNA viral e de vírus infeccioso na nasofaringe com o uso de molnupiravir (especialmente na dose de 800 mg por via oral duas vezes ao dia por cinco dias) em adultos com infecção por SARS-CoV-2 confirmada e início de sintomas em até sete dias. Nesse estudo, o perfil de segurança também foi favorável. Também foi identificado uma nota de imprensa sobre os resultados interinos da fase 3 de um ensaio clínico fase 2/3 (NCT04575597/MOVe-OUT). Segundo informações da nota, o uso de molnupiravir reduziu em 50% o risco de hospitalização ou morte em adultos com COVID-19 leve a moderada, confirmada por teste laboratorial, início de sintomas em até cinco dias, não-hospitalizados e com pelo menos um fator de risco para desfechos desfavoráveis da doença. Diante do exposto, os resultados disponíveis apontam para um benefício da tecnologia no tratamento precoce de adultos com COVID-19 não hospitalizados. Entretanto, a evidência ainda é incipiente, referindo-se principalmente a resultados de ensaios clínicos de fase 1 e 2 (um deles ainda não publicado e não avaliado por pares), cujo objetivo principal foi avaliar a segurança e a eficácia virológica do molnupiravir. Além disso, os estudos apresentam limitações metodológicas importantes, a exemplo do pequeno tamanho amostral, pequena proporção de indivíduos com fatores de risco para desenvolvimento de doença grave e uso de desfechos primários que não são relevantes para demonstração de benefícios clínico do molnupiravir. Os resultados do ensaio clínico fase 3 que avalia desfechos clínicos relevantes, até a última atualização deste alerta, estava disponível apenas em forma de nota de imprensa, sem a descrição adequada da população incluída bem como dos detalhes metodológicos quanto à condução do estudo. Portanto, ainda não existem evidências substanciais para concluir sobre a eficácia e segurança do uso de molnupiravir no tratamento ou profilaxia de COVID-19. Além disso, para que ocorra a oferta do medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Conitec, conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Eficacia y Seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19 / Efficacy and Safety of Molnupiravir for the treatment of COVID-19

ANTECEDENTES: El presente informe se realiza a solicitud del Viceministerio de Salud Pública del Ministerio de Salud, y tiene como objetivo identificar la evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad de Molnupiravir en el tratamiento de COVID-19. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en la plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos que consulta 10 bases de datos incluyendo Medline, EMBASE, LILACS, medRxiv (un servidor de distribución de manuscritos aún no publicados, sin certificación de revisión por pares) entre otros. La búsqueda se realizó el 13/08/2021. Los detalles de la metodología de búsqueda utilizada por L.OVE se encuentra disponible en: https://app.iloveevidence.com/loves/5e6fdb9669c00e4ac072701d?population=5e7fce7e3d05156b5f5e 032a§ion=methods&classification=all. Adicionalmente se consultó el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) y Clinicaltrials.gov de los Institutos de Salud Pública de Estados Unidos (NIH) para identificar los ensayos en curso. La pregunta PICO abordada es: ¿Cuál es la eficacia y seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19? Ensayos clínicos controlados que reporten la eficacia y seguridad para al menos uno de los desenlaces de interés. Idioma: inglés o español. Se excluyeron estudios preclínicos, series de casos, reportes de casos, reportes breves y cartas al editor. RESULTADOS: La búsqueda sistemática identificó 34 artículos, a la lectura de título y resumen fueron seleccionados 11, solo 3 respondían a la pregunta PICO. Características de los estudios incluidos: Se identificaron 03 estudios que cumplieron con los criterios de selección: 2 ensayos clínicos en fase I y uno en fase II. Dentro de los resultados, 2 de los reportes corresponden a manuscritos no publicados ni certificados por una revisión por pares, lo que implica que éstos podrían modificar sus resultados y/o conclusiones en sucesivas versiones hasta su publicación y no es posible garantizar que respondan satisfactoriamente la revisión por pares y sean finalmente publicados. CONCLUSIONES: Se identificaron 3 estudios, dos ensayos clínicos de fase I y uno de fase II. Dos ensayos evalúan la seguridad y tolerabilidad de una dosis de Molnupiravir comparada con placebo o cuidado estándar para ser usada en otra fase. Los estudios de fase I, reportan la incidencia de eventos adversos evaluados para el uso de Molnupiravir en dosis desde 200 hasta 800 mg vía oral. Sin embargo, recomiendan la dosis de 800 para futuros estudios. Un estudio de fase II, sugiere el uso de Molnupiravir para reducir la replicación del virus en etapas tempranas de la enfermedad, siendo que en el grupo en el que se presentaron mejores resultados fue con la dosis de 800 mg en solo 55 participantes comparado con 62 participantes en el grupo de 400 mg, 23 en el grupo de 200 mg y 62 en el grupo placebo. No existe evidencia sobre la eficacia o efectividad del uso de Molnupiravir para el tratamiento profiláctico, o terapéutico contra COVID-19, pues los ensayos clínicos desarrollados aún se encuentran en fases iniciales para determinar la dosis adecuada con mejores resultados clínicos.