Romosozumabe para mulheres com osteoporose na pós menopausa, a partir de 70 anos, que apresentam risco muito alto de fratura por fragilidade e que falharam (apresentaram duas ou mais fraturas) com o padrão de tratamento medicamentoso / Romosozumab for postmenopausal women with osteoporosis, aged 70 years and older, who are at very high risk of a fragility fracture and who have failed (have had two or more fractures) with their standard of care

INTRODUÇÃO: A osteoporose é uma doença caracterizada pela baixa massa óssea acompanhada de deterioração da arquitetura óssea, o que aumenta o risco de fratura. Segundo a Organização Mundial de Saúde, a osteoporose é definida como DMO ≤ -2,5 desvios padrão abaixo do pico de massa óssea encontrada no adulto jovem. É uma doença geralmente é silenciosa até a ocorrência de fratura, que caracteriza seu principal desfecho clínico. O tratamento envolve abordagem não farmacológica e farmacológica. Na última modalidade, os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Osteoporose do Ministério da Saúde (2014) recomendam em primeira linha a utilização de bisfosfonatos (alendronato, risedronato ou pamidronato) e, em segunda linha, raloxifeno, calcitonina ou estrógenos conjugados. Contudo, o PCDT não apresenta informações sobre o tratamento subsequente em caso de falha, de modo que o paciente não teria opção terapêutica em terceira linha, justificando-se, assim, a avaliação do romosozumabe para esta população. PERGUNTA DE P

Debería usarse Denosumab para la prevención y tratamiento de fracturas osteoporóticas en la mujer postmenopáusica? / Should Denosumab be used for the prevention and treatment of osteoporotic fractures in postmenopausal women?

CONTEXTO: La osteoporosis es un trastorno esquelético caracterizado por resistencia óssea comprometida, predisposición pacientes a un mayor riesgo de fractura. La prevalência aumenta del 6% de las mujeres de edad 50 a 59 años a más del 40% de las mujeres de edad 80 años y mayores.1 Consecuencias de mantener una fractura puede ser grave e incluir un aumento riesgo de fracturas posteriores, hospitalización o institucionalización, disminución de la calidad de vida, y mortalidad prematura, con una carga relacionada com el sistema de salud. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: El denosumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la resorción ósea producida por los osteoclastos. Fue comercializado en 2010 para el tratamiento de la osteoporosis. En estos años se han identificado varios efectos adversos potencialmente graves: predisposición a infecciones, cáncer, reacciones de hipersensibilidad, transtornos autoinmunes, e incremento de la incidencia de múltiples fracturas vertebrales espontáneas al suspender el tratamiento. En este número revisamos estas novedades. TECNOLOGÍAS ALTERNATIVAS: Los agentes antirresortivos como los bifosfonatos orales son el estándar tratamiento para la osteoporosis posmenopáusica, en conjunto con medidas no farmacológicas y sobre todo el énfasis en la prevención de las caídas. Otras opciones de tratamiento incluyen un bisfosfonatos intravenoso (ácido zoledrónico), un agente formador de hueso (teriparatida) y un modulador selectivo del receptor de estrógeno (raloxifeno). MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes bases de datos bibliográficas: MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library, y PubMed. Aplicaron filtros metodológicos para evaluaciones de tecnología sanitaria, estudios económicos, revisiones sistemáticas, metanálisis, y ensayos controlados aleatorios (ECA). La búsqueda también se limitó a Idioma en Inglés y humanos. Se excluyeron los resúmenes de congresos en los resultados de búsqueda. Se identificó la literatura gris (literatura que no se publica comercialmente) fue identificado mediante la búsqueda de secciones relevantes de la Lista de verificación de Grey Matters (http://www.cadth.ca/en/resources/grey-matters). Google y otros motores de búsqueda de internet fueron se utiliza para buscar en la web adicional materiales Estas búsquedas se complementaron con revisar las bibliografías de documentos clave y a través de contactos con expertos apropiados. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Se realizó una búsqueda con última fecha 26/08/2019 en diversas bases de datos, incluidas PubMed y Embase, así como la biblioteca Cochrane, ClinicalTrials.gov y bases de datos de revisiones sistematicas Epistemonikos. La búsqueda sólo incluyó documentos escrito en ingles y espanol. RESULTADOS: Denosumab comparado con placebo para pacientes con osteoporosis. El riesgo en el grupo de intervención (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y en el efecto relativo de la intervención (y su intervalo de confianza del 95%). Eficacia frente a bifosfonatos: comparaciones directas. Se evalúa el perfil de evidencia GRADE donde se evidencia el metaanálisis entre cuatro ECA 5-8 que comprendieron 2071 participantes con un rango de seguimiento de 12 a 24 meses y compararon el uso de Denosumab con bifosfonatos orales (Alendronato,Etidronato). Existe incertidumbre en el efecto de denosumab sobre el riesgo de fracturas en comparación con bifosfonatos. La certeza em la evidencia va desde BAJA A MUY BAJA considerando la presencia de imprecisión muy seria y el potencial riesgo de sesgo de publicación. Eficacia frente a bifosfonatos: comparaciones indirectas. No se han encontrado en la literatura comparaciones directas entre Denosumab y otros fármacos distintos. Esta recomendación de cobertura otorga más peso a la incertidumbre en la eficacia comparada con bifosfonatos, al potencial impacto presupuestario de su uso y la potencial reducción de la equidad; que a la preferencia de los pacientes respecto de la forma de administración de las drogas para osteoporosis.

Eficacia y seguridad de denosumab en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por enfermedad renal crónica avanzada (estadio 4 o 5) / Efficacy and safety of denosumab in patients with postmenopausal osteoporosis with contraindication for the use of bisphosphonates due to advanced chronic kidney disease (stage 4 or 5)

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab en comparación con placebo en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por enfermedad renal crónica avanzada (estadio 4 o 5). El manejo de las mujeres con osteoporosis postmenopáusica y enfermedad renal crónica (ERC) avanzada (estadios 4 y 5) es un desafío clínico a nivel internacional, ya que se dispone de información muy limitada en esta población específica. Los bifosfonatos orales, como el alendronato, generalmente no se recomiendan, y el bifosfonato intravenoso, ácido zoledrónico, está contraindicado para este grupo de pacientes. Las razones son las siguientes: 1) los bifosfonatos son eliminados por el riñón (tanto por filtración glomerular como secreción tubular proximal), 2) los bifosfonatos intravenosos se han asociado con insuficiencia renal aguda a diferencia de los bifosfonatos orales, 3) los ensayos clínicos excluyeron a los pacientes en función de puntos de corte específicos de la función renal (ya sea creatinina sérica o filtrado glomerular). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano producido en células ováricas de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Su mecanismo de acción es la inhibición de la resorción ósea a través de su unión al ligando del receptor activador del factor nuclear kß (RANKL, por sus siglas en inglés). Esta unión impide la activación de su receptor natural, el RANK, en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos, lo que conlleva a la inhibición de la diferenciación y la activación de los osteoclastos, lo que a su vez provoca la disminución de la resorción ósea. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de denosumab, en comparación con el placebo, en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por enfermedad renal crónica avanzada (estadio 4 o 5). Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, PubMed y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de (revisiones sistemáticas o meta-análisis de) ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de sociedades especializadas en osteoporosis. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados). RESULTADOS: La evidencia disponible hasta noviembre del 2018 incluye tres guías de práctica clínica (GPC) realizadas por la Società Italiana di Ortopedia e Traumatologia (SIOT), la American Association of Clinical Endocrinologist and American College of Endocrinology (AACE/ACE) y la Società Italiana dell'Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS); una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) elaborada por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH); una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y análisis post-hoc; un ECA de fase III (resultados finales del estudio FREEDOM) (Cummings et al., 2009); y un análisis post-hoc del estudio FREEDOM (Jamal et al., 2011), que examinó los efectos de denosumab, en comparación al placebo, según los estadios de la ERC (1 a 4). Si bien los resultados finales del estudio FREEDOM no responden a la pregunta PICO de interés, estos fueron incluidos para facilitar la valoración crítica del análisis post-hoc realizado en nuestra población de interés. Con respecto a las GPC, solo la SIOT realizó una recomendación débil a favor del uso de denosumab en pacientes con osteoporosis y ERC en estadio 4, basado en evidencia muy limitada sobre el tema y en la opinión de expertos (recomendación de grado C). Por otro lado, la AACE/ACE y la SIOMMMS optaron por no formular recomendaciones sobre el uso de denosumab en nuestra población de interés. CONCLUSIONES: En la actualidad, el único estudio que aporta información en relación a la pregunta PICO planteada en el presente dictamen es un análisis post-hoc del estudio FREEDOM realizada por Jamal et al. que evaluó los efectos de denosumab, en comparación al placebo, en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC en estadio 4. El estudio de Jamal et al., presenta un alto riesgo de sesgo de resultados debido a las múltiples limitaciones en torno a su rigor metodológico. Además, tiene la gran limitación de incluir solo 75 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC en estadio 4. La evidencia proveniente de este análisis no demuestra que existan diferencias estadísticamente significativas en la ocurrencia de fracturas entre denosumab y el placebo en las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC en estadio 4. No se excluye que la no significancia sea consecuencia de un poder estadístico insuficiente para detectar diferencias. Si bien, no se reportaron diferencias entre denosumab y el placebo en relación a los EA y los EA serios, se requieren estudios con tamaño de muestra suficiente y mayor seguimiento para concluir respecto a la seguridad de denosumab en este subgrupo de pacientes. Los hallazgos generales del estudio FREEDOM no pueden ser extrapolados a nuestra población de interés, quienes tienen otras características y comorbilidades asociadas. Además, es probable que muchas de ellas hayan sido excluidas del estudio FREEDOM al tener un mayor riesgo de fracturas. Como complemento de la seguridad de denosumab, conviene mencionar que este se ha asociado con casos de hipocalcemia severa en nuestra población de interés. Una búsqueda adicional de la evidencia realizada por el IETSI identificó un estudio retrospectivo que informó 8 casos de hipocalcemia severa en 13 (62 %) mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC avanzada. Además, se encontraron dos reportes adicionales de hipoglicemia severa, uno de los cuales requirió del ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio de denosumab pues la evidencia proveniente del análisis post-hoc del estudio FREEDOM tiene serias limitaciones que no permite identificar un beneficio neto en nuestra población de interés, esto es, pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por ERC avanzada (estadio 4 o 5). El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de denosumab en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por ERC avanzada (estadio 4 o 5).

Eficácia, segurança e custo-efetividade de teriparatida para o tratamento de osteoporose / Efficacy, safety and cost-effectiveness of teriparatide for the treatment of osteoporosis / Eficacia, seguridad y coste-efectividad de la teriparatida para el tratamiento de la osteoporosis

TECNOLOGIA: Teriparatida. INDICAÇÃO: Tratamento da osteoporose. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: A teriparatida (PTH) é um polipeptídeo sintético, que contém os aminoácidos da região ativa do hormônio das paratiróides humano. É um agente anabólico ósseo que estimula a formação de tecido ósseo, aumentando a força óssea e levando a uma redução do risco de fraturas. PERGUNTA: A teriparatida é segura, eficaz e custo-efetiva no tratamento da osteoporose, em relação aos medicamentos fornecidos pelo SUS? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Lilacs e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Foi realizada também busca manual nas referências dos estudos encontrados. Uma busca de Avaliações de Tecnologias de Saúde (ATS) foi realizada em sites da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias e Saúde (REBRATS) e de agências internacionais. Foram consideradas elegíveis revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados (ECR) com metanálise e estudos de custo-efetividade, que avaliaram o uso de teriparatida comparado ao placebo ou às alternativas disponíveis pelo SUS. Como desfechos foram considerados o aumento na densidade óssea, redução do risco de fraturas, ocorrência de eventos adversos e razão de custo-efetividade incremental (RCEI). RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram selecionadas seis revisões sistemáticas de eficácia e segurança e dois estudos econômicos, sendo um deles uma revisão sistemática. Todas as revisões sistemáticas de eficácia e segurança apresentaram qualidade de moderada a fraca e favoreceram o uso de teriparatida. Em relação ao aumento na densidade mineral óssea (DMO) a teriparatida foi mais eficaz que placebo, alendronato e estrógenos conjugados em todos os estudos que avaliaram esse desfecho. Na redução de fraturas, desfecho considerado clinicamente relevante, a teriparatida foi eficaz em comparação com placebo, alendronato, raloxifeno e estrógenos conjugados. As informações sobre a segurança da tecnologia foram insuficientes. Foram encontradas evidências de que o tratamento com altas doses de PTH estaria associado ao desenvolvimento de osteosarcoma. Em relação à avaliação econômica, a teriparatida mostrou-se custo-efetiva apenas em relação aos bisfosfonados e somente para pacientes com osteoporose pós-menopáusica grave (i.e., DMO abaixo de 2,5 desvios padrão acompanhada de pelo menos uma fratura por fragilidade óssea). Os estudos de avaliação econômica e as agências internacionais de ATS/guias terapêuticos apontam que a terapia com bisfosfonatos é a opção mais custo-efetiva. RECOMENDAÇÕES: Recomenda-se fracamente a alternativa teriparatida apenas para mulheres que apresentem osteoporose pós-menopáusica grave com falha terapêutica ao alendronato, disponibilizado pelo SUS de acordo com o PCDT. Ressalta-se que a teriparatida apresenta alto custo em relação às alternativas já incorporadas e que outros países desenvolvidos recomendam o uso restrito desta tecnologia.

TECHNOLOGY: Teriparatide. INDICATION: Osteoporosis treatment. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Teriparatide (PTH) is a synthetic polypeptide which contains the amino acids of the active region of human parathyroid hormone. It is a bone anabolic agent that stimulates bone formation and increases bone strength, reducing the risk of fractures. QUESTION: Is teriparatide effective, safe and cost-effective for osteoporosis treatment, regarding the alternatives available at SUS? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We conducted a search at the databases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Lilacs and Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Manual search was also conducted on the internet and in the references of the studies found. Health Technology Assessments (HTA) have been selected in international agencies and in Brazilian Network for Health Technology Assessment (REBRATS). Systematic reviews of randomized controlled trials (RCTs) and cost-effectiveness studies that evaluated the use of teriparatide compared to placebo or to alternatives available at SUS were eligible. The outcomes considered were bone density, risk of fractures, adverse events and incremental cost-effectiveness ratio (ICER). SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: Six systematic reviews of efficacy and safety and two cost-effectiveness studies, one of them is a systematic review, were included. All systematic reviews of efficacy and safety had reasonable quality and favored the use of teriparatide. Regarding the increase in bone mineral density (BMD), teriparatide was more effective than placebo, alendronate and conjugated estrogens in all studies that evaluated this outcome. In the reduction of fractures, considered as the clinically relevant endpoint, teriparatide was effective compared to placebo, alendronate, raloxifene and conjugated estrogens. Information on the safety of the technology was insufficient and there is evidence that treatment with high doses of PTH was associated with developing osteosarcoma. Regarding the cost-effectiveness, the included studies did not demonstrate clinical relevance in the outcomes assessed and teriparatide proved to be cost-effective only in comparison with bisphosphonates and only for patients with severe postmenopausal osteoporosis (BMD below than 2.5 standard deviations with at least one bone fracture). RECOMMENDATIONS: We weakly recommend teriparatide use only for women with severe postmenopausal osteoporosis and therapeutic failure to alendronate, which is provided by SUS. It is important to highlight that teriparatide has a high cost compared to alternatives already incorporated and that other developed countries recommend the limited use of this technology.

TECNOLOGÍA: Teriparatida. INDICACIÓN: Tratamiento de la osteoporosis. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: La teriparatida (PTH) es un polipéptido sintético que contiene los aminoácidos de la región activa de la hormona paratiroidea humana. Es un agente anabólico óseo que estimula la formación ósea, aumenta la fuerza del hueso y conduce a una reducción en el riesgo de fractura. PREGUNTA: ¿La teriparatida es eficaz, segura y coste-efectiva para el tratamiento de la osteoporosis en relación con las alternativas disponibles en el SUS? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Una búsqueda se realizó en las bases de datos de la Cochrane Library (vía Bireme), MEDLINE (vía PubMed), LILACS y Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Búsqueda manual también se llevó a cabo. Comentarios de las agencias de tecnologías de la salud (ATS) fueron seleccionados en las agencias internacionales y en la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (REBRATS). Las revisiones sistemáticas de ensayos controlados aleatorios (ECA) y los estudios de costo-efectividad que evaluaron el uso de teriparatida en comparación con placebo o con las alternativas disponibles en el SUS fueron elegibles. Los resultados considerados fueron la densidad ósea, el riesgo de fracturas, eventos adversos y la razón coste-efectividad incremental (RCEI). RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Seis revisiones sistemáticas de la eficacia y seguridad y dos estudios de coste-efectividad, uno de estos una revisión sistemática, fueron incluidos. Todas las revisiones sistemáticas de la eficacia y seguridad tenían una calidad razonable y favorecieron el uso de teriparatida. En relación con el aumento de la densidad mineral ósea (DMO), la teriparatida fue más eficaz que el placebo, el alendronato y los estrógenos conjugados en todos los estudios que evaluaron este resultado. En la reducción de fracturas, considerado como el resultado clínicamente relevante, PTH fue eficaz en comparación con el placebo, el alendronato, el raloxifeno y los estrógenos conjugados. La información sobre la seguridad de la tecnología era insuficiente y hay evidencias de que el tratamiento con altas dosis de PTH se asocia con el desarrollo de osteosarcoma. En relación con el coste-efectividad, los estudios incluidos no demuestran relevancia clínica de los resultados evaluados y teriparatida demostró ser rentable solamente en comparación a los bifosfonatos y solamente para los pacientes con severa osteoporosis posmenopáusica (DMO abajo de 2,5 desviaciones estándar con al menos una fractura ósea). RECOMENDACIONES: Se recomienda débilmente el uso de teriparatida solamente para las pacientes con osteoporosis posmenopáusica grave y con fracaso terapéutico del tratamiento con alendronato, proporcionado por el SUS de acuerdo con el PCDT. Destaca-se que la teriparatida tiene un alto costo en comparación con las alternativas ya incorporadas y que otros países desarrollados recomiendan el uso limitado de esta tecnología.

Ranelato de estrôncio para o tratamento da osteoporose pós-menopausa / Strontium ranelate for the treatment of postmenopausal osteoporosis

A Osteoporose (OP) é uma doença que apresenta redução da massa óssea e degradação da estrutura do tecido ósseo, evoluindo para fragilidade e aumento do risco de fraturas. Os ossos comumente afetados são quadril, vértebras e punho. A Organização Mundial da Saúde (OMS) define osteoporose pós-menopausa em mulheres sem fraturas pela fragilidade determinada com o índice T score da Densidade Mineral Óssea (DMO), baseado na coluna, quadril ou punho, evidenciado por meio do exame DEXA (dual-energy x-ray absorptiometry). A classificação segundo a DMO ocorre como se segue: Normal (entre - 1 e 1 DP), osteopenia (entre -1 e -2,5 DP); osteoporose (≤ - 2.5 DP). O diagnóstico clínico de osteoporose é fratura por fragilidade, independente do T score. Medidas de estilo de vida, como parar de fumar e consumir bebidas alcoólicas somente em pequenas quantidades, além de ingestão adequada de cálcio e vitamina D, são fundamentais no tratamento de pacientes com OP. Da mesma forma, exercícios físicos e redução do risco de quedas, considerando correção da acuidade visual e auditiva, são recomendados. Paralelamente, deve-se avaliar problemas neurológicos, medicações que possam interferir no equilíbrio, além de difundir medidas educativas de segurança na residência. No Brasil, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde refere os seguintes agentes para o tratamento da osteoporose: bisfosfonatos, calcitonina, carbonato de cálcio, vitamina D, estrógenos (terapia de reposição hormonal) e raloxifeno. Ranelato de estrôncio é um elemento com afinidade por cálcio. Parece ter efeito duplo no metabolismo ósseo, aumentando a formação e reduzindo a reabsorção. É composto por 2 átomos de estrôncio estável e uma molécula de ácido ranélico. Indicação aprovada na ANVISA: Tratamento da osteoporose da pós-menopausa para reduzir o risco de fratura vertebral e de quadril. Proposta da demandante: Tratamento de osteoporose pós-menopausa em pacientes resistentes aos bisfosfonatos ou com contraindicação para o uso de bisfosfonatos (p.ex. intolerância aos bisfosfonatos, presença de esofagite) e portadoras de doenças reumáticas em uso de imunossupressores. O objetivo deste relatório é analisar as evidências científicas apresentadas pelo demandante sobre eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do ranelato de estrôncio para tratamento daosteoporose pós-menopausa em pacientes com resistência ou intolerância aos bisfosfonatos (proposta para incorporação) quando comparado ao placebo, raloxifeno e a teriparatida, visando avaliar a sua incorporação no Sistema Único de Saúde. Para a análise das evidências apresentadas pela demandante, foram consideradas como desfechos principais fraturas por osteoporose. A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança do ranelato de estrôncio para tratamento de osteoporose pós-menopausa é baseada em estudos clínicos randomizados controlados por placebo. Neste sentido, os resultados apresentados pelos estudos sugerem eficácia considerando redução de incidência de fraturas vertebrais e não vertebrais. Porém, há limitações metodológicas, principalmente em relação aos detalhes de randomização, ocultação da sequência de alocação de intervenções e perdas de seguimento, dentre outras (comentários acima). Embora tenha sido mencionada significativa taxa de aderência do ranelato de estrôncio durante os ensaios clínicos, há dados que indicam que no cenário fora dos estudos os resultados podem ser inferiores. Reconhece-se que a persistência e aderência são variáveis fundamentais para obtenção de efetividade. Os membros da CONITEC presentes na 14ª reunião do plenário do dia 04/04/2013 apreciaram a proposta de incorporação do ranelato de estrôncio para osteoporose pós-menopausa e decidiram pela não incorporação da tecnologia. Considerou-se que as evidências científicas apresentadas não foram suficientes para se garantir um acréscimo de benefício em relação aos tratamentos já existentes, entre outros motivos, por excluírem da sua população os pacientes que já haviam usado bisfosfonatos, impossibitando, dessa forma, a avaliação dos resultados neste grupo de interesse, que é a população-alvo admitida pelo demandante para a incorporação do produto. Portaria nº 34, de 6 de agosto de 2013 - Torna pública a decisão de não incorporar o medicamento ranelato de estrôncio para o tratamento da osteoporose no Sistema Único de Saúde (SUS).

Eficácia e segurança do uso dos bisfosfonatos por longo prazo para prevenção de fraturas osteoporóticas em mulheres na/ pós-menopausa / Efficacy and safety of long-term use of bisphosphonates for prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women

INTRODUÇÃO: A osteoporose é uma doença multifatorial, silenciosa, caracterizada por redução da massa óssea e deterioração da integridade anatômica e estrutural do tecido ósseo em consequência de um desequilíbrio no processo fisiológico de remodelação óssea. Sua principal característica é o aumento da fragilidade óssea e do risco de fratura. A osteoporose afeta mais as mulheres idosas, pois a diminuição da produção de estrogênio após a menopausa acelera a perda óssea, e tem grande impacto socioeconômico. A cada ano, o Sistema Único de Saúde (SUS) tem gastos crescentes com tratamentos de fraturas em pessoas idosas e o número de internações, em decorrência de fraturas, também tem aumentado ao longo do tempo. Estima-se que o valor gasto com internações por fraturas em pessoas idosas aumentou em 17,5% entre os anos de 2006 e 2009. A prevenção da doença inclui a prática de exercícios físicos, a adoção de medidas para a prevenção da queda, dieta e sua complementação com cálcio e vitamina D. A opção de emprego de fármacos deve ser reservada aos pacientes com osteoporose confirmada e alto risco para fratura, e inclui medicamentos antirreabsortivos, estimulantes da formação óssea e outros, que afetam a estrutura e a mineralização ósseas. Dentre os fármacos antirreabsortivos, os bisfosfonatos ocupam uma posição de destaque por serem capazes de aumentar a massa óssea. Entretanto, estudos recentes associam possíveis fatores de risco para fraturas femorais atípicas à utilização por longo prazo dos bisfosfonatos. OBJETIVO: O objetivo desse boletim foi avaliar evidências clínicas existentes sobre a eficácia e a segurança do uso dos bisfosfonatos por mais de três anos na prevenção secundária de fraturas em mulheres com osteoporose na pós-menopausa. RESULTADOS: No entanto, não foram encontradas, na literatura disponível, revisões sistemáticas / meta-análises de estudos com seguimento igual ou superior a três anos que avaliassem os itens da pergunta de pesquisa proposta. Sendo assim, as evidências apresentadas no texto foram extraídas de ensaios clínicos e estudos observacionais. Outras condições de risco elevado para osteoporose, tais como o uso continuado de corticoides, não foram avaliadas. Não foram encontrados dados de eficácia do uso dos bisfosfonatos por períodos superiores a cinco anos abrangendo desfechos de interesse dos pacientes, como fraturas. Os ensaios clínicos avaliados apresentaram resultados obtidos a partir de avaliações de desfechos substitutos e é importante ressaltar que a comparação entre os grupos tratamento e placebo, nestes estudos, foi imperfeita, uma vez que todas as participantes, em algum momento, receberam bisfosfonatos por prazos consideravelmente longos. CONCLUSÃO: Os estudos não relataram eventos adversos relevantes, porém, foram encontrados diversos estudos observacionais (caso-controle e coorte) que associaram o uso por longo prazo de bisfosfonatos à ocorrência de fraturas atípicas. Ainda com relação à segurança, alguns estudos de caso-controle associaram o uso dos bisfosfonatos por longo prazo à ocorrência de câncer de esôfago e um estudo de coorte demonstrou um risco para eventos inflamatórios da mandíbula associados ao uso desses medicamentos. Nos casos em que foi demonstrada vantagem para os desfechos substitutos propostos, observa-se que a diferença absoluta é baixa, induzindo ao questionamento de se os benefícios compensam os riscos.(AU)