Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Etranacogene dezaparvovec para o tratamento de Hemofilia B / Alert monitoring of the technological horizon: Etranacogene dezaparvovec for the treatment of Hemophilia B

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A hemofilia é um distúrbio hereditário da hemostasia causado por uma deficiência do fator VIII de coagulação (na hemofilia A) ou fator IX (na hemofilia B) como resultado de defeitos nos genes F8 e F9, respectivamente. Esta condição está associada ao sangramento prolongado e excessivo. Aproximadamente 70% dos casos surgem por herança recessiva ligada ao cromossomo X (por isso as manifestações clínicas são predominantes em indivíduos do sexo masculino), enquanto os outros 30% ocorrem sem história familiar conhecida (casos esporádicos). Segundo dados da Federação Mundial de Hemofilia (FMH), a hemofilia afeta cerca de 1.125.000 indivíduos mundialmente, dos quais 37,15% apresentam formas graves da doença. No que se refere ao Brasil, de acordo o relatório de 2021 da FMH, a população com hemofilia é de 13.337 indivíduos, ocupando a terceira posição global ­ atrás somente da Índia e dos Estados Unidos. Em relação à hemofilia B, estima-se uma prevalência média de 3,8 casos para 100.000 homens, sendo de 1,1/100.000 especificamente para casos graves. Quanto à prevalência ao nascer, são estimados cinco casos de hemofilia B por 100.000 nascimentos masculinos, sendo 1,5/100.000 correspondentes à forma grave. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O etranacogene dezaparvovec (CSL-22, AMT-060, AMT-061, EtranaDez) é uma terapia gênica baseada em vírus adenoassociado tipo 5 (AAV5) transportando a variante Pádua do transgene Fator IX por meio da tecnologia de vetor NAV da RegenX Biosciences, para o tratamento potencial de hemofilia B grave e moderada em adultos que não apresentam inibidores do fator IX. O etranacogene dezaparvovec é produzido pela CSL Behring LLC e está disponível para comercialização nos Estados Unidos. Não há até então registro sanitário para comercialização no Brasil. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O etranacogene dezaparvovec (Hemgenix ®) foi desenvolvido pela empresa CSL Behring LLC e aprovado pelo US Food and Drug Administration, nos Estados Unidos, em 22 novembro de 2022, com indicação inicial para o tratamento de adultos com hemofilia B (deficiência congênita do fator IX) que atualmente usam terapia profilática de fator IX, ou com histórico ou hemorragia grave atual com risco de morte, ou que apresentam episódios de sangramento espontâneos repetidos e graves. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso etranacogene dezaparvovec para tratamento da hemofilia B. As seguintes bases foram consultadas, em 21 de dezembro de 2022: ClinicalTrials.gov, International Clinical Trials Registry Platform, German Clinical Trials Register, European Union Clinical Trials Register, Australian New Zealand Clinical Trials Registry, Chinese Clinical Trial Registry e Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, conforme detalhado no Apêndice 2. Adicionalmente, a base Cortellis foi consultada em 01 de dezembro de 2022, pesquisando-se pelo termo "etranacogene dezaparvovec. A segunda etapa consistiu em buscas nas bases de dados gerais Medline via PubMed, Embase e Lilacs. As estratégias de buscas estruturadas (Apêndice 3) foram elaboradas utilizando vocabulário controlado, seus sinônimos e termos livres, de acordo com cada base de dados, a partir dos termos relacionados ao medicamento (etranacogene dezaparvovec) e à doença (hemofilia B). Além disso, foram realizadas buscas manuais nos repositórios de preprint medRxiv e Authorea e no Google Acadêmico. As buscas foram realizadas em 21 de dezembro de 2022. Não houve restrição quanto ao idioma. Os critérios de elegibilidade estabelecidos para a busca por evidências de estudos publicados ou não publicados foram: ensaios clínicos randomizados ou não, a partir da fase 2, em que o etranacogene dezaparvovec tenha sido utilizado para o tratamento da hemofilia B, em qualquer fase em andamento ou finalizados em até cinco anos. A seleção da evidência foi realizada por um revisor e verificada por um segundo. A evidência identificada nas etapas anteriores foi importada para o software EndNote®, para remoção das duplicatas e posteriormente para o Rayyan®, para a realização da seleção da evidência. Primeiramente, foi realizada a leitura de títulos e resumos e os estudos foram excluídos com base nos critérios estabelecidos. Após essa etapa, foi realizada a leitura dos textos completos para verificação da elegibilidade dos estudos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Diferentes alternativas terapêuticas, incluindo terapias gênicas, vêm sendo estudadas como potenciais tratamentos para o tratamento da hemofilia B. Dentre as terapias gênicas, está o etranacogene dezaparvovec, uma tecnologia baseada em vírus AAV5 projetada para entregar uma cópia de um gene que codifica a variante Pádua do Fator IX de coagulação humana. A infusão intravenosa única dessa terapia resulta em transdução celular e aumento na atividade do fator IX circulante em pacientes com hemofilia B. O maior potencial da terapia gênica é fornecer estabilidade de longo prazo da expressão da atividade do fator de coagulação endógeno com um tratamento de dose única. Ao todo, existem três ensaios clínicos (fase 1/2, fase 2b e fase 3) em andamento ou concluídos com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do etranacogene dezaparvovec no tratamento de pacientes adultos do sexo masculino com hemofilia B grave ou moderada. Esses ensaios clínicos multicêntricos não são randomizados nem cegos, as amostras são pequenas e têm seguimentos relativamente curtos. Todos os estudos foram financiados pela empresa produtora da tecnologia, CSL Behring. O estudo de fase 1/2 está completo e os resultados foram publicados. Em uma amostra de 10 participantes, verificou-se que uma única infusão de etranacogene dezaparvovec teve um perfil bem tolerado e resultou em estabilidade e aumento na atividade do fator IX, uma redução acentuada em sangramentos espontâneos e uso de concentrado do fator IX em todos os participantes. Os autores observaram uma melhor resposta à dose nos participantes que receberam a dose mais alta (2x10 gc/kg). O estudo fase 2b foi realizado para confirmar a eficácia e segurança do etranacogene dezaparvovec em dose única de 2x1013 gc/kg para posterior avaliação na fase 3, uma vez que houve uma mudança de desenho da tecnologia. Com base em duas publicações e um resumo de congresso, os resultados do estudo da fase 2b que incluíram três pacientes mostraram aumentos na atividade do fator IX, cessação de sangramentos e revogação da necessidade de substituição do fator IX e um perfil de segurança bem tolerado. A consistência dos resultados suportou uma avaliação expandida da segurança/eficácia do etranacogene dezaparvovec na fase 3. Já o estudo de fase 3 (HOPE-B), com 54 participantes, está ativo, mas não recrutando. Até a última atualização deste alerta, os resultados preliminares foram divulgados em oito resumos de congresso e nos resultados disponíveis no registro do ensaio clínico. Os principais resultados de eficácia incluíram redução da taxa anual de sangramentos, aumento estável e duradouro na atividade média do fator IX e necessidade do uso da profilaxia com fator IX. Também foi observada uma melhora na qualidade de vida relacionada à saúde dos participantes. O perfil de segurança foi bem tolerado e não houve ocorrências de eventos adversos sérios ou mortes relacionadas ao tratamento. O etranacogene dezaparvovec apresenta registro no Estados Unidos e Europa com indicação inicial para tratamento de hemofilia B grave ou moderada em adultos sem histórico de inibidores do fator IX. No Brasil, a tecnologia não possui registro ou pedido de registro na Anvisa. Apesar dos resultados promissores, deve-se considerar que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do etranacogene dezaparvovec para tratamento de pacientes com hemofilia B ainda são escassas, recentes e provindas de ensaios clínicos não cegos, não randomizados, de braço único com amostras pequenas e seguimentos relativamente curtos. Apenas uma agência de Avaliação de Tecnologias em Saúde, o Institute for Clinical and Economic Review (ICER) dos Estados Unidos, deu um parecer positivo para o uso do medicamento para esta indicação. Contudo, os resultados da análise de custoefetividade demonstraram que a tecnologia não foi custo-efetiva. Não foram identificados outros ensaios clínicos em andamento. No entanto, enfatiza-se que novas evidências mais robustas são necessárias e poderão subsidiar futuras avaliações sobre a eficácia e segurança do uso do etranacogene dezaparvovec para o tratamento de Hemofilia B. Além disso, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias em Saúde (Conitec), conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Onasemnogeno abeparvoveque para o tratamento de atrofia muscular espinhal (AME) / Onasemnogen abeparvoveque for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA)

INTRODUÇÃO: A atrofia muscular espinhal (AME) é uma desordem genética caracterizada pela degeneração de neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, o que resulta em fraqueza muscular progressiva e atrofia. Em sua forma mais comum, a AME é decorrente de mutações nas cópias do gene SMN1 localizado no cromossomo 5 (forma 5q). O gene SMN1 produz 100% da proteína de sobrevivência do neurônio motor (do inglês, survival motor neuron ­ SMN). Na ocasião de produções menores da proteína SMN regular, observa-se a degeneração e morte dos neurônios motores, o que resulta em atrofia muscular progressiva e afeta a expectativa e qualidade de vida dos indivíduos acometidos. O número de cópias de um gene semelhante ao SMN1, chamado SMN2, é o principal determinante da gravidade da doença. Isso, porque, apesar de não compensar completamente a ausência da expressão de SMN1, o gene SMN2 consegue produzir parte da proteína SMN funcional. Assim, indivíduos nascidos com 3 ou menos cópias de SMN2, com deleção ou mutação bialélica em SMN1, muito provavelmente desenvolvem o fenótipo grave da doença, com limitações significativas da função motora. De acordo com a idade de início, habilidades motoras alcançadas e tempo de vida, os pacientes com AME são classificados em tipo I (nunca sentam), II (nunca caminham sem ajuda) ou III (alcançam habilidades de marcha independente). Na AME tipo I, que corresponde a aproximadamente 60% dos casos de AME 5q, sua manifestação clínica é comum antes dos seis meses de idade e a maioria

Voretigeno neparvoveque para distrofia hereditária da retina mediada por mutação bialélica no gene RPE65 / Voretigeno neparvoveque for dystrophy hereditary mutation-mediated retinal biallelic in the RPE65 gene

INTRODUÇÃO: As distrofias hereditárias da retina (DHRs) representam um grupo de doenças heterogêneas e raras que afetam a visão, cuja prevalência estimada é de 1 em 3000 indivíduos. São doenças caracterizadas pela lenta e progressiva degeneração da retina, frequentemente associadas à cegueira. O tratamento no Sistema Único de Saúde (SUS) é baseado no suporte ao paciente e sua adequação à sua condição. Dentre os diferentes tipos de DHRs, destacam-se aquelas relacionadas à mutação bialélica do gene RPE65. O voretigeno neparvoveque é uma terapia gênica (injeção subretiniana) com autorização de uso para este grupo de pacientes, com potencial de recuperação e melhora da visão. Dessa forma, o objetivo deste relatório é avaliar a eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do voretigeno neparvoveque como potencial tratamento em pacientes com DHRs causadas por mutação bialélica no gene RPE65, no âmbito do SUS. TECNOLOGIA: Voretigeno neparvoveque (Luxturna®). PERGUNTA: Voretigeno neparvoveque é eficaz, seguro, custo-efetivo e viável economicamente no tratamento de DHRs causadas por mutação bialélica no gene RPE65 na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Para seleção da evidência clínica a ser avaliada, foi conduzida revisão sistemática da literatura, através da qual foram buscados ensaios clínicos randomizados (ECR) e estudos de mundo real que avaliassem voretigeno neparvoveque no tratamento de DHRs associadas à mutação bialélica no gene RPE65. O risco de viés foi avaliado pela ferramenta Risk of Bias versão 2 da Cochrane e a qualidade da evidência foi avaliada pelo sistema GRADE. Quat

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos em desenvolvimento para o tratamento da Hemofilia A / Monitoring the technological horizon: Drugs under development for the treatment of Hemophilia A

A DOENÇA: A hemofilia A (HA) é uma doença genética hemorrágica, com herança ligada ao cromossomo X. Uma vez que os homens apresentam apenas um cromossomo X e não há alelo homólogo correspondente no cromossomo Y, a hemofilia A acomete principalmente indivíduos do sexo masculino. Ela é caracterizada pela deficiência ou anormalidade da atividade coagulante do fator VIII. Os pacientes tendem a ter sangramento recorrente de gravidade variável, que ocorre espontânea ou pós-traumaticamente em qualquer órgão ou tecido. A gravidade dos episódios hemorrágicos varia de acordo com a atividade residual coagulante do fator VIII. A maioria envolve sangramento intra-articular e hemartrose, a qual, quando recorrente e tratada de forma inadequada, resulta em dano permanente à cartilagem articular. No Brasil, em 2019, havia 10.821 pessoas diagnosticadas com HA, sendo 98,5% do sexo masculino e 36,6% tendo seu quadro clínico classificado como grave. A prevalência da HA estimada é de, aproximadamente, um caso em cada 10.000 nascimentos do sexo masculino. Dentre as coagulopatias hereditárias no Brasil, a HA é a mais frequente, correspondendo à 38,7% do total (4). No país, entre 1999 e 2016, ocorreram 927 óbitos masculinos relacionados à hemofilia, sendo 45,1% como causa básica e 54,9% como causa associada ao óbito. A principal causa associada foi hemorragia intracraniana, seguida de doenças infecciosas e parasitárias, prevalecendo a doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e a hepatite viral. TRATAMENTO RECOMENDADO: No Brasil, as recomendações a respeito do tratamento da HA estão dispostas na segunda edição do manual de hemofilia, publicado pelo Ministério da Saúde em 2015. Também estão disponíveis o Protocolo de uso de Profilaxia Primária para Hemofilia Grave e o Protocolo de uso de indução de imunotolerância para pacientes com hemofilia A e inibidor. O tratamento da hemofilia inclui prevenção de sangramento e danos nas articulações e gerenciamento imediato de episódios hemorrágicos. O principal pilar é a reposição do fator de coagulação deficiente ­ no caso da HA, a reposição do fator VIII. A profilaxia com concentrados de fator de coagulação é referida como terapia de reposição regular, enquanto a terapia de reposição episódica ou terapia sob demanda caracteriza-se pela administração do fator apenas no momento de um sangramento. Diferentes terapias de coagulação estão disponíveis para o tratamento da hemofilia. Há os derivados de plasma humano (hemoderivados), os quais são submetidos a técnicas de diagnóstico, inativação viral e purificação; ou concentrados recombinantes, desenvolvidos por técnicas de biologia molecular. Dos recombinantes, há fatores de coagulação com meia-vida estendida, que aumentam a segurança hemostática na profilaxia e mantêm os níveis do fator mais elevados. Em eventos hemorrágicos, outros agentes são também recomendados, como o acetato de desmopressina e os antifribinolíticos (ácido tranexâmico e ácido épsilon-aminocaproico). ESTRATÉGIA DE BUSCA: Para identificar os medicamentos em pesquisa clínica para HA, foi consultado o sítio eletrônico ClinicalTrials.gov, em 07 de maio de 2021, empregando os termos "hemophilia" e "haemophilia". Foram considerados medicamentos que estão em fase 3 de pesquisa clínica, com a HA como alvo e sem registro para essa indicação terapêutica no Brasil. Para a pesquisa de resultados publicados dos ensaios clínicos, utilizaram-se os códigos de registro do ClinicalTrials.gov referentes aos estudos identificados na etapa anterior e os nomes de cada um dos medicamentos. Entre 13 e 20 de maio de 2020, foram feitas buscas nas bases de dados MEDLINE (via Pub Med), EMBASE e, também, o Google Acadêmico. De forma complementar, anais de congressos científicos, diretrizes clínicas internacionais e a base de dados CortellisTM foram consultados. Os estados regulatórios das terapias selecionadas foram consultados nos sítios eletrônicos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), European Medicines Agency (EMA) e Food and Drug Administration (FDA). NOVAS TERAPIAS: terapias alternativas (sem reposição de fator) que inibem as vias anticoagulantes: Concizumabe. Fitusiran. Marstacimabe. Terapia gênica. Giroctocogene fitelparvovec. Fatores de coagulação VIII com meia-vida estendida. LIMITAÇÕES: A maioria dos estudos de fase 3 localizados nesse informe ainda está em andamento. Embora alguns deles já possuam resultados publicados, esses estão disponíveis apenas sob forma de resumo ou apresentações em eventos científicos. As conclusões sobre a eficácia e segurança das tecnologias ainda são prematuras. Pacientes com hemofilia têm qualidade de vida reduzida devido, principalmente, a dor e às limitações físicas, com repercussão potencial na educação, no emprego e nos relacionamentos interpessoais (56). Avanços em técnicas de biologia molecular e terapias gênicas vêm mudando o cenário dos tratamentos disponíveis para a hemofilia. As melhorias nos fatores de coagulação de reposição permitem, por exemplo, a redução da frequência da infusão e a melhora da atividade biológica. O desenvolvimento de terapias de reposição sem fator de coagulação começou recentemente a oferecer uma abordagem alternativa de tratamento para pacientes com hemofilia. A terapia gênica oferece o potencial de uma cura vitalícia, uma melhor qualidade de vida e liberdade de várias morbidades relacionadas, embora com efeitos de longo prazo ainda desconhecidos. Os dois anticorpos monoclonais (concizumabe e marstacimabe) e o iRNA (fitusiran) são terapias de administração subcutânea que inibem as vias anticoagulantes, reduzindo ou cessando a necessidade de reposição do fator de coagulação. Estudos de fase 2 e resultados preliminares de estudos de fase 3 vêm demonstrando uma redução da taxa de sangramento anual de pacientes com HA que fizeram uso dessas tecnologias. Em relação à terapia gênica, o valoctocogene roxaparvovec e o giroctocogene fitelparvovec estão em fase 3 de desenvolvimento, e demonstram resultados promissores. Dados de estudos de fase 3 publicados em resumos e apresentações de congresso mostram níveis de atividade de FVIII substanciais e sustentados, reduções em episódios de sangramento autorrelatados, reduções em infusões de reposição de FVIII e perfil de segurança bem tolerado após a terapia com valoctocogene roxaparvovec. Os fatores de coagulação VIII com meia-vida estendida permitem a conveniência da redução na frequência da infusão do fator. No entanto, em geral, essas reduções são modestas. Foi apresentado o efanesoctocog alfa que possui três a quatro vezes a meia-vida relacionada a outros fatores VIII, permitindo a sua administração uma vez por semana. Os dados publicados abordam, em geral, a farmacocinética do medicamento, não permitindo conclusões sobre a sua eficácia e segurança. As tecnologias abordadas nesse informe de MHT estão em estudos de fase 3. Em geral, os resultados publicados são dos estudos de fase 2 ou são resultados preliminares de estudos de fase 3, publicados como resumos de eventos científicos. Em relação aos registros sanitários em outros países, das terapias avaliadas, apenas o Valoctocogene roxaparvovec tem a autorização de comercialização solicitada no EMA. No FDA, a autorização foi solicitada, mas a agência pediu dados suplementares e a empresa ainda não submeteu o pedido novamente (58). Nenhuma outra terapia discutida nesse MHT está registrada no EMA ou no FDA até a data de consulta. O desenvolvimento de novos tratamentos para a HA vem permitindo o maior controle da doença e de seus impactos. Caso tenham o registro aprovado por agências regulatórias e solicitada a incorporação destas tecnologias, análises cuidadosas devem ser feitas quanto ao perfil de eficácia/efetividade comparativa e segurança, além do impacto econômico que poderiam gerar ao sistema de saúde.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Produtos de terapia avançada / Monitoring the Technological Horizon: Advanced Therapy Products

INTRODUÇÃO: Desde o sequenciamento completo do genoma humano, há mais de vinte anos, diversas descobertas e avanços têm sido realizados nas áreas de biologia e medicina para o tratamento das doenças. Nesse sentido, as técnicas de manipulação e edição genética contribuíram para o desenvolvimento de uma nova classe de produtos que representa uma estratégia inovadora. A expectativa de curar ou moderar as consequências de doenças genéticas, principalmente nos casos de doenças raras, autoimunes e câncer, é uma esperança, uma vez que a identificação dos genes responsáveis permite que o tratamento seja alvo direcionado. Assim, o potencial das terapias avançadas adiciona uma oportunidade de melhoria importante no status de saúde e qualidade de vida dos pacientes e seus cuidadores. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Os medicamentos classificados como terapia avançada ou de edição gênica novos ou emergentes foram localizados na base Cortellis, com o termo "Advanced Therapy Medicinal Products". Além disso, foram pesquisadas as bases MEDLINE® (via Pubmed) e Google Acadêmico, para iden