Dapagliflozina para pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2) com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver doença cardiovascular (DCV) ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos / Dapagliflozin for patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) in need of a second intensification of treatment and high risk to develop cardiovascular disease (CVD) or with CVD already established and aged between 40-64 years

INTRODUÇÃO: O diabete melito (DM) corresponde a um grupo de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia decorrente de deficiência na produção ou na ação de insulina, resistência à insulina ou ambos, sendo o DM tipo 2 (DM2), o mais frequente. Pessoas com diabete apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV), oculares, renais e neurológicas, resultando em aumento do uso de recursos e perfil de morbimortalidade desfavorável. Em 2021, a International Diabetes Federation estimou que 15,7 milhões de brasileiros tivessem diagnóstico de DM2. O controle bem sucedido do DM2 envolve uma série de desafios, incluindo o uso concomitante de medicamentos que afetam o processo de homeostase da glicose e a resposta à terapia antidiabética, além de potencialmente aumentar o risco de eventos adversos relacionados ao uso desses medicamentos. O PCDT do DM2 preconiza que o tratamento medicamentoso se inicie com metformina. Caso o controle glicêmico não seja atingido com a dose máxima tolerada, deve-se intensificar o tratamento com a introdução de uma sulfonilureia. Para pacientes com idade maior ou igual a 65 anos, com DCV estabelecida e que não atingiram controle glicêmico com terapia dupla, o PCDT recomenda intensificar o tratamento com dapagliflozina. Entretanto, para pacientes com DM2 e fatores de risco cardiovasculares ou DCV estabelecida, não há outra opção de tratamento medicamentoso oral, de modo que o PCDT recomenda a introdução de insulina. TECNOLOGIA: Dapagliflozina (Forxiga®). PERGUNTA DE PESQUISA: Dapagliflozina é eficaz e segura no tratamento de pacientes com diabete melito tipo 2 que não apresentam controle adequado da glicemia apesar do uso de metformina + sulfonilureia quando comparado às opções orais atualmente disponíveis no SUS e placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Para a seleção da evidência clínica, foi conduzida uma revisão sistemática nas bases Medline via PubMed e Embase para identificar ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos observacionais e revisões sistemáticas que avaliassem dapagliflozina para o tratamento de DM2 em indivíduos com DCV estabelecida ou fatores de risco cardiovasculares. Um total de sete estudos atenderam aos critérios de elegibilidade, sendo seis ECR que compararam dapagliflozina + cuidado padrão vs. placebo + cuidado padrão e uma coorte retrospectiva que comparou a intensificação com dapagliflozina vs. outros antidiabéticos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): : O demandante apresentou uma análise de custo efetividade comparando a adição de dapagliflozina ao esquema atual otimizado de tratamento à não adição do medicamento por meio de modelo de microssimulação. O modelo teve horizonte temporal de 40 anos, com ciclos de seis meses. Foram considerados custos de aquisição de medicamento, de acompanhamento, de tratamento, complicações e eventos adversos. Como desfechos clínicos, foram consideradas alterações de hemoglobina glicada, pressão arterial, redução de peso e alteração da função renal, bem como a ocorrência de eventos cardiovasculares e eventos adversos. Neste modelo, a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) foi de R$ 4.674,15/ ano de vida ajustado por qualidade (QALY) ganho a uma taxa de desconto de 3,5% e de R$ 17.818,38/QALY ganho a uma taxa de desconto de 5%. Na análise de sensibilidade, a dapagliflozina teve probabilidade de ser custo-efetiva em 93,3% e 78,10% das simulações com taxas de desconto de, respectivamente, 3,5% e 5%. Já na análise de sensibilidade determinística, os principais parâmetros que influenciaram no modelo foram idade (taxa de desconto de 3,5%), taxa de desconto e custo de eventos (taxa de desconto de 3,5% e 5%). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A população elegível da AIO apresentada pelo demandante foi estimada com base na demanda epidemiológica (em média 342.085 usuários/ano). Além dos custos de aquisição do tratamento, foram incluídos custos de complicações do DM2 e de eventos adversos relacionados ao tratamento. Considerando a taxa de difusão do caso base (40% a 90%), o impacto orçamentário incremental em cinco anos da incorporação de dapagliflozina (adicional ao tratamento padrão) foi de R$ 462.160.721,79. No cenário alternativo, e que se considerou uma taxa de difusão lenta, de 20% a 70%, o impacto incremental em cinco anos foi de cerca de 334,4 milhões de reais. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência disponível é proveniente de seis ECR e um estudo observacional e sugere que dapagliflozina combinada a tratamento padrão seja superior ao tratamento padrão isolado para melhoras em fatores de risco cardiovasculares, promovendo redução significativa de hemoglobina glicada (qualidade moderada), redução de peso corporal (qualidade moderada) e redução de pressão arterial sistólica (qualidade alta), além de resultar em redução de hospitalizações por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (qualidade alta em ECR e moderada em estudo observacional). Não foram observadas diferenças entre os grupos no que diz respeito a redução de eventos cardiovasculares maiores ou mortalidade por todas as causas (qualidade moderada). Quanto aos desfechos de segurança, não foram observadas diferenças entre os grupos quanto à frequência de hipoglicemia (qualidade baixa), hipoglicemia grave (qualidade alta em ECR e moderada em estudo observacional) ou infecção do trato urinário (qualidade baixa). Entretanto, maior proporção de pacientes que utilizaram dapagliflozina apresentaram infecção genital (qualidade baixa) e descontinuaram tratamento por eventos adversos (qualidade moderada). Por sua vez, no grupo placebo a frequência de eventos adversos graves foi superior em relação ao grupo dapagliflozina (qualidade moderada). Na análise econômica, observou-se que dapagliflozina comparada ao placebo resultaria em RCEI de R$ 4.674,15/ QALY ganho, e o impacto orçamentário incremental em cinco anos seria de 334,4 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Durante a deliberação foram discutidos aspectos referentes ao comparador utilizado, em que foi questionada possível resultados quando comparado comparação com insulina, embora não haja estudos avaliando essa comparação para a população de interesse; eficácia da dapagliflozina para além do controle glicêmico; e a escolha do desfecho de saúde utilizado na análise de custo-efetividade. Após votação, por maioria simples, o Plenário decidiu encaminhar a matéria para consulta pública com recomendação preliminar favorável a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de DM2 em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver DCV ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública de no 088 ficou disponível no período de 06/12/2022 a 26/12/2022. Foram recebidas 570 contribuições, sendo 361 pelo formulário para contribuições técnico-científicas. Foram feitos comentários a respeito da eficácia/ efetividade da dapagliflozina para a população para o qual o uso está sendo solicitados. De modo geral, comentou-se que os benefícios reportados nos estudos são observados também na prática clínica. Outro ponto bastante comentado foi a respeito da potencial economia de recursos com a redução de internações e do tratamento de complicações do DM2 decorrentes de um controle inadequado da doença. Diferentes contribuições também comentaram o alto custo do medicamento, tornando o tratamento inviável para pacientes de baixa renda. Diferentes sociedades médicas e associações de coletivos de pacientes se posicionaram a favor da ampliação de uso. Não foram enviadas evidências adicionais que pudessem ser incorporadas ao relatório, mas o demandante apresentou esclarecimentos aos questionamentos feitos durante a apreciação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros presentes do Comitê de Medicamentos na 116a Reunião Ordinária, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de DM2 em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco cardiovascular ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 799/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a dapagliflozina para o tratamento de diabete melito tipo 2 (DM2) em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver doença cardiovascular (DCV) ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos, publicada no Diário Oficial da União nº 09, seção 1, página 65, em 5 de abril de 2023.

Peptídeos Natriuréticos tipo B (BNP e NT-ProBNP) para pacientes de 18 a 44 anos com insuficiência cardíaca / Type B Natriuretic Peptides (BNP and NT-ProBNP) for patients 18 to 44 years old with heart failure

INTRODUÇÃO: A dosagem dos níveis séricos de peptídeos natriuréticos cerebrais (BNP e o Nterminal do pró-hormônio do peptídeo natriurético do tipo B - NT-proBNP) é frequentemente utilizada em pacientes elegíveis para estabelecer o diagnóstico e a gravidade da insuficiência cardíaca. Na Diretriz do Ministério da Saúde preconiza-se a dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP ou NT-proBNP) em duas situações: 1. Diagnóstico de IC de forma complementar à ecocardiografia nos casos com risco baixo a moderado e suspeita da doença; 2. Critério para a utilização de sacubitril/valsartana. O procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (NBP e NT-proBNP) foi incorporado ao Sistema Único de Saúde em 2020 por meio da Portaria (retificação) n°296 de 03/04/2020 da Secretaria de Atenção Especializada à Saúde (SAES). Neste momento estabeleceu-se como idade mínima para acesso ao procedimento a de 45 anos. Entretanto, em 2021, por meio da Portaria n° 78 de 27/01/21 da SAES incorporou-se o medicamento sacubitril/valsartana para o tratamento de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida em pacientes classificados, segundo a New York Heart Association (NYHA), na classe II, com idade inferior a 75 anos e com elevação dos peptídeos cerebrais natriuréticos. Segundo a Portaria n° 78 de 2021, estabeleceu-se um limite inferior de idade de 18 anos para ter acesso ao medicamento. Dessa forma, faz-se necessário expandir a faixa etária elegível para ter acesso ao procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos para incluir o segmento de 18 a 44 anos. EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) tornou pública, por meio da publicação da Portaria nº 40, de 8 de agosto de 2019, a decisão de incorporar o sacubitril/valsartana para o tratamento de insuficiência cardíaca crônica em pacientes com classe funcional NYHA II e BNP > 150 (ou NTProBNP > 600), com fração de ejeção reduzida (FEVE < ou = 35%), idade menor ou igual a 75 anos e refratários ao melhor tratamento disponível, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dessa forma, a recomendação da Comissão acatada pela SCTIE já previa a utilização da dosagem de peptídeos natriuréticos do tipo B em adultos diagnosticados com insuficiência cardíaca e com indicação inicial de tratamento com sacubitril/valsartana. Entende-se, portanto, que seja dispensável uma nova análise de evidências clínicas sobre a utilização da dosagem desses peptídeos na faixa etária de 18 a 44 anos. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Elaborou-se uma análise de impacto orçamentário na perspectiva do Sistema Único de Saúde no horizonte temporal de cinco anos a partir da série histórica da produção ambulatorial do procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B no SUS. Por meio de regressão linear estimou-se a provável produção do exame para o período de 2023 a 2024 para indivíduos na faixa etária acima de 45 anos. Em seguida, por proporcionalidade, utilizando como balizador a incidência da doença nas diferentes faixas etárias (maiores que 45 anos e entre 18 e 44 anos) derivou-se o número de exames esperados para a população mais jovem. O impacto orçamentário incremental estimado para a ampliação do procedimento de dosagem de peptídeo a natriuréticos para a faixa etária de 18 a 44 anos variou entre R$ 96.876 e R$ R$ 97.864, para os anos de 2023 e 2027, respectivamente, somando no período de cinco anos aproximadamente R$ 500.000,00. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Após buscas nas bases ClinicalTrials e Cortelis foram encontradas cinco tecnologias já com registro na Anvisa que são compatíveis com a realização da dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Este relatório sofreu uma ampla modificação em relação à versão incialmente submetida para a Conitec. Isso ocorreu porque a primeira versão fora elaborada em momento anterior à possibilidade de acessar os dados consolidados sobre a produção ambulatorial dos procedimentos de dosagem dos peptídeos natriuréticos e também sobre a utilização de sacubitril/valsartana. No momento em que esses dados consolidados foram avaliados, como explicou-se no relatório, identificou-se que uma análise de impacto orçamentário baseada em demanda epidemiológica causaria uma grande distorção em relação à real projeção de exames que seriam realizados entre 2023 e 2027. Essa percepção se formou pela análise dos dados referentes ao número de serviços no SUS que vem ofertando o serviço de dosagem dos peptídeos natriuréticos no período de 2020 a 2022, ainda reduzido e em ampliação. Isso significa que o serviço vem se estruturando para que possam ofertar esse serviço e seria de fato o fator determinante do número de procedimentos realizados no SUS. Desta forma, optouse por refazer a análise com dados de demanda aferida. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Durante a 115ª reunião ordinária da Conitec em 1º de dezembro de 2022 o plenário emitiu por unanimidade recomendação favorável à ampliação de uso do procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP e NT-ProBNP) para a fixa etária de 18 a 44 anos. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos presentes na 116ª Reunião Ordinária, realizada no dia 15 de março de 2023, deliberaram, por unanimidade, recomendar a ampliação de uso da dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP e NT-ProBNP) para o diagnóstico da insuficiência cardíaca em pacientes de 18 a 44 anos no SUS, conforme as Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 802/2023. DECISÃO: Ampliar o uso do procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP e NT-ProBNP) para a fixa etária de 18 a 44 anos, conforme as Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, publicada no Diário Oficial da União nº 89, seção 1, página 222, em 11 de maio de 2023.

Tocilizumabe para o tratamento de pacientes adultos com Covid-19 hospitalizados / Tocilizumab for the treatment of hospitalized adult COVID-19 patients

INTRODUÇÃO: O tocilizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante IgG1 dirigido contra o receptor da interleucina-6 (IL-6, citocina pró-inflamatória), pode representar uma estratégia para a redução da duração ou gravidade da infecção causada por SARS-CoV-2 em pacientes hospitalizados devido as suas propriedades imunossupressoras e potencial de controle sobre a disfunção imunitária e a inflamação. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de tocilizumabe é eficaz e seguro no tratamento de pacientes adultos com COVID-19 hospitalizados, quando comparado as opções terapêuticas recomendadas no Brasil? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Para seleção das evidências clínicas foi conduzida uma revisão sistemática da literatura em busca de ensaios clínicos randomizados (ECR) e revisões sistemáticas com meta-análises (RSMA) que avaliassem os efeitos do tocilizumabe como monoterapia ou associado aos cuidados usuais - definidos aqui como 'terapia padrão' (corticoesteróides sistêmicos, anticoagulantes, antimicrobianos/antivirais) n

Eficacia y seguridad del Baricitinib en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19: actualización 06 abril 2022 / Efficacy and safety of baricitinib in hospitalized adult patients with COVID-19: update 06 April 2022

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Baricitinib en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19. MÉTODOS: Formulación de pregunta PICO: ¿En pacientes adultos hospitalizados con COVID-19, la administración de Baricitinib es efectiva y segura en comparación a no administrarlo? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas (RS), revisiones rápidas (RR), ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Para la identificación de las revisiones sistemáticas se efectuó una búsqueda manual en la plataforma de COVID-END disponible en https://www.mcmasterforum.org/networks/covid-end, recuperándose dos revisiones sistemáticas vivas: Revisión sistemática de COVID-NMA Consortium(1) disponible en https://covid-nma.com/ actualizada al 01 de abril 2022. Revisión Rápida de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), versión del 15 de marzo de 2022(2), disponible en https://covid-nma.com/living_data/index.php?treatment1=Baricitinib&submit=Validate#comparisons_div Para recuperar ensayos clínicos aleatorizados que no hubieran sido incluidos en las revisiones antes señaladas, se efectuó una búsqueda manual en la Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos. Se realizó además una búsqueda en las páginas web oficiales de agencias reguladoras de Medicamentos como la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) de Perú. RESULTADOS: Información disponible en las páginas web de las agencias reguladoras de Medicamentos: El baricitinib es un inmunosupresor (un medicamento que reduce la actividad del sistema inmunitario). Actúa bloqueando la acción de unas enzimas denominadas «cinasas Janus¼. Estas enzimas desempeñan un papel importante en los procesos de inflamación y deterioro que se produce en la artritis reumatoide y en la dermatitis atópica. Al bloquear las enzimas, el baricitinib reduce la inflamación en las articulaciones y la piel y otros síntomas de estas enfermedades. Está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el 19 de noviembre de 2020 emitió la primera Autorización de Uso de Emergencia (EUA) para permitir el uso de baricitinib para el tratamiento del COVID-19. Actualmente está autorizado para adultos y pacientes pediátricos hospitalizados de 2 años de edad o mayores que requieren oxígeno suplementario, ventilación no invasiva o ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). En el país, el uso de Baricitinib (Olumiant 2mg y 4mg) está autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a severa en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato. Estudios identificados: Las dos revisiones identificadas incluyeron a 4 ensayos clínicos aleatorizados. La RS viva efectuada por COVID-NMA(1) fue seleccionada, ya que obtuvo una mejor puntuación con la herramienta AMSTAR (10/11) en comparación a la RR de OPS (7/11), según la evaluación de COVID-END. Se identificaron 4 artículos, tres de ellos publicados y uno disponible como pre-print (manuscrito sin revisión por pares). Los resultados de un ensayo clínico fueron reportados en 2 publicaciones respecto a la eficacia y seguridad de la administración del Baricitinib en adición al tratamiento estándar versus placebo más tratamiento estándar. Por otro lado, un ensayo clínico adicional reportó resultados para la evaluación del tratamiento combinado del Baricitinib y el antiviral remdesivir versus placebo más remdesivir(9), además de que ambos brazos recibieron el tratamiento estándar disponible. CONCLUSIONES: Baricitinib es un fármaco inmunosupresor que actúa bloqueando la acción de unas enzimas denominadas "cinasas Janus". Tiene autorización de uso de emergencia por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento del COVID-19 en pacientes hospitalizados, adultos y pediátricos (≥ 2 años) que requieren oxígeno suplementario, ventilación no invasiva, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea. El objetivo de este informe fue sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Baricitinib en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 en comparación a no administrarlo (tratamiento estándar / placebo). La evidencia en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 severo a crítico, tiempo de enfermedad ≥ 7 días, con soporte respiratorio (oxigenoterapia convencional: 63 a 68%) y recibiendo corticoides al ingreso del estudio, mostró lo siguiente: Baricitinib en adición al tratamiento estándar probablemente disminuye la mortalidad a los 28 y 60 días, en comparación a tratamiento estándar únicamente. Baricitinib en adición al tratamiento estándar reduce la necesidad de ventilación mecánica invasiva o la muerte en comparación al tratamiento estándar solo: 22 personas menos por cada 1000 tratados progresaron a ventilación mecánica invasiva o la muerte (2.2% menos), IC 95%: 38 menos a 5 menos (o 3.8% menos a 0.5% menos); RR: 0.87%, IC95%: 0.78 a 0.97%; 3 ECA, 9782 participantes; evidencia de certeza alta. Baricitinib en adición al tratamiento estándar probablemente no incrementa la incidencia de eventos adversos y eventos adversos serios en comparación a sólo tratamiento estándar: 48 personas menos por cada 1000 participantes tratados con baricitinib experimentaron al menos 1 evento adverso serio; RR 0.77; IC 95%: 0.64 a 0.94; 2 ECA, 1626 participantes; evidencia de certeza moderada. Un estudio de los 3 identificados, enroló a personas que habían recibido al menos 1 dosis de una vacuna contra SARS-CoV-2 (42% del total de participantes del estudio).

Eficacia y seguridad de la corrección quirúrgica de deformidades de la columna vertebral con el uso de la técnica coplanar en pacientes niños, jóvenes y adultos / Efficacy and safety of surgical correction of spinal deformities with the use of the coplanar technique in children, adolescents and adults

INTRODUCCIÓN: El presente documento de evaluación de tecnología sanitaria (ETS) expone la evaluación de la eficacia y seguridad de la corrección quirúgica de las deformidades de la columna vertebral mediante la técnica coplanar de alineación vertebral (TCAV)5, en pacientes niños, jóvenes y adultos. Las deformidades de la columna son condiciones que alteran la configuración normal de la columna vertebral, debido a movimientos de traslación y rotación de las vértebras. Existen diferentes tipos, sin embargo, las de mayor frecuencia son las escoliosis, las cuales pueden ser idiopáticas, congénitas o neuromusculares (Álvarez García de Quesada and Núñez Giralda 2011, MedlinePlus 2019). En el mundo, la escoliosis idiopática del adolescente es uno de los tipos más comunes de deformidad de la columna en este grupo poblacional, estimándose una prevalencia de 0.47 a 5.2 % (Konieczny, Senyurt, and Krauspe 2013). Por otro lado, solo en los Estados Unidos, se han reportado prevalencias

Tiotrópio para tratamento da asma moderada e grave em pacientes adultos e crianças (com idade de 6 anos ou mais) / Tiotropium for the treatment of moderate and severe asthma in adult and child patients (aged 6 years or older)

CONTEXTO: A asma é uma doença complexa, de apresentação variável, com uma prevalência elevada. A OMS estima que existam cerca de 235 milhões de pessoas com asma no mundo, sendo que ocorrem em torno de 250 mil mortes por ano no mundo, devido a esta doença. A asma pode ser classificada como intermitente, persistente leve, persistente moderada e persistente grave. A asma grave é aquela que mais frequentemente se associa a óbitos. Estudos indicam que de 5 a 10% dos portadores de asma apresentam a forma grave. O Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) atual de Asma foi aprovado e publicado no ano de 2013. Este recomenda o uso de altas doses de corticosteroide inalatório associado a Beta2 agonistas de longa duração e no caso não haver controle com esses medicamentos, este sugere aumentar a dose destes medicamentos e associar corticoide oral. Do ano da publicação do PCDT de asma até este momento, surgiram opções terapêuticas para os portadores de asma grave, como a utilização de tiotrópio, um anticolinérgico, que atua como antimuscarínico de longa duração. TECNOLOGIA: tiotrópio. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A literatura disponível, dá suporte ao uso do tiotrópio como um complemento ao padrão de tratamento em pessoas com asma moderada e grave, com controle inadequado da doença. Esses tratamentos melhoram o VEF1 e o controle da asma (ACQ). Não houve, no entanto, diferença observada para os desfechos exacerbações (com uso de corticosteroide oral), exacerbação com hospitalização, qualidade de vida e uso de corticosteroide oral. Os efeitos adversos foram semelhantes naqueles que usaram tiotrópio ou que não o utilizaram. A qualidade das evidências foi considerada alta para a maior parte dos desfechos (função pulmonar, qualidade de vida, controle de sintomas e efeitos adversos) na população adulta e baixa a moderada para evidência referente a crianças e adolescentes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Em avaliação anterior à consulta pública, foi identificada ausência de diferença significativa entre os desfechos de eficácia e segurança com grupos tratados com e sem tiotrópio adição de tiotrópio. Foi então realizada uma análise de custo-minimização, que resultou em custo médio por indivíduo ao ano de R$ 2.566,80. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Em avaliação anterior à consulta pública e considerando o menor valor de compra feito pelo DLOG, o impacto incremental seria de R$ 981.009.093,38 a uma taxa de difusão de 30% a 50% e de R$ 1.715.357.742,83 com difusão de 60% a 80%, em cinco anos (2021-2025). Já considerando o preço proposto pela empresa fabricante do medicamento no relatório nº 585 da Conitec, o impacto incremental poderia variar de cerca de R$ 578,5 milhões a R$ 1 bilhão, em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Em busca nas bases ClinicalTrials.gov e Cortellis™ foram localizadas duas tecnologias em fase 3 de estudo, ambas sem registro no FDA, EMA e Anvisa. O masatinibe é um inibidor de tirosina quinase em investigação para asma grave não controlada por corticoides orais (>5mg/dia) e alta dose de corticoides inalatórios + LABA, cujos resultados preliminares sugerem superioridade do masatinibe em comparação o placebo para redução do número de exacerbações. Já o tepelizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se se liga à linfopoietina estromal tímica, citocina possivelmente relacionada à hiperresponsividade das vias aéreas, IgE, eosinofilia e à patofisiologia da asma. Este medicamento está sendo avaliado como terapia adjuvante na asma moderada a grave em pacientes adultos e adolescentes. No que diz respeito ao tiotrópio, foram encontrados dois pedidos de patente, sendo que um deles foi arquivado e o outro, negado. CONSIDERAÇÕES: As evidências existentes na literatura, até o momento, são, em geral, de boa qualidade e sugerem que o tiotrópio é eficaz na melhora da função pulmonar (avaliada através do VEF1 e dos sintomas da asma- alterações estatisticamente significativas entre os grupos com e sem o tiotrópio), porém a magnitude destes 'ganhos' parece ser muito baixa e não ter reflexo clínico. Em consonância com esta possibilidade, o uso deste medicamento, em relação a exacerbações, hospitalizações e qualidade de vida, não apresentou significância estatística. Para o desfecho redução no uso e dose de corticosteroide não foi encontrada literatura específica dentro dos critérios pré-estabelecidos. Por fim, o tiotrópio mostrou-se um medicamento com um bom nível de segurança. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 95ª Reunião Ordinária, realizada no dia 04 de março de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do tiotrópio para a indicação avaliada. Para tomar a decisão a Conitec considerou que há escassez de evidências que demonstrem a superioridade do tiotrópio frente ao tratamento já disponível no SUS (combinação de LABA + CI ­ formoterol + budesonida) e que a incorporação do tiotrópio resultaria em impacto orçamentário vultoso ao sistema de saúde. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 21 ficou vigente no período entre 22/03/2021 e 12/04/2021. Foram recebidas 1.195 contribuições, sendo 456 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 740 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Em comum, tanto contribuições técnico-científicas quanto sobre experiência ou opinião foram, na maioria, discordantes da recomendação preliminar da Conitec; e reforçaram a importância de consideração de diretrizes nacionais e internacionais, principalmente, Global Initiative for Asthma (GINA) e da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT). A maioria das contribuições técnico-científicas apresentava desfechos e estudos já contemplados no relatório inicial ou inelegíveis, considerando os critérios de inclusão e exclusão elaborados com especialistas (p.ex. estudos observacionais ou revisões não sistemáticas). Principalmente no tocante à avaliação econômica e análise de impacto orçamentário, a maioria argumentou que tiotrópio é mais econômico que omalizumabe, opção disponível no SUS para pacientes com asma alérgica grave. Omalizumabe não foi definido como comparador na pergunta norteadora deste relatório, pois não havia sido incorporado no SUS na ocasião de elaboração da pergunta, bem como porque sua indicação (asma alérgica grave) abrange um subgrupo dos pacientes com asma moderada e grave. Alguns profissionais de saúde sugeriram ainda que a população elegível da análise de impacto orçamentário estava superdimensionada. Nas contribuições sobre experiência de pacientes, profissionais, familiares ou pessoas interessadas no tema, eles opinam principalmente sobre a melhora da capacidade pulmonar, o aumento da qualidade de vida, diminuição de crises e internações e diminuição de outros medicamentos como corticoides, além de evitar a progressão para uso de imunobiológicos. Sobre os efeitos negativos do tiotrópio, pessoas que tiveram experiência com a tecnologia relataram, principalmente, boca seca e tosse, taquicardia, aumento da pressão intraocular, porém a maioria relata que os efeitos colaterais são muito leves e raros. Após síntese e análise das contribuições e anexos, foi incluído um ensaio clínico randomizado à revisão sistemática com meta-análise deste relatório, que não modificou significativamente as conclusões quanto à evidência científica. Considerando a premissa de diferença entre os tratamentos em termos de efetividade, uma análise de custo-efetividade foi realizada e identificou, para anos de vida ajustados pela qualidade (QALY), que a incorporação do tiotrópio ao tratamento padrão leva a uma RCEI de R$ 2.849,23 por QALY adicional, quando comparado ao TRATAMENTO padrão em crianças, adolescentes e adultos com asma moderada a grave. Quanto à atualização da análise de impacto orçamentário considerando população elegível menor, a adição de tiotrópio resultaria em impacto de R$ 254.361.850 para o período de 5 anos. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 97ª Reunião Ordinária, realizada no dia 05 de maio de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do tiotrópio para o tratamento de crianças, adolescentes e adultos com asma moderada e grave não controlada. Para tomar a decisão, a Conitec considerou que, ao passo que há evidência do benefício do tiotrópio considerando função pulmonar e outros desfechos intermediários, há escassez de evidências que demonstrem a superioridade do tiotrópio frente ao tratamento já disponível no SUS (combinação de LABA + CI ­ formoterol + budesonida), considerando desfechos primordiais, como exacerbações graves, hospitalização ou qualidade de vida. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 607/2021. Decisão: não incorporar o tiotrópio para tratamento da asma moderada e grave em pacientes adultos e crianças (com idade de 6 anos ou mais), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 19, publicada no Diário Oficial da União nº 103, Seção 1, página 118, em 2 de junho de 2021.

Implante subdérmico de etonogestrel na prevenção da gravidez não planejada por mulheres adultas em idade reprodutiva entre 18 e 49 anos / Subdermal etonogestrel implant for prevention of unplanned pregnancy by adult women in reproductive age between 18 and 49 years old

CONTEXTO: A gravidez não intencional se caracteriza como um problema de saúde pública e abrange de forma ampla a gravidez não planejada e a gravidez não desejada. A taxa global de gravidez não intencional tem apresentado declínio nos últimos anos em todo o mundo. No Brasil, estima-se que mais da metade das gravidezes podem ser consideradas como não planejadas. A contracepção é a prevenção intencional da gravidez e é capaz de reduzir a mortalidade materna e neonatal. Contudo, muitas mulheres que desejam evitar a gravidez não utilizam contraceptivos, usam de forma inconsistente ou incorreto. O aconselhamento sobre os métodos contraceptivos e a educação sexual são estratégias que auxiliam a evitar a gravidez não intencional. O SUS disponibiliza uma variedade de métodos contraceptivos, reversíveis ou permanentes, além de ações e políticas voltadas para a saúde sexual e o planejamento familiar. TECNOLOGIA: Implante contraceptivo subdérmico de etonogestrel (IMPLANON NXT®). PERGUNTA: O uso do implante subdérmico de etonogestrel por mulheres adultas em idade reprodutiva é eficaz na prevenção de gravidez não planejada, custo-efetivo, e apresenta maior adesão ou satisfação comparadas aos contraceptivos oferecidos pelo SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O conjunto da evidência clínica de eficácia, adesão e segurança do implante subdérmico de etonogestrel para mulheres adultas em idade reprodutiva, maiores de 18 anos, é proveniente de três ensaios clínicos e cinco estudos de coorte, que foram avaliados como de baixa a moderada qualidade metodológica. O implante subdérmico de etonogestrel demonstrou maior eficácia contraceptiva e maior taxa de continuação de uso no decorrer de três anos frente ao DIU de cobre, embora as suas taxas de eficácia e continuação de uso também sejam elevadas. Ao final de um ano, o implante de etonogestrel demonstrou maior taxa de satisfação do que o DIU de cobre, embora a sua taxa de satisfação também seja elevada. De um modo geral, alterações no peso corporal e no índice de massa corporal foram maiores entre as usuárias do implante de etonogestrel e do injetável trimestral de acetato de medroxiprogesterona quando comparado ao DIU de cobre, embora para alguns autores estes achados não possuem significância clínica. O distúrbio do sangramento está entre as principais causas para a descontinuação de uso do implante subdérmico de etonogestrel, seguido por ganho de peso, e a expulsão do dispositivo e o distúrbio do sangramento estão entre as principais causas para a descontinuação de uso do DIU de cobre. Não foram encontrados estudos que preenchessem os critérios de inclusão da pergunta de pesquisa e que comparassem o implante subdérmico de etonogestrel frente aos demais contraceptivos reversíveis disponíveis no SUS. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Análise de custo-efetividade, com horizonte temporal de três anos, na perspectiva do SUS, comparou o implante subdérmico de etonogestrel frente ao DIU de cobre, aos injetáveis mensal e trimestral, à pílula e à minipílula disponível no SUS. Frente ao DIU de cobre, o implante resultou em uma razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 6.356,07 por gravidez não planejada. O implante de etonogestrel foi dominante frente aos demais contraceptivos disponíveis no SUS. Em suas análises de sensibilidade, os resultados se mantiveram e o custo do implante de etonogestrel se destacou entre as variáveis que mais impactam no modelo. Foram identificadas algumas incertezas nos parâmetros, que podem estar impactando consideravelmente nos resultados, desfavorecendo os comparadores. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Na perspectiva da população por demanda aferida, o demandante estimou um incremento de R$5.924.413 no primeiro ano, para uma população de 3.869.561, e uma economia de R$4.426.700 no quinto ano, para uma população de 3.911.195. Ao final de cinco anos, uma economia de R$ 6.780.627,00. Na perspectiva epidemiológica da população, foi estimado um incremento de R$40.890.518 no primeiro ano, para uma população de 26.707.854, e uma economia de R$30.553.251, para uma população de 26.995.213. Ao final de cinco anos, uma economia de R$ 46.800.143,00. Para se chegar a estes valores, o demandante contabilizou os gastos com os métodos contraceptivos e com a gravidez não planejada, e subtraiu os valores entre cenários sem e com o implante subdérmico, considerando uma possível incorporação. As incertezas descritas podem estar subestimando o impacto orçamentário incremental, favorecendo a intervenção. Em cenários alternativos, desconsiderando os gastos com gravidez não planejada, estes valores podem variar de R$ 183.017.788,83 a R$ 1.263.195.588,17 ao final de cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectado um anel vaginal de etinilestradiol associado com segestrone, indicado para mulheres adultas e em idade reprodutiva. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 93ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de dezembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do implante subdérmico de etonogestrel para prevenção da gravidez não planejada por mulheres adultas em idade reprodutiva entre 18 e 49 anos no SUS. Considerou-se que as evidências são favoráveis ao implante de etonogestrel, mas que a ampla população proposta pelo demandante juntamente com o impacto orçamentário estimado dificultaria a incorporação desta tecnologia no SUS. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO DE ACORDO COM O SEGMENTO POPULACIONAL DELINEADO PELA SVS E PELA SAPS: A Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS) e a Secretaria de Atenção Primária à Saúde (SAPS) propuseram, na 92ª Reunião da Conitec, delinear um segmento da população que mais se beneficiaria com a possível incorporação do implante subdérmico de etonogestrel. De acordo com o levantamento, esta população seria compreendida por: mulheres usuárias de drogas; mulheres em situação de rua; mulheres vivendo com HIV; mulheres em idade fértil e em uso de talidomida; mulheres privadas de liberdade; mulheres cis trabalhadoras do sexo e mulheres em idade fértil em tratamento com tuberculose e em uso de aminoglicosídeos. Desta forma, o quantitativo apresentado desta população foi de 356.381 indivíduos. Desconsiderando os custos da gravidez não planejada, o percentual de uso do implante subdérmico de etonogestrel no cenário base e atualizando os custos de alguns métodos contraceptivos, o novo cenário apresentou um incremento de R$ 1.747.690,30 no primeiro ano e de R$ 5.580.520,95 no quinto ano. Ao final de cinco anos, o impacto orçamentário incremental de uma possível incorporação do implante subdérmico de etonogestrel no SUS para o segmento populacional proposto foi de R$ 17.710.388,26. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública (CP) nº 01/2021 foi realizada entre os dias 12/01/2021 a 01/02/2021. Foram recebidas 191 contribuições, sendo 72 pelo formulário para contribuições técnico-científico e 119 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. De um modo geral, os participantes da CP discordaram da recomendação preliminar da Conitec. As contribuições versaram sobre a eficácia, a efetividade e a segurança do implante de etonogestrel, além dassuas altastaxas de continuação e satisfação das usuárias. O desejo de se ampliar os contraceptivos disponíveis no SUS e de favorecer o planejamento familiar também foi mencionado. Outro ponto muito destacado foi acerca do benefício do implante hormonal para um grupo mais vulnerável da população. A redução no número de gravidez não planejada também foi amplamente considerada nas participações, e os seus custos foram atribuídos de forma intercalada entre indivíduo, SUS e sociedade. Por fim, conclui-se que as contribuições recebidas na CP sobre o implante subdérmico de etonogestrel para prevenção da gravidez não planejada por mulheres adultas em idade reprodutiva, entre 18 e 49 anos, foram importantes e evidenciaram o desejo de que este método pudesse ser disponibilizado a um subgrupo mais vulnerável da população. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 95ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 03 de março de 2021, deliberaram, por maioria simples, sem nenhuma declaração de conflito de interesses, recomendar a incorporação, condicionada à criação de programa específico, do implante subdérmico de etonogestrel na prevenção da gravidez não planejada por mulheres em idade fértil: em situação de rua; com HIV/AIDS e em uso de dolutegravir; em uso de talidomida; privadas de liberdade; cis trabalhadoras do sexo; e em tratamento de tuberculose, usando aminoglicosídeos. Considerou-se que as evidências são favoráveis ao implante de etonogestrel e que o segmento da população delineada pela SVS e pela SAPS seria a que mais se beneficiaria do implante subdérmico de etonogestrel. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 594/2021. DECISÃO: Incorporar o implante subdérmico de etonogestrel, condicionada à criação de programa específico, na prevenção da gravidez não planejada para mulheres em idade fértil: em situação de rua; com HIV/AIDS em uso de dolutegravir; em uso de talidomida; privadas de liberdade; trabalhadoras do sexo; e em tratamento de tuberculose em uso de aminoglicosídeos, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 13, publicada no Diário Oficial da União nº 74, seção 1, página 235, em 22 de abril de 2021.

Upadacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave / Upadacitinibe for or treatment of adult patients with moderate to severe ative rheumatoid arthritis

CONTEXTO: A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória de natureza imunomediada, sistêmica, crônica e progressiva, sendo associada a importante impacto socioeconômico e carga relevante para os pacientes e para a sociedade. Embora a meta de tratamento da AR seja o alcance da remissão clínica sustentada (ou alternativamente, a baixa atividade da doença), existe uma proporção considerável de pacientes que não atingem tal resposta com os tratamentos disponíveis e que continuam a lidar com os impactos da doença ativa em suas vidas. Por fim, deve-se considerar que a AR é uma doença complexa e heterogênea, cujo controle requer ampla oferta de opções terapêuticas, com mecanismos de ação diversos, a fim de garantir alternativas efetivas para todos os pacientes. Neste cenário, os inibidores de Janus Quinases (JAK), que agem especificamente na via de sinalização intracelular JAK/STAT, como o upadacitinibe, têm sido propostos como alternativas efetivas às terapias biológicas já existentes. A via de sinalização JAK/STAT constitui um sistema complexo envolvido na imunorregulação e transdução de citocinas chaves envolvidas na imunopatogênese da artrite reumatoide. TECNOLOGIA: upadacitinibe (RINVOQ®). PERGUNTA: Upadacitinibe é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais tratamentos prévios com csDMARD ou bDMARD em comparação à utilização de um DMARD biológico, associado a MTX (ou outro csDMARD), ou à utilização de inibidores de JAK (tofacitinibe e baricitinibe)?". EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Ao todo foram incluídas seis RS e dois registros referentes a um ECR de fase 3. O ECR incluído, SELECT-COMPARE, foi um estudo duplo-cego, multicêntrico que avaliou a eficácia e segurança de upadacitinibe comparado com adalimumabe ou placebo, em tratamento concomitante com MTX, em pacientes com AR sem resposta ao tratamento anterior com MTX. Os resultados encontrados destacam benefícios clínicos associados a um bom perfil de segurança nos pacientes tratados com upadacitinibe. Além disso, foram incorporados como evidência adicional outros estudos do programa de desenvolvimento clínico do upadacitinibe (vs. placebo ou vs. MTX), os quais reforçam as evidências de eficácia e de segurança do upadacitinibe, em monoterapia ou em combinação com csDMARDs, na população com falha aos tratamentos prévios de primeira linha com csDMARDs. Upadacitinibe mostrou benefícios significativos em desfechos reportados pelos pacientes que impactam diretamente na percepção destes sobre o tratamento da doença, por exemplo, melhoras significativas na incapacidade física mensurada pelo HAQ-DI, na dor, na fadiga, na rigidez matinal e na qualidade de vida mensurada pelo SF-36. Upadacitinibe apresentou resultados favoráveis para outros desfechos clínicos com ACR20, ACR50, ACR70 e desfechos relatados pelos pacientes, que são importantes para compreender o impacto da doença e do tratamento na qualidade de vida destes pacientes. As metanálises em rede sugerem a superioridade numérica do upadacitinibe em relação ao baricitinibe, ao proporcionar que mais pacientes atinjam remissão clínica e/ou baixa atividade da doença ao final de 12 semanas ou mais de tratamento. As análises SUCRA e comparações com adalimumabe realizadas nas metanálises evidenciam ainda a superioridade de upadacitinibe (95,4%) em alcançar maiores taxas de remissão clínica quando comparado a tofacitinibe (26,5%), Além disso, no SELECT-COMPARE, observou-se que proporção significativamente maior de pacientes com upadacitinibe atingiram remissão clínica (22%) e baixa atividade da doença (49%), em comparação com adalimumabe (14% e 32%), sustentadas ao longo das 72 semanas de acompanhamentos. Ainda, no quesito segurança, as metanálises não apontam diferenças significativas na ocorrência de eventos adversos entre upadacitinibe e outros inibidores da JAK, inclusive na ocorrência de eventos cardiovasculares importantes e infecções por herpes zoster, conforme mostram os valores de risco relativo (IC95%) em uma das revisões, adalimumabe 2058(2,18-3,05), tofacitinibe 2,88(2,02-3,53). Upadacitinibe 3,83 (3,09-4,76) e baricitinibe 4,39(3,40-5,69) (29). O upadacitinibe apresenta comprovado perfil de eficácia e segurança, e a comodidade de administração oral. Em estudo clínico de comparação direta com adalimumabe associado ao metotrexato, upadacitinibe associado a metotrexato, não só demonstrou superioridade estatística para ACR 50, melhoria da dor e melhoria na capacidade funcional, como também se observou que uma proporção significativamente maior de pacientes com upadacitinibe alcançou remissão clínica (mensurada por escores como DAS28-PCR, CDAI e remissão-booleana). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Em linha com as recomendações do PCDT vigente, entende-se que a análise de custominimização (ACM) é o tipo de análise econômica mais adequada para a avaliação em questão. Porém, o upadacitinibe entre os medicamentos da classe, apresentou-se mais efetivo e de menor custo, o que o tornaria a alternativa dominante em uma possível avaliação de custo-efetividade em relação aos bDMARDs, portanto a ausência da análise não causa prejuízo à avaliação. Já em relação ao baricitinibe, inibidor da Jak recém incorporado, existe suficiente evidência para assumir que ambos apresentam eficácia e segurança equivalente em pacientes com AR moderada a grave e resposta inadequada a csDMARDs, neste caso podendo ser indicada uma análise de custo-minimização entre as duas tecnologias. Verificamos resultados semelhantes relacionados à eficácia quando comparamos como um dos desfechos a medida de AR20 (upadacitinibe 15mg RR:1,96 (IC95%:1,68-2,28) e baricitinibe 2mg RR:1,73(IC95%:1,38- 2,16) e 4mg, RR:1,85(IC95%:1,63-2,11)) e à segurança quando comparamos medida de desfecho para eventos adversos (upadacitinibe 15mg RR:1,14 (IC95%:1,02-1,27) e baricitinibe 2mg RR:1,01(IC95%:0,92-1,11) e 4mg, RR:1,13(IC95%:1,02-1,24)). Considerando os custos de indução e de manutenção, além de custos de administração dos medicamentos e de cadeia fria e desperdícios para os bDMARDs, observa-se que upadacitinibe tem custo de tratamento de R$ 21.900,00, inferior ao custo de baricitinibe. As demais opções terapêuticas disponíveis no SUS, além do baricitinibe, (adalimumabe, abatacepte, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, rituximabe, tocilizumabe e tofacitinibe) foram incluídas na análise, apenas a título de conhecimento, e o upadacitinibe também se mostrou inferior quanto aos custos destas outras opções terapêuticas. Dado o preço proposto para upadacitinibe, o custo de tratamento com a nova tecnologia pode representar até 74% de economia quando comparado ao maior custo dentre os tratamentos disponíveis atualmente no SUS. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Os resultados do modelo de impacto orçamentário indicam que a inclusão de upadacitinibe resultaria em uma economia de R$ 6,26 milhões após o primeiro ano de incorporação, que poderá chegar a R$ 39,31 milhões no quinto ano e uma economia acumulada de R$ 118 milhões em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: foram detectadas quatro tecnologias para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais MMCDs não biológicos e biológicos: filgotinibe (inibidor da Janus quinase 1 (Jak-1) de uso oral), o oloquizumabe (anticorpo monoclonal humanizado, antagonista do receptor de interleucina-6 (IL-6)), otilimabe (modulador do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF)), e o sarilumabe (anticorpo monoclonal humanizado, antagonista do receptor de IL-6). Nenhum deles possuem registro na Anvisa. DISCUSSÃO: O upadacitinibe demonstrou benefício na remissão clínica comparado a outros inibidores da JAK e taxas de remissão estatisticamente maiores que anti-TNF. Os resultados da análise de custo-minimização mostram que upadacitinibe representa um custo terapêutico inferior a outros inibidores da JAK. Apresentou na ACM menor custo de tratamento comparado a tecnologias disponíveis no PCDT.

Secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da psoríase em pacientes adultos / Secuquinumabe as the first stage of therapy biological for or psoriasis treatment em adult patients

INTRODUÇÃO: A psoríase é uma doença sistêmica inflamatória crônica e não contagiosa majoritariamente acompanhada por manifestações cutâneas, ungueais e articulares, e comumente com características clínicas variáveis e um curso recidivante. Acometendo cerca de 2% da população mundial, a psoríase apresenta uma grande variação na prevalência mundial. No Brasil, sugere-se uma prevalência entre 1,31% e 2,5% da doença. A psoríase geralmente tem início entre os 30 e os 40 anos de idade e distribuição semelhante entre os sexos. Além disso, a apresentação mais frequente da psoríase é a crônica em placas (75%-90%). Adicionalmente, há importante prejuízo na qualidade de vida desses pacientes e um impacto socioeconômico significativo para os sistemas de saúde. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Psoríase vigente, o tratamento medicamentoso com biológicos, em adultos com psoríase moderada a grave, é iniciado com adalimumabe, como primeira etapa dos biológicos. No caso de falha, intolerância ou contraindicação ao adalimumabe, secuquinumabe 300 mg ou ustequinumabe podem ser utilizados como segunda etapa do tratamento com medicamentos biológicos. Recentemente, risanquizumabe também foi incorporado para o tratamento de pacientes adultos com psoríase em placas moderada a grave. Além disso, o uso de secuquinumabe para essa indicação já foi analisado anteriormente pela Conitec, no Relatório de Recomendação nº 477, no qual registrou-se a recomendação do Plenário de não incorporar o secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave em pacientes adultos. TECNOLOGIA: Secuquinumabe (Cosentyx®). PERGUNTA: Secuquinumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo na primeira etapa do tratamento biológico de pacientes com psoríase em placas moderada a grave, quando comparado ao tratamento com adalimumabe? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Das cinco Revisões Sistemáticas (RS) com metanálise em rede apresentadas pelo demandante, apenas o estudo de Sbidian e col. (2020) foi considerado, por ter escopo semelhante e rigor metodológico superior às demais. Nos desfechos de eficácia, tais como PASI 90, PASI 75 e PGA, foi observada diferença estatisticamente significante entre secuquinumabe e adalimumabe, favorecendo secuquinumabe. Na avaliação dos desfechos de eventos adversos graves e eventos adversos não foi verificada diferença estatisticamente significante entre ambos os tratamentos. Assim, com base nesta evidência, indica-se que secuquinumabe possui eficácia superior e segurança semelhante a adalimumabe no tratamento da psoríase. Entretanto, não se sabe se esses resultados subestimaram ou superestimaram os reais efeitos de secuquinumabe e adalimumabe no subgrupo de pacientes que os utilizam pela primeira vez (virgens de biológicos). Na avaliação por meio da ferramenta GRADE, observou-se que com todos os desfechos houve alta certeza da evidência. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma adaptação do modelo de custo-efetividade desenvolvido pelo Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde do Instituto Nacional de Cardiologia (NATS/INC) para a realização de sua avaliação econômica. Entretanto, estas adaptações foram consideradas inadequadas ou não justificadas, fazendo com que a Secretaria-Executiva da Conitec optasse por utilizar o mesmo modelo do NATS/INC (sem modificações estruturais). Assim, verificou-se que o uso de secuquinumabe no tratamento da psoríase representa uma Razão de Custo-Efetividade Incremental (RCEI) de R$ 192.348,62/QALY, quando comparado ao adalimumabe. A partir da análise de sensibilidade probabilística foi possível observar que em 100% das simulações secuquinumabe apresentou custo de tratamento e efetividade superiores ao adalimumabe, para psoríase. No caso de se utilizar o mesmo parâmetro adotado pelo demandante, referente a uma disposição a pagar de até 2 PIB per capita/QALY ganho (R$ 69.000/QALY, considerando o PIB per capita de 2019), secuquinumabe não seria custo-efetivo. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Tendo em vista que a análise de impacto orçamentário (AIO) conduzida pelo demandante considerou as duas etapas de biológicos, incluindo o ustequinumabe, a Secretaria-Executiva da Conitec reproduziu a AIO apenas para a primeira etapa de biológicos no tratamento da psoríase no SUS, utilizando os mesmos parâmetros e premissas do dossiê. Dessa forma, estimou-se que o impacto orçamentário incremental com a incorporação de secuquinumabe na primeira etapa de biológicos para psoríase é de R$ 1.342.931,70 no primeiro ano, R$ 2.204.261,58 no segundo ano e R$ 3.501.414,06 no terceiro, se mantendo constante até o quinto ano. Ao final dos cinco anos de incorporação de secuquinumabe, estimou-se um impacto orçamentário incremental acumulado de R$ 14.051.435,46. Quando comparado aos resultados do demandante (aproximadamente R$ 8,9 milhões ao longo de 5 anos), observou-se um incremento de 57% no valor estimado. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte nove tecnologias potenciais para primeira linha de tratamento da psoríase moderada a grave, tais como apremislate, bimequizumabe, brodalumabe, certolizumabe pegol, deucravacitinibe, guselcumabe, miriquizumabe, piclidenoson e tildraquizumabe. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A partir das evidências avaliadas, indica-se que secuquinumabe possui eficácia superior e segurança semelhante ao adalimumabe, no tratamento de pacientes com psoríase. Entretanto essa observação deve ser interpretada com cautela, já que não há comparações entre adalimumabe e secuquinumabe estratificando pacientes virgens de medicamentos biológicos. Além disso, o tratamento com secuquinumabe apresentou uma RCEI superior, quando comparado ao adalimumabe, e um impacto orçamentário incremental significativo para o tratamento da psoríase, devendo ser considerada a sustentabilidade do SUS. No caso de uma potencial incorporação de secuquinumabe para psoríase no SUS será necessária a atualização do PCDT de psoríase. Por fim, em uma comparação indireta, indica-se que secuquinumabe é menos custo-efetivo que risanquizumabe, recentemente incorporado para o tratamento da psoríase no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 92ª Reunião Ordinária, no dia 04 de novembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da psoríase em pacientes adultos no SUS.

Ivacaftor para pacientes acima de 6 anos que apresentem uma das seguintes mutações de gating (classe III), G55ID, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R / Ivacaftor for patients over 6 years old who have one of the following gating mutations (class III), G55ID, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N or S549R

CONTEXTO: A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética em que se observa desequilíbrio na concentração de cloro e sódio nas células que produzem as secreções do corpo, como muco e suor. Como resultado do acúmulo de muco e consequente proliferação de patógenos, observa-se como principais sintomas: tosse crônica, pneumonia de repetição, diarreia, pólipos nasais, e déficits de peso e estatura. O diagnóstico é feito a partir da sintomatologia apresentada, teste do suor e testagem genética. A identificação de pacientes com FC também é conduzida a partir da triagem neonatal, confirmada após teste do suor. As características mais relacionadas à morbimortalidade da doença são insuficiência respiratória e pancreática. A mutação mais frequentemente observada nos pacientes com FC é a F508del. O conjunto de mutações a que se destina este pedido de incorporação compreende 0,86% dos alelos em pacientes com FC acompanhados pelo Grupo Brasileiro de Estudos de Fibrose Cística (GBEFC). No âmbito do SUS, estão previstos tratamentos multiprofissionais, incluindo medicamentos direcionados ao tratamento de manifestações pulmonares e da insuficiência pancreática, por meio de PCDT. PERGUNTA: Ivacaftor é mais eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes com FC com as mutações G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R, comparado ao tratamento de suporte, sintomático ou placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Dois ECR, duplo cegos, controlados por placebo, com acompanhamento de 48 semanas e inclusão de 213 pacientes forneceram evidências clínicas sobre a eficácia e segurança do ivacaftor em pacientes com FC ≥ 6 anos, ≥25 kg, com a mutação G551D (STRIVE e ENVISION), com qualidade da evidência entre baixa e alta, a depender do desfecho analisado. Não foram identificados estudos que atendessem aos critérios de elegibilidade e que tenham incluído pacientes com as demais mutações propostas para incorporação. Ivacaftor proporcionou melhora significativa e clinicamente relevante na função respiratória (%VEF1), ganho de peso, redução de cloreto no suor e de eventos adversos graves, comparado a placebo. Em pacientes com idade superior a 12 anos, ivacaftor também proporcionou melhora no domínio respiratório de qualidade de vida e na redução de exacerbações pulmonares. Não foi mensurado o impacto do ivacaftor em sobrevida e não foram identificados óbitos na condução dos estudos. Ivacaftor proporcionou melhora significativa no domínio respiratório de qualidade de vida exclusivamente nos pacientes com idade acima de 12 anos (8,6 pontos a mais; p<0,001), sem diferença na população entre 6 e 11 anos. A melhora na função respiratória (%VEF1) foi observada a partir de 15 dias de tratamento e permaneceu até 48 semanas em todos os pacientes, tendo apresentado 10,5 pontos percentuais a mais em pacientes com idade acima de 12 anos (IC 95% 8,5 ­ 12,5, p <0,0001) e 10 pontos percentuais a mais nos pacientes com idade entre 6 e 11 anos (IC 95% 4,5 ­ 15,5, p=0,0006). Ivacaftor também proporcionou 57% menos risco de ocorrência de exacerbações pulmonares em pacientes com idade acima de 12 anos (Razão de taxas de 0,43; IC 95% 0,27 ­ 0,68; p=0,0003). Em pacientes com idade entre 6 e 11 anos a frequência dos eventos foi muito baixa e não permitiu a utilização de teste estatístico. O ganho de peso no grupo que recebeu ivacaftor também foi superior: 2,7kg a mais em pacientes acima de 12 anos (IC 95% 1,3 ­ 4,1; p <0,0001) e 2,8kg a mais em pacientes entre 6 e 11 anos (IC 95% 1,3 ­ 4,2, p=0,0001). A concentração de cloreto no suor foi reduzida em média em 48,1 mmol/L em pacientes com mais de 12 anos (IC 95% -51,5; -44,7) e 53,5 mmol/L em pacientes entre 6 e 11 anos (IC 95% -60,9; -46, p <0,0001). A frequência de eventos adversos graves foi menor no conjunto de pacientes que utilizaram ivacaftor, comparado a placebo (RR 0,61; IC 95% 0,40 ­ 0,93). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Análise de custo-utilidade desenvolvida por meio de modelo de microssimulação, com horizonte temporal de vida toda, na perspectiva do SUS, de comparação entre ivacaftor + tratamento padrão e tratamento padrão sozinho. A partir do preço proposto do medicamento (R$67.863,80), estimou-se custo anual por paciente de R$882.229,40. Como resultado da avaliação econômica, o demandante estimou um ganho de 3,54 anos de vida salvos e 3,57 anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) a mais proporcionados pelo tratamento com ivacaftor. O custo incremental estimado foi de R$7.087.647 a mais que o custo do tratamento padrão, resultando na razão de custoefetividade incremental (RCEI) de R$2.002.160,16/Ano de vida e R$1.985.335,29/QALY. De acordo com a curva de aceitabilidade, ivacaftor teria 50% de probabilidade de ser considerado custo-efetivo apenas com limiares de disposição a pagar acima de R$ 2 milhões por QALY. Foram identificadas importantes incertezas nos parâmetros do modelo, com potencial de aumentar a RCEI, e não investigadas em análise de sensibilidade. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir da perspectiva epidemiológica, o demandante estimou que seriam atendidos 45 pacientes no primeiro ano, chegando a 84 pacientes no 5º ano após a incorporação do medicamento, resultando em impacto orçamentário estimado em R$39.752.751 no primeiro ano a R$74.501.661 no 5º ano, e R$280.383.810 acumulados em 5 anos. Aponta-se possível superestimação do quantitativo de pacientes elegíveis e com acesso ao tratamento. A partir da perspectiva de demanda aferida, estima-se que seriam atendidos entre 10 e 20 pacientes com FC, acima de 6 anos, com as mutações gating propostas. DISCUSSÃO: Ivacaftor demonstrou benefício clínico em apenas um subgrupo de pacientes proposto para incorporação. Os benefícios adicionais em sobrevida e qualidade de vida, identificados por meio de modelagem, representariam uma razão de custo-efetividade incremental elevada. Entretanto, devem ser considerados outros critérios para a tomada de decisão, como a raridade da doença, elevada carga de morbimortalidade e prioridades em saúde. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Em de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a não incorporação do ivacaftor para tratamento da fibrose cística em pacientes com idade ≥ 6 anos e ≥25 kg que apresentam uma das seguintes mutações no gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R. Além do custo elevado do medicamento (valor ofertado para incorporação ao SUS maior do que o praticado em compras públicas), acarretando razão de custo-efetividade alta considerou-se, também, que o medicamento atenderia uma população específica, aqueles com mutações no gene G551D, com benefício maior em pacientes acima de 12 anos, e a necessidade de um exame de genotipagem específico. Foi ressaltado ainda o curto tempo de acompanhamento dos pacientes nos estudos (48 semanas), com medidas de desfechos intermediários. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 38/2020 entre os dias 12/08/2020 e 31/08/2020. Foram recebidas 10.735 contribuições, sendo 318 contribuições de cunho técnico-científico e 10.417 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 95,30% discordavam da recomendação preliminar da Conitec. Após a análise de todas as contribuições de forma categórica, os pontos mais abordados nas contribuições técnico-científicas e de experiência e/ou opinião foram o fato de não haver outras drogas de mesma eficácia no Brasil e bons resultados de eficácia nos desfechos de redução valores de cloreto no suor e melhora função pulmonar, além de outros benefícios apontados com melhora estado nutricional e melhora qualidade de vida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 93ª reunião ordinária, no dia 08 de dezembro de 2020, deliberaram por maioria simples recomendar a incorporação do ivacaftor para pacientes acima de 6 anos, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde e com reavaliação após três anos de disponibilização pelo SUS. Diante do exposto, a maioria dos membros presentes considerou que as evidências apresentadas mostraram um benefício de eficácia do medicamento nos desfechos de redução de valores de cloreto no suor e melhora da função pulmonar e que estes representam desfechos importantes na doença. Também consideraram a gravidade e evolução da doença e ponderaram que mais estudos são necessários para estimar o benefício clínico real do medicamento, daí a necessidade de reavaliação em três anos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 576/2020. DECISÃO: Incorporar o ivacaftor para pacientes acima de 6 anos, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde e com reavaliação após três anos de disponibilização da tecnologia pelo SUS, conforme Portaria nº 68, publicada no Diário Oficial da União nº 250, seção 1, página 770, em 31 de dezembro de 2020.

Cirugía mínimamente invasiva para pectus excavatum en adultos / Minimally invasive surgery for pectus excavatum in adults

CONTEXTO CLÍNICO: El pectus excavatum (PE) es una alteración de la caja torácica caracterizada por una depresión en la cara anterior del pecho.1 Es la deformidad torácica más común, constituyendo el 90% de las mismas. Se estima que ocurre en 1 de cada 400 a 1000 nacidos vivos, siendo de 3 a 5 veces más frecuente en hombres que en mujeres. La mayoría de las veces se aprecia en el primer año de vida, sin embargo, puede volverse mas pronunciada durante la pubertad. Frecuentemente, cuando la deformidad no es muy pronunciada, transcurre de manera asintomática, aunque puede generar un impacto psicológico sobre todo durante la adolescencia. En casos de deformaciones pronunciadas, la disminución de la distancia esternovertebral se asocia con alteraciones cardiopulmonares. Esto puede llevar a síntomas como dolor en el pecho, taquicardia, palpitaciones, falta de tolerancia al ejercicio, disnea, etc.1 Si bien esta deformidad suele darse en el nacimiento y progresar en la adolescencia,sus síntomas pueden empeorar o, en algunos casos, iniciar en la edad adulta (30 -40 años) a medida que el tórax se vuelve mas rígido impidiendo de esta manera las compensaciones fisiológicas. TECNOLOGÍA: La técnica de Nuss (MIRPE) es un procedimiento mínimamente invasivo que implica elevar el esternón con barras metálicas colocadas por detrás del mismo. Esta intervención se realiza en quirófano bajo anestesia general. Se requieren al menos cuatro profesionales, el cirujano, un asistente médico, anestesiólogo e instrumentador quirúrgico presentes. Se realizan tres incisiones a lo largo de la línea axilar media (dos del lado derecho y una del izquierdo) de aproximadamente cm y mediante toracoscopia se efectúa una disección completa del mediastino para colocar una barra retroesternal. Una vez colocada la barra con su concavidad hacia anterior, la misma es rotada 180º quedando su concavidad hacia posterior y empujando el esternón hacia adelante. Una vez posicionada la barra, se colocan estabilizadores metálicos y/o cables subcostales para evitar su desplazamiento. El período de estabilización es de 2 a 3 años, luego del cual, se retira la barra. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de la cirugía mínimamente invasiva mediante el uso de barras de Nuss para el tratamiento del pectum excavatum en adultos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron un ECAs, dos RS, dos estudios observacionales, una GPC, y 10 informes de políticas de cobertura de la cirugía mínimamente invasiva de pectus excavatum con barras de Nuss en adultos. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que la cirugía mínimamente invasiva con barras de Nuss (en alguna de sus variantes) podría tener resultados similares a los obtenidos luego de la cirugía abierta (procedimiento de Ravitch) en la reparación de pectus excavatum en población adulta, aunque parecería generar mayor incidencia de complicaciones postquirúrgicas. Si bien requeriría de un menor tiempo quirúrgico, se asociaría a un mayor tiempo de internación hospitalaria luego del procedimiento. Se desconocen las potenciales complicaciones tardías por el corto seguimiento de los estudios. La Sociedad de Cirujanos Gastrointestinales y Endoscópicos Estadounidenses establecen que se debe considerar un abordaje abierto (Ravitch) en pacientes mayores y en pacientes con malformaciones asimétricas. Financiadores de salud públicos y privados de EE.UU. cubren la cirugía de Nuss sólo cuando es una necesidad médica (determinada por el grado de deformidad, sintomatología y/o alteraciones cardiopulmonares). No se encontraron reportes de la costo-efectividad la cirugía de Nuss en pacientes adultos con pectus excavatum.

Ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) como alternativa ou contraindicação ao natalizumabe / Ocrelizumab for the treatment of adult patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (EMRR) as alternative or contraindication to natalizumab

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunomodulada, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa, que envolve a substância branca e cinzenta do Sistema Nervoso Central (SNC). Acomete usualmente adultos jovens, dos 20 aos 50 anos de idade, com pico aos 30, sendo mais rara quando se inicia fora dessa faixa etária. Estima-se que, no mundo, o número de pessoas vivendo com a doença esteja entre 2,0 e 2,5 milhões. O Brasil apresenta uma prevalência média de 8,69/100.000 habitantes e, assim como no mundo, a prevalência varia de acordo com a região de residência do paciente:sendo menor no Nordeste e maior na região sul. A evolução da doença, gravidade e sintomas não são uniformes, podendo apresentar-se de formas menos ativas até formas de evolução extremamenteagressivas. PERGUNTA: O uso do ocrelizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com EMRR quando comparado ao natalizumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Com base na pergunta de pesquisa estruturada pelo demandante, foram selecionadas cinco revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede comparando medicamentos modificadores do curso da doença em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente. Nenhuma comparação direta entre natalizumabe e ocrelizumabe foi encontrada, portanto, foram consideradas evidências indiretas para comparar os dois tratamentos. Com relação aos desfechos primários, tanto para a taxa anualizada de surto, quanto para a incidência de eventos adversos (EA) graves, não houve diferença estatisticamente significante entre ocrelizumabe e natalizumabe. O desfecho de porcentagem de pacientes sem surtos não evidenciou vantagem para o ocrelizumabe quando comparado aos demais tratamentos. Já na avaliação da segurança, não houve diferença estatisticamente significante entre os tratamentos para a descontinuação por EA. O risco de viés dos estudos foi avaliado pela ferramenta AMSTAR 2 e, como resultado, Xu et al. (2018), Li et al. (2019), e Lucchetta et al. (2019) apresentaram qualidade criticamente baixa, enquanto McCool et al. (2019) apresentou baixa e Lucchetta et al. (2018) alta qualidademetodológica. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante realizou uma análise de custo-minimização, considerando a equivalência de eficácia entre o natalizumabe e o ocrelizumabe no primeiro ano e nos subsequentes. Considerando o custo dos medicamentos e custos diretos (pré-medicação, da administração, do monitoramento, dos custos de manejo dos eventos adversos e dos surtos na EM), a diferença de custo entre o ocrelizumabe e o natalizumabe foi de R$ - 683,69 no primeiro ano e R$ - 841,64 nos anos seguintes. Ao desconsiderar o custo com a administração e recalcular o custo com tratamento de surtos, a diferença passou para R$ - 412,18 no primeiro ano e R$ - 536,13 nos anos seguintes entre o ocrelizumabe e o natalizumabe. Na análise de sensibilidade, considerando um cenário com a incidência de impostos sobre o ocrelizumabe, o custo incremental em relação ao natalizumabe calculado pelo demandante foi de R$ 7.982,84 no primeiro ano e R$ 7.824,89 nos anos seguintes. Desconsiderando o custo da administração e recalculando o manejo de surto, a diferença passou para R$ 8.254,35 no primeiro ano e R$ 8.130,40 nos anossubsequentes. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante desenvolveu uma análise de Impacto Orçamentário (IO) para avaliar o impacto financeiro decorrente da incorporação de ocrelizumabe para o tratamento da EMRR, como alternativa ao natalizumabe, na perspectiva do SUS, em um horizonte temporal de cinco anos. Acredita-se, dentre os cenários propostos, que o cenário que prevê a adoção gradual do ocrelizumabe seja o que mais se aproxima da realidade e, portanto, melhor estime o impacto financeiro da sua incorporação no SUS. Nesse cenário, considerando todos os custos médicos diretos, o IO pode variar de R$ 374.260.086,22 (sem impostos) a R$ 449.633.934,38 (com impostos) acumulados em cinco anos. O valor recalculado, com o objetivo de reduzir as incertezas do modelo, estimou que os custos da incorporação do ocrelizumabe variem entre R$ 364.423.070,70 (sem impostos) e R$ 443.708.712,23 (com impostos) em cinco anos. Por último, considerando apenas o custo de aquisição dos medicamentos, projeta-se que em cinco anos a incorporação de ocrelizumabe tenha um impacto financeiro de R$ 435.679.744,80 (com impostos), o que representa um custo incremental de R$ 77,5 milhões em cinco para o sistema de saúde. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram encontrados seis medicamentos potenciais para o tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. Destes seis medicamentos, dois possuem registro no FDA, concedido em 2019. CONSIDERAÇÕES: Atualmente no Brasil há diversos medicamentos modificadores da doença (MMD) incorporados no SUS para o tratamento da EM. No entanto, para pacientes com alta atividade, há disponível o fingolimode e o natalizumabe, os quais apresentam contraindicações e EA graves relacionados. Na análise das evidências, foram identificadas cinco revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede avaliando a eficácia e segurança do ocrelizumabe no tratamento da EMRR, e nenhuma comparação direta entre o natalizumabe e o ocrelizumabe. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes na maioria dos desfechos avaliados entre ocrelizumabe e natalizumabe, demonstrando não haver superioridade entre eles. Dessa forma, de acordo com as evidências apresentadas, entende-se que há equivalência entre o natalizumabe e ocrelizumabe em termos de eficácia. Assumindo a proposta do demandante de equivalência do preço do tratamento entre as duas tecnologias, que incorre na isenção de impostos sobre o ocrelizumabe, a incorporação do novo medicamento pode ser uma alternativa ao natalizumabe para pacientes intolerantes, sem resposta ou com contraindicação às tecnologias atualmente disponíveis no SUS. Cabe ressaltar, entretanto, que a segurança do ocrelizumabe, uma das supostas vantagens do medicamento em relação ao natalizumabe, ainda não está elucidada em longo prazo. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: A Conitec, em sua 88ª reunião ordinária, no dia 09 de julho de 2020, recomendou a não incorporação no SUS de ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. A recomendação levou em consideração que os medicamentos apresentam equivalência terapêutica e custos de tratamento diferentes. Apesar de tersido feita proposta, por parte da empresa de doação de doses do medicamento, que poderia equiparar os custos com a compra dos mesmos, a operacionalização da proposta se mostrou inviável tendo em vista o arcabouço legal e logístico no SUS. Dessa forma, diante da eficácia semelhante e dos preços propostos, o medicamento não apresenta relação de custo-efetividade favorável que justifique sua incorporação ao rol de medicamentos disponibilizados pelo SUS para o tratamento da EMRR. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 36 foi realizada entre os dias 04/08/2020 e 24/08/2020. Foram recebidas 5.601 contribuições,sendo 190 pelo formulário para contribuiçõestécnico-científicas e 5.411 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Nas contribuições técnicas, 93% discordaram da recomendação inicial, e a maior parte dos argumentos falavam sobre a segurança do ocrelizumabe em relação ao natalizumabe, quando há a necessidade de troca do natalizumabe, impacto na vida do paciente, sua efetividade e alternativa para pacientes com alta atividade na parte das evidências científicas. Quanto a parte econômica, os principais comentários versaram sobre os custos indiretos e diretos, custo das tecnologias, demanda não atendida. Quanto às experiências e opiniões, 88% discordaram da recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03 de setembro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do ocrelizumabe para o tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente como alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. Argumentaram, principalmente, quanto a proposta de paridade de custos entre ocrelizumabe e natalizumabe, que foi condicionada à isenção de impostos e bonificação de doses do ocrelizumabe. Quanto a isenção de impostos, os membros discutiram que não há atualização da lista desde 2014, não sendo recomendável fazer as estimativas econômicas com as isenções. Além disso, a proposta de bonificação não fornece uma garantia a longo prazo. Nesse sentido, e considerando que existem incorporadas outras alternativas para a EMRR, não se justifica a incorporação de uma tecnologia mais onerosa que não apresente evidência de superioridade terapêutica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 555/2020. DECISÃO: não incorporar o ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitenterecorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria n° 41, publicada no Diário Oficial da União n° 182, seção 1, página 159, em 22 de setembro de 2020.

Bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas / Bortezomib for the treatment of adult patients with multiple myeloma, not previously treated, ineligible for autologous hematopoietic stem cell transplantation

CONTEXTO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna hematológica, caracterizado por proliferação de plasmócitos malignos na medula óssea. Representa cerca de 1% de todas as neoplasias malignas e 10 a 15% das neoplasias hematológicas. O MM é uma doença incurável, com evolução amplamente variável, sendo a sobrevida mediana próxima de 5 anos, com significativa morbidade relacionada a dores ósseas, lesões renais e anemia. Para pacientes com MM sintomáticos elegíveis, o tratamento padrão é a quimioterapia de indução, seguida de quimioterapia (QT) de alta dose com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH). No entanto, parcela significativa dos pacientes não é elegível ao TACTH, sendo necessário utilizar apenas o tratamento farmacológico, tipicamente com quimioterapia. PERGUNTA: O uso do bortezomibe como componente da terapia de indução é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com MM, inelegíveis a TACTH, quando comparado ao uso de outros esquemas quimioterápicos recomendados pelas diretrizes diagnósticas e terapêuticas do Ministério da Saúde? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou três meta-análises em que compararam esquemas de QT contendo bortezomibe com esquemas não-bortezomibe, em pacientes com MM recémdiagnosticado, inelegíveis para transplante. A qualidade metodológica foi considerada moderada para 2 dos estudos e alta para 1 dos estudos. Os estudos selecionados incluíram relativamente poucos pacientes e os resultados das metaanálises variaram em relação ao desfecho de sobrevida global; parece consistente o achado de melhora da sobrevida livre de progressão, remissão completa e resposta global com o uso de bortezomibe. Para sobrevida livre de progressão, o hazard ratio / odds ratio variou entre 0,22 (IC95% 0,10 ­ 0,51), e 0,57 (IC95% 0,49 ­ 0,67); no caso da remissão completa, observou-se hazard ratio entre 1,24, IC95% 1,3 - 1,17), e 3,69 (IC95% 2,71 - 5,02). Com relação à segurança, houve aumento de risco de eventos adversos gerais, sendo mais proeminente o aumento do risco de efeitos colaterais neurológicos. O conjunto das evidências permite concluir que há superioridade do bortezomibe em comparação com o tratamento padrão, com confiabilidade global moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-efetividade usando modelo de sobrevida particionada (partitioned survival), com horizonte temporal de 10 anos. O resultado principal foi de razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 218.348,27 por ano de vida ganho. Na análise de sensibilidade, o modelo se mostrou sensível ao custo de bortezomibe e à magnitude do ganho de sobrevida / sobrevida livre de progressão. O modelo possui limitações metodológicas potencialmente graves, com tendência a subestimar o custo da intervenção e produzir RCEI mais favorável, como a não-utilização de dados de utilidade ou de efeitos adversos, desconsideração do custo de APAC durante terapia com bortezomibe e desconsideração de desperdício na administração das doses. O estudo também careceu de análises de sensibilidade mais extensas e análises de cenários alternativos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário realizada pelo demandante previu população de pacientes elegíveis para o tratamento de 1.386 pacientes no primeiro ano e 64 pacientes nos 4 anos subsequentes, gerando impacto orçamentário de cerca de 14 milhões de reais em 5 anos. Há limitações significativas na análise, em particular a falta de clareza nos critérios utilizados para definir a população-alvo; combinado com o pressuposto de que apenas casos incidentes seriam candidatos ao tratamento a partir do segundo ano, o modelo resulta em uma estimativa de população muito abaixo do que seria esperado, levando-se em conta os dados epidemiológicos. Não foi relatada análise de cenários alternativos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A revisão de literatura apresenta dados consistentes a respeito da eficácia de bortezomibe na indicação proposta. As análises de custo-efetividade e de impacto orçamentário, apresentadas pelo demandante, têm limitações metodológicas que limitam conclusões definitivas sobre o impacto econômico da tecnologia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenário consideraram os benefícios do uso de bortezomibe em esquemas terapêuticos nos desfechos de sobrevida livre de progressão, remissão completa e taxa de resposta. Foram considerados também outros aspectos como o fato do bortezomibe possuir apresentação como medicamento genérico, ser custo-efetivo e não apresentar impacto orçamentário elevado. Diante do exposto, no dia 9 de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a incorporação no SUS do bortezomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo, que não receberam tratamento prévio e que não são elegíveis a receberem tratamento de indução com alta dose de quimioterapia e transplante autólogo de célulastronco hematopoiéticas, conforme assistência oncológica no SUS. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 30/2020 entre os dias 27/07/2020 e 17/08/2020. Foram recebidas 204 contribuições, sendo 47 contribuições de cunho técnico-científico e 157 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 96% concordavam com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03/09/2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do bortezomibe para o tratamento do mieloma múltiplo em pacientes adultos, não previamente tratados, inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde e de acordo com a assistência oncológica no SUS. DECISÃO: Incorporar o bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas no âmbito do Sistema Único de SaúdeSUS, conforme Portaria n° 45, publicada no Diário Oficial da União n° 186, seção 1, página 453, em 28 de setembro de 2020.

Bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, elegíveis ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas / Bortezomib for the treatment of adult patients with multiple myeloma, not previously treated, eligible for autologous hematopoietic stem cell transplantation

CONTEXTO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna hematológica, caracterizado por proliferação de plasmócitos malignos na medula óssea. Representa cerca de 1% de todas as neoplasias malignas e 10 a 15% das neoplasias hematológicas. O MM é uma doença incurável, com evolução amplamente variável, sendo a sobrevida mediana próxima de 5 anos, com significativa morbidade relacionada a dores ósseas, lesões renais e anemia. Para pacientes com MM sintomáticos elegíveis, o tratamento padrão é a quimioterapia de indução, seguida de quimioterapia (QT) de alta dose com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH). Quando bem-sucedida, esta abordagem pode trazer melhora significativa da sobrevida livre de progressão e qualidade de vida, e pode, em alguns casos, manter o MM em remissão durante vários anos. O Bortezomibe pode, juntamente com outros quimioterápicos, compor a terapia de indução supracitada, precedendo e viabilizando o TACTH. PERGUNTA: O uso do bortezomibe como componente da terapia de indução é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com MM, elegíveis a TACTH, quando comparado ao uso de outros esquemas quimioterápicos recomendados pelas diretrizes diagnósticas e terapêuticas do Ministério da Saúde? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou 4 meta-análises que compararam esquemas de QT contendo bortezomibe com esquemas não-bortezomibe, em pacientes com MM recém-diagnosticado, elegíveis para transplante. A qualidade metodológica foi considerada moderada para 3 dos estudos e alta para 1 dos estudos. Há algumas limitações com relação a heterogeneidade dos estudos incluídos e a qualidade dos dados primários, mas parece consistente o achado de melhora da sobrevida livre de progressão, remissão completa e resposta global com o uso de bortezomibe. Para sobrevida livre de progressão, o hazard ratio variou entre 0,66 (IC95% 0,51 ­ 0,84), e 0,76 (IC95% 0,6 ­ 0,83); no caso da remissão completa, observou-se hazard ratio de 1,4 (IC95% 1,17 ­ 1,69). Com relação a segurança, os principais achados foram o aumento do risco de efeitos colaterais neurológicos. O conjunto das evidências permite concluir que há superioridade do bortezomibe em comparação com o tratamento padrão, com confiabilidade global moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-efetividade usando modelo de sobrevida particionada (partitioned survival), com horizonte temporal de 10 anos. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) calculada foi de R$ 20.150,59 por ano de vida ganho. Na análise de sensibilidade, o modelo se mostrou sensível ao custo de bortezomibe e à magnitude do ganho de sobrevida / sobrevida livre de progressão. O modelo possui limitações metodológicas potencialmente graves, com tendência a subestimar o custo da intervenção e produzir RCEI mais favorável, como a nãoutilização de dados de utilidade ou de efeitos adversos, desconsideração do custo de APAC durante terapia com bortezomibe e desconsideração de desperdício na administração das doses. O estudo também careceu de análises de sensibilidade mais extensas, e análises de cenários alternativos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário realizada pelo demandante previu população de pacientes elegíveis para o tratamento de 766 pacientes no primeiro ano e 35 pacientes nos 4 anos subsequentes, gerando impacto orçamentário de cerca de 1,44 milhões de reais em 5 anos. Há limitações significativas na análise, em particular a falta de clareza nos critérios utilizados para definir a população-alvo; combinado com a suposição de que apenas casos incidentes seriam candidatos ao tratamento a partir do segundo ano, o modelo resulta em uma estimativa de população muito abaixo do que seria esperado, levando-se em conta os dados epidemiológicos. Não foi relatada análise de cenários alternativos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A análise da evidência clínica apresentada sugere que a tecnologia proposta apresenta efetividade superior às alternativas disponíveis atualmente no SUS, com boa confiabilidade, corroborando atuais recomendações para seu uso em diretrizes internacionais. No entanto, as análises econômicas submetidas pelo demandante apresentam limitações metodológicas importantes, reduzindo a confiabilidade das conclusões a respeito de custo-efetividade e impacto orçamentário no cenário brasileiro. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenário consideraram os benefícios do uso de bortezomibe na indução para o TACTH e nos desfechos de melhora da sobrevida livre de progressão, remissão completa e resposta global. Foram considerados também outros aspectos como o fato do bortezomibe possuir apresentação como medicamento genérico, ser custo-efetivo e não apresentar impacto orçamentário elevado. Diante do exposto, no dia 9 de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a incorporação no SUS do bortezomibe para tratamento de pacientes com mieloma múltiplo, que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a tratamento de indução com alta dose de quimioterapia e transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, conforme assistência oncológica no SUS. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da Conitec foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 32/2020 entre os dias 27/07/2020 e 17/08/2020. Foram recebidas 420 contribuições, sendo 91 contribuições de cunho técnico-científico e 329 contribuições de experiência pessoal ou opinião. Destas, 100% e 98% concordavam com a recomendação preliminar da Conitec, respectivamente. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03/09/2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do bortezomibe para o tratamento do mieloma múltiplo em pacientes adultos, que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a tratamento de indução com alta dose de quimioterapia e transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde e de acordo com a assistência oncológica no SUS. DECISÃO: Incorporar o bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, elegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, no âmbito do Sistema Único de SaúdeSUS, conforme Portaria n° 43, publicada no Diário Oficial da União n° 186, seção 1, página 453, em 28 de setembro de 2020.

Bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo previamente tratados / Bortezomib for the treatment of previously treated adult myeloma patients

CONTEXTO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna hematológica, caracterizado por proliferação de plasmócitos malignos na medula óssea. Representa cerca de 1% de todas as neoplasias malignas, e 10 a 15% das neoplasias hematológicas. O MM é uma doença incurável, com evolução amplamente variável, sendo a sobrevida mediana próxima de 5 anos, e havendo significativa morbidade relacionada a dores ósseas, lesões renais e anemia. Para pacientes com MM sintomáticos elegíveis, o tratamento padrão é a quimioterapia de indução, seguida de quimioterapia (QT) de alta dose com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH). No entanto, o MM é uma doença incurável, e, após um período de tempo variável, a recidiva e evolução para refratariedade são a regra. Nesses casos, os pacientes são reavaliados quanto a elegibilidade para tratamentos adicionais; na maioria dos casos, será oferecido novo curso de quimioterapia, que pode incluir bortezomibe. PERGUNTA: O uso do bortezomibe como componente de quimioterapia é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com MM recidivado ou refratário, quando comparado ao uso de outros esquemas quimioterápicos recomendados pelas DDTs do MS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou 4 meta-análises que compararam esquemas de QT contendo bortezomibe com esquemas não-bortezomibe, em pacientes com MM recidivado ou refratário. A qualidade metodológica foi considerada baixa para 1 dos estudos, moderada para 2, e alta para 1 dos estudos. O achado de melhora da sobrevida livre de progressão, remissão completa e resposta global com o uso de bortezomibe aparece de forma razoavelmente consistente nos estudos. Para sobrevida livre de progressão, o hazard ratio/odds ratio variou entre 0,26 (IC95% 0,11-0,63), e 0,75 (IC95% 0,53-1,06); no caso da remissão completa, observou-se odds ratio de 3,35 (IC95% 2,06 ­ 5,43). Com relação a segurança, houve aumento de risco de eventos adversos gerais, sendo mais proeminente o aumento do risco de efeitos colaterais neurológicos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-efetividade usando modelo de sobrevida particionada (partitioned survival), com horizonte temporal de 10 anos. O resultado principal foi de razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 65.212,78 por ano de vida ganho. Na análise de sensibilidade, o modelo se mostrou sensível ao custo de bortezomibe e à magnitude do ganho de sobrevida / sobrevida livre de progressão. O modelo possui limitações metodológicas potencialmente graves, com tendência a subestimar o custo da intervenção, e produzir RCEI mais favorável, como a não-utilização de dados de utilidade ou de efeitos adversos, desconsideração do custo de APAC durante terapia com bortezomibe, e desconsideração de desperdício na administração das doses. O estudo também careceu de análises de sensibilidade mais extensas, e análises de cenários alternativos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário realizada pelo demandante previu população de pacientes elegíveis para o tratamento de 5.143 pacientes no primeiro ano, e 237 pacientes nos 4 anos subsequentes, com market share entre 15% e 70%, gerando impacto orçamentário de cerca de 23 milhões de reais em 5 anos. Há limitações significativas na análise, em particular a falta de clareza nos critérios utilizados para definir a população-alvo; combinado com o pressuposto de que apenas casos incidentes seriam candidatos ao tratamento a partir do segundo ano, o modelo resulta em uma estimativa de população muito abaixo do que seria esperado, levando-se em conta os dados epidemiológicos. Não foi relatada análise de cenários alternativos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A revisão de literatura apresenta dados consistentes a respeito da eficácia de bortezomibe na indicação proposta. As análises de custo-efetividade e de impacto orçamentário, apresentadas pelo demandante, têm limitações metodológicas que limitam conclusões definitivas sobre o impacto econômico da tecnologia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário consideraram os benefícios do medicamento na sobrevida global, sobrevida livre de progressão, taxa de resposta, e remissão da doença. Foram considerados também outros aspectos como o fato do bortezomibe possuir apresentação como medicamento genérico, ser custo-efetivo e não apresentar impacto orçamentário elevado. Diante do exposto, no dia 9 de julho de 2020, em sua 88ª reunião, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a incorporação no SUS da associação de bortezomibe para tratamento de pacientes com mieloma múltiplo, que foram previamente tratados, apresentaram recidiva ou refratariedade, conforme assistência oncológica no SUS. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da Conitec foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 31/2020 entre os dias 27/07/2020 e 17/08/2020. Foram recebidas 245 contribuições, sendo 42 contribuições de cunho técnico-científico e 203 contribuições de experiência pessoal ou opinião. Destas, 100% e 98% concordavam com a recomendação preliminar da Conitec, respectivamente. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03/09/2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do bortezomibe para o tratamento do mieloma múltiplo em pacientes adultos, que, previamente tratados, apresentaram recidiva ou refratariedade, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde e de acordo com a assistência oncológica no SUS. DECISÃO: Incorporar o bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo previamente tratados no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria n° 44, publicada no Diário Oficial da União n° 186, seção 1, página 453, em 28 de setembro de 2020.

Citrato de tofacitinibe para o tratamento da retocolite ulcerativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerantes ao tratamento prévio com medicamentos sintéticos convencionais ou biológicos / Tofacitinib citrate for the treatment of moderate to severe ulcerative colitis in adult patients with inadequate response, loss of response or intolerant to previous treatment with conventional synthetic or biological drugs

INTRODUÇÃO: A retocolite ulcerativa (RCU) é uma doença crônica que consiste na inflamação da camada mucosa do cólon, que afeta o reto e outras partes proximais do cólon. A diarreia sanguinolenta ou não, juntamente com o pequeno volume de cada evacuação e o aumento da frequência, caracterizam a doença. Além desses sintomas, observa-se febre, perda de peso, anemia, alterações laboratoriais, dores abdominais, dentre outros. A doença pode ser classificada de acordo com sua gravidade, o que auxilia no tratamento, em leve, moderada ou grave, a partir da aplicação de um índice específico. O tratamento atualmente preconizado no Sistema Único de Saúde é o uso de corticoides e aminossalicilatos. PERGUNTA: Citrato de tofacitinibe é eficaz e seguro para o tratamento da RCU ativa moderada a grave com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a aminossalicilatos, corticosteroides, azatioprina, 6-mercaptopurina ou medicamentos biológicos da classe dos anti-TNF? TECNOLOGIA: Citrato de Tofacitinibe (Xeljanz®). EVIDÊNCIAS CI

Informe diário de evidências: COVID-19 busca realizada em 15 de abril de 2020 / Daily evidence report: COVID-19 search conducted on April 15, 2020

Estudo multicêntrico, paralelo, randomizado, open-label, com 150 pacientes adultos com COVID-19. Dessa forma, 75 pacientes receberam hidroxicloroquina com tratamento padrão e outros 75 receberam somente o tratamento padrão. O desfecho primário foi a conversão negativa de SARS-CoV-2 em 28 dias. No geral, a taxa de conversão negativa de SARS-CoV-2 entre os pacientes designados para receber tratamento padrão mais HCQ foi de 85,4% (IC 95%: 73,8% ­ 93,8%), semelhante à do grupo tratamento padrão 81,3% (IC 95%: 71,2% ­ 89,6%) em 28 dias. O tempo de conversão negativo não diferiu entre o grupo tratamento padrão mais HCQ e o grupo tratamento padrão (mediana 8 dias vs. 7 dias; HR = 0,846; IC95%: 0,580 ­ 1,234; P = 0,341). A taxa de alívio dos sintomas e o tempo para alívio dos sintomas foram similares entre os grupos. Os autores relataram que "a eficácia da HCQ no alívio dos sintomas (RR = 8,83, IC 95%: 1,09 ­ 71,3) ficou mais evidente quando os efeitos de confusão de outros agentes antivirais foram removidos na análise posterior". No entanto, não foi observada diferença significativa na melhora dos sintomas em outras análises de subgrupos. No total, 21 pacientes (30%) que receberam HCQ relataram eventos adversos, proporção significativamente (P = 0,001) maior do que aqueles (7 pacientes, 8,8%) relatados no grupo tratamento padrão.1

Agonistas del receptor de trombopoyetina (Eltrompopag) para la púrpura trombocitopénica idiopática crónica en adultos y niños / Thrombopoietin receptor agonists (Eltrompopag) for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in adults and children

TECNOLOGÍA EVALUADA: Eltrombopag. DESCRIPCION DE LA INTERVENCIÓN: Eltrombopag (Revolade, GlaxoSmithKline) aumenta la producción de plaquetas activando el receptor de trombopoyetina, estimulando así la producción de plaquetas y reduciendo el sangrado. Eltrombopag tiene una autorización de comercialización de ANMAT para tratamiento de 'púrpura trombocitopénica inmune crónica (idiopática) (PTI) en pacientes de 1 año o más que son refractarios a otros tratamientos (p. ej. corticosteroides, inmunoglobulinas y esplenectomía). BUSQUEDA BIBLIOGRÁFICA: Se realizaron búsquedas en MEDLINE (desde 1950 hasta marzo de 2011), EMBASE (desde 1974 hasta marzo de 2019), y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (Cochrane Library 2011, Número 3), para identificar todos los metaanálisis y ensayos con asignación aleatoria sobre la PTI crónica. RESULTADOS: Se incluyeron seis ensayos con 808 pacientes. Cinco estudios compararon los agonistas de receptores de TPO con placebo (romiplostim: 100, eltrombopag: 299, placebo: 175); un estudio comparó los agonistas de receptores de TPO con la atención estándar (AE) (romiplostim: 157; AE: 77). La AE incluyó una variedad de tratamientos, como glucocorticoide, inmunoglobulina anti-D, inmunoglobulina intravenosa, rituximab, azatioprina, etcétera. La supervivencia general, una de nuestras medidas de resultado primarias, no fue estudiada por estos ECAs y no fue posible calcular el número necesario a tratar (NNT). Otra medida de resultado primaria, la mejoría en los eventos de hemorragia significativa, no reveló ninguna diferencia significativa entre el grupo de agonistas de receptores de TPO y el grupo de control (placebo o AE) (versus cociente de riesgos [CR] del placebo 0,48, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,20 a 1,15; versus CR de la AE 0,49, IC del 95%: 0,15 a 1,63). En cuanto a las medidas de resultado secundarias, los agonistas de receptores de TPO mejoraron de forma estadísticamente significativa la respuesta plaquetaria general (versus CR del placebo 4,06, IC del 95%: 2,93 a 5,63; versus CR de la AE 1,81, IC del 95%: 1,37 a 2,37), la respuesta completa (versus CR del placebo 9,29; IC del 95%: 2,32 a 37,15) y la respuesta duradera (versus CR del placebo 14,16; IC del 95%: 2,91 a 69,01). Hubo una reducción significativa en los eventos de hemorragia general (grado 1 a 4 de la OMS) en comparación con el placebo (CR 0,78; IC del 95%: 0,68 a 0,89), pero no en comparación con la AE (CR 0,97; IC del 95%: 0,75 a 1,26). EXPLICACIONES: Funded by drug company. There is evidence that industry-sponsored trials may overestimatethetreatmenteffect(Bhandari 2004). Los intervalos de confianza son amplios e incluyen no efecto. Estudio que evaluó intervención con Romiplostin.

Eficacia y seguridad de lanreotida autogel versus octreotida de acción prolongada para el tratamiento de pacientes adultos con acromegalia no controlados después de la cirugía / Efficacy and safety of lanreotide autogel versus long-acting octreotide for the treatment of adult patients with uncontrolled acromegaly after surgery

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de lanreotida autogel en comparación con octreotida LAR en pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía. La acromegalia es un trastorno causado por el exceso de la hormona de crecimiento, generalmente debido a un adenoma pituitario. Se caracteriza por un agrandamiento lento y progresivo de las manos, los pies y la cara. Puede presentarse con una variedad de signos y síntomas cardiovasculares, neurológicos y metabólicos. A nivel mundial, se estima que la incidencia anual de la acromegalia es de aproximadamente 3 ­ 4 casos por millón de habitantes, con una prevalencia de aproximadamente 60 casos por millón de habitantes. En el contexto de EsSalud, los pacientes con acromegalia son sometidos inicialmente a la cirugía transesfenoidal. Cuando los pacientes no son controlados después de la cirugía, se considera el uso de octreotida (OCT) de acción prolongada (LAR) mediante administración intramuscular. Como alternativa farmacológica, los médicos especialistas han propuesto el uso de lanreotida (LAN) autogel (ATG) mediante administración subcutánea, considerando que esta última representa una opción de tratamiento con una vía de administración alterna que tendría un mayor beneficio en los casos de los pacientes con alteraciones primarias o iatrogénicas de la coagulación. Sin embargo, dado que no se identificaron contraindicaciones de uso de OCT LAR en pacientes con alteraciones de la coagulación, en el presente dictamen se optó por evaluar el uso de LAN ATG vs OCT LAR en la población general de pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de lanreotida autogel en comparación con octreotida LAR en pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de organizaciones especializadas en el manejo de la acromegalia. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura sobre la eficacia y seguridad de lanreotida autogel en comparación con octreotida LAR en pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía. A continuación, se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S3 , siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria para LAN ATG no se encontró evidencia suficientemente sólida que permita identificar un beneficio adicional con LAN ATG respecto a OCT LAR en pacientes acromegálicos no controlados después de la cirugía. La evidencia proveniente del único ECA que evalúa la pregunta PICO de interés, sugiere que ambos medicamentos tendrían efectos similares en el control bioquímico de los niveles de GH e IGF-1. Con respecto a las recomendaciones de las GPC identificadas, todas mencionaron que OCT LAR y LAN ATG son igual de efectivas en el control bioquímico de GH y/o IGF-1, además de tener perfiles de seguridad similares. Sin embargo, la evidencia utilizada para formular dichas recomendaciones se basó principalmente en información de estudios de un solo brazo, sin grupo de comparación, lo que reduce de manera importante la confianza en los resultados reportados. No se identificó evidencia que evalúe los efectos de OCT LAR vs LAN ATG en desenlaces clínicamente relevantes para la acromegalia, como sobrevida global, calidad de vida, control tumoral y control de síntomas. Sobre la única ETS identificada, realizada por CADTH, esta recomendó el uso de LAN ATG en nuestra población de interés considerando una ventaja sobre OCT LAR respecto a los costos mensuales del tratamiento en el sistema de salud canadiense. Así, al considerarse que en EsSalud se dispone de OCT LAR para la población de interés, no hay experiencia previa de uso de LAN ATG, los costos mensuales del tratamiento con LAN ATG serían mayores a los de OCT LAR y además que no existen contraindicaciones de uso de OCT LAR según etiqueta que supongan un beneficio de LAN ATG en un grupo selecto de pacientes, el equipo evaluador del IETSI no encontró argumentos técnicos que apoyen el uso de LAN ATG en la institución. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de lanreotida ATG en pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía.

Eficacia y seguridad de apalutamida y enzalutamida en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico / Efficacy and safety of apalutamide and enzalutamide in adult patients diagnosed with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de eficacia y seguridad de apalutamida más ADT y enzalutamida más ADT, en comparación con ADT, en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, con tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses. El cáncer de próstata es el segundo cáncer más comúnmente diagnosticado en todo el mundo. En el Perú, el cáncer de próstata es la primera causa de muerte por cáncer en hombres. En el contexto del Seguro Social de Salud del Perú (EsSalud), en el 2018 se diagnosticaron 3,408 casos nuevos de cáncer de próstata. Según la European Association of Urology, el cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (CPRCnm) consiste en la progresión bioquímica de la enfermedad durante la ADT continua (definido como 3 elevaciones consecutivas de PSA, con una semana de diferencia, lo que resulta en dos aumentos del 50% sobre el nadir, con un PSA > 2ng/mL), con niveles de testosterona < 50 ng/mL o 1.7 nmol/L (niveles de castración), y la ausencia de enfermedad metastásica en los estudios de imágenes. En varones con CPRCnm, el tiempo de duplicación de PSA se ha asociado con el desarrollo de la metástasis ósea. Así, algunos autores manifiestan que los pacientes con tiempo de duplicación de PSA ≤ 10 meses se encuentran en alto riesgo de progresión rápida. Para este grupo de pacientes, el objetivo del tratamiento es retrasar el desarrollo de la metástasis ósea, ya que éstas están asociadas con dolor, fractura patológica y compresión de la médula espinal. En EsSalud, los pacientes con CPRCnm en riesgo de desarrollar metástasis (definido como tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses) son tratados con la ADT continua. Sin embargo, los especialistas han solicitado la evaluación de uso de apalutamida o enzalutamida, manifestando que estos fármacos, en combinación con la ADT, podrían retrasar el desarrollo de la metástasis, mejorar la calidad de vida y, posiblemente, prolongar la sobrevida global en estos pacientes, en comparación con el uso de la ADT sola. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de apalutamida más ADT y enzalutamida más ADT, en comparación con ADT sola, en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, con tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses. Se utilizaron las bases de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizándose la evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de organizaciones oncológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de apalutamida más ADT y enzalutamida más ADT, en comparación con ADT sola, en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, con tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses. A continuación, se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S7, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: Apalutamida y enzalutamida para su uso en pacientes con CPRCnm y alto riesgo de metástasis (definido como tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses) son medicamentos que, a la fecha, han demostrado mejorar la sobrevida libre de metástasis, pero no la sobrevida global y la calidad de vida de los pacientes que padecen esta condición. En ese sentido surge la interrogante de si la SLM es un desenlace adecuado para sustituir un desenlace clínico final y si tiene la capacidad de predecir un beneficio clínico para los pacientes. Al respecto, se realizó una búsqueda adicional de literatura para encontrar meta-análisis de ECA que hayan evaluado la validez de la SLM como desenlace subrogado de sobrevida global o calidad de vida, sin embargo, no se identificaron estudios que permitieran corroborar que la SLM prediga un beneficio clínico en pacientes con CPRCnm. En consecuencia, la importancia clínica de la SLM en pacientes con CPRCnm es cuestionable ya que este es un desenlace que no es percibido directamente por los pacientes ni tampoco ha sido correlacionado con desenlaces de relevancia clínica. Esto es aún más preocupante, ya que la evidencia muestra que apalutamida y enzalutamida están asociados con eventos adversos significativos, con un riesgo de mortalidad debido a EA 5 veces mayor en el grupo de apalutamida y enzalutamida que en el grupo placebo. Además, llama la atención que, dado que el propósito de ambos medicamentos es retrasar el desarrollo de la metástasis y, por lo tanto, el dolor y las fracturas óseas que resultan de la metástasis ósea, estos no solo no mostraron retrasar el deterioro de la calidad de vida, sino que también aumentaron significativamente el riesgo de fracturas óseas en comparación con el placebo. Con esto, no es posible identificar un beneficio neto con apalutamida o enzalutamida, en comparación con el placebo, aún más en vista de un mayor riesgo de mortalidad debido a EA y de EA lo suficientemente severos como para discontinuar el tratamiento en una condición clínica que generalmente es asintomática. Además, cabe resaltar que algunas de las GPC identificadas en la presente evaluación continúan recomendando el uso de ADT en nuestra población de interés, a pesar de la autorización de comercialización de apalutamida y enzalutamida para esta condición clínica. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de apalutamida ni de enzalutamida en pacientes adultos con diagnóstico de CPRCnm, con tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses.