Cannabidiol en epilepsia resistente a fármacos / Cannabidiol in drug resistant epilepsy

INTRODUÇÃO: La epilepsia resistente a fármacos es un problema de salud relevante, dada la prevalencia esperada, la afectación de la calidad de vida de los pacientes y sus familiares, los costos sanitarios y sociales. Las encefalopatías epilépticas se asocian a un deterioro neurológico progresivo y riesgo de muerte súbita en la medida que las crisis no son controladas. Existen más de 22 medicamentos anticrisis comercializados en Argentina, pero pese a esto, se estima que un porcentaje considerable de algunos síndromes epilépticos no logran controlar su enfermedad. Se define epilepsia resistente a fármacos cuando no se logra el control de la enfermedad pese al uso adecuado de dos o más medicamentos anticrisis en dosis y tiempo adecuados. El Cannabidiol (CBD) es un fármaco que posee efectos antiepilépticos por mecanismos no del todo aclarados, no posee efectos psicoactivos ni se encuentra dentro del listado de estupefacientes. Formas farmacéuticas de CBD de administración oral fueron autorizados por agencias regulatorias en Estados Unidos, Europa, Brasil y Argentina para tratamiento de ciertos síndromes epilépticos. OBJETIVO: El objetivo general del presente informe es evaluar la eficacia y seguridad de CBD en epilepsia resistente a fármacos, así como su impacto en los presupuestos sanitarios, en la equidad y en la salud pública. Se realizó un informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria a cargo de un equipo multidisciplinario, donde se consultaron Sociedades médicas especialistas en epilepsia y Asociaciones de pacientes con epilepsia y sus familiares. METOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de Evaluación de Tecnología Sanitaria y reguladores de medicamentos se buscó en: NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá, CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil, SIGNNHS de Escocia, HAS (del francés, Hauté Autorité de santé) de Francia, Cuadro General de Alemania (del alemán, Gemelnsamen Bundesausschusses), Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia de España, ANMAT de Argentina, FDA (del inglés, Food and Drug Administration) de Estados Unidos y EMA (del inglés, European Medicines Agency) de Europa. Se complementó con búsqueda en sitios de NCPE (del inglés, National Centre for Pharmacoeconomics) de Irlanda, ATTC (su sigla del inglés, Advanced Therapy Treatment Centre) Gales. Se realizó en primer término una búsqueda sensible de fuentes secundarias de evidencia (revisiones sistemáticas) en Medline, con las siguientes palabras clave: (cannabidiol) AND (epilepsy), con el filtro Revisiones sistemáticas y luego de ensayos clìnicos controlados aleatorizados, y luego estudios observacionales, sin restricciones de fecha ni idioma. Ver estrategia de búsqueda en anexo I. También se buscó en Cochrane, en Tripdatabase, en Epistemonikos y en LILACS (ver diagrama de flujo). Se revisó en ClinicalTrial.gov la próxima o reciente publicación de nuevos estudios en marcha. Se buscaron informes en la Base de Informes de ETS BRISA de OPS-RedETSA y se consultó en la página de OMS la última versión 2021 del Listado de Medicamentos Esenciales y la existencia de Guías Clínicas sobre epilepsia. RESULTADOS: Luego de realizar la estrategia de búsqueda exhaustiva de estudios siguiendo los criterios establecidos en el apartado metodológico, se procedió a la eliminación de artículos que no cumplían con los criterios de interés planteados en la pregunta PICO, tanto a través de la lectura del título y del resumen (en una primera instancia) como de la lectura crítica completa de los trabajos potencialmente relevantes (segunda instancia). Se identificaron 2 Meta-Análisis de estudios controlados randomizados. Uno de ellos no se encontraba actualizado, existiendo un nuevo ECCA publicado que no se estaba incluido y el otro Meta-análisis identificado se enfocaba solamente en un problema de salud (SGL). Además, se identificaron 6 ECCA que comparaban al CBD con placebo en add-on therapy (ver Anexo). No se identificaron ECCA donde se haya comparado CBD con otros MAC, lo que resulta de gran trascendencia para la interpretación de la evidencia disponible. Se realizó un meta-análisis de elaboración propia en el software RevMan. Los puntos finales fueron dicotómicos en su mayoría (control de crisis, reducción del 50% de las crisis, status epiléptico, muerte, eventos adversos que llevan a la suspensión del tratamiento, eventos adversos totales, eventos adversos serios). Los puntos finales reducción del número de crisis diarias, y la calidad de vida medida en la escala QoL Childhood Epilepsy se abordaron en los ECA como diferencia de medias, utilizándose el mismo abordaje en el meta-análisis. El estudio de Thiele 2020 contaba con tres ramas comparando placebo y dos dosis distintas de CBD, donde se lo incluyó en el meta-análisis como dos estudios distintos con su población correspondiente a cada rama de tratamiento. Inicialmente todos los pacientes fueron incluidos en el meta-análisis, realizándose luego análisis de subgrupos según el síndrome epiléptico causal (Dravet, Lennox-Gastaut y Esclerosis Tuberosa). CONCLUSIONES: No se halló evidencia que compare cannabidiol contra otros medicamentos anticrisis, como tampoco evidencia a largo plazo contra el agregado de placebo. Evidencia de moderada certeza mostró que probablemente el agregado de CBD, como terapia complementaria (add-on therapy) a medicamentos anticrisis, logró una reducción del número de crisis diarias y una reducción del 50% del número de crisis frente al agregado de placebo en personas mayores de dos años de edad con epilepsia resistente a fármacos con Síndrome de Lennox-Gastaut, Síndrome de Dravet y Complejo Esclerosis Tuberosa al mediano plazo. Mientras que con evidencia de baja a moderada certeza no se observaron mejoras en la calidad de vida o reducción total de las convulsiones para esta comparación en la población y seguimiento mencionados. Para los eventos adversos evaluados, existe evidencia de moderada certeza que muestra que el agregado de cannabidiol probablemente aumente los eventos adversos totales, gastrointestinales, eventos que llevan a la suspensión del tratamiento y como también serios respecto a agregado de placebo en la población y seguimiento mencionados. El precio de venta al público de las presentaciones de cannabidiol disponible en Argentina son superiores al de sus comparadores, resultando el impacto presupuestario de su incorporación en un desembolso adicional anual que superaría el umbral de alto impacto presupuestario para nuestro sistema de salud en la población evaluada. Las recomendaciones y políticas de cobertura identificadas mayormente de países de altos ingresos recomiendan el empleo de esta tecnología como una opción en epilepsia resistente a fármacos con Síndrome de Lennox-Gastaut y Síndrome de Dravet. Las políticas de cobertura identificadas que dan cobertura son muy precisas en cuanto a los síndromes, grupos etarios y número de medicamentos anticrisis previos, como también los criterios de suspensión, para poder acceder al cannabidiol. Aunque, los países de la región identificados no lo aprueban o no lo mencionan, Argentina cuenta con el Programa Nacional de Investigación sobre los Usos Medicinales de Cannabis en el Ministerio de Salud de la Nación que brinda cobertura para la tecnología en las poblaciones evaluadas.

Maralixibat (LIVMARLI) para el síndrome de Alagille / Maralixibat (LIVMARLI) for Alagille syndrome

INTRODUÇÃO: El síndrome de Alagille es una enfermedad autosómica dominante con expresión variable ocasionada por defectos en la vía de señalización del receptor Notch debido a mutaciones en los genes JAGGED1 (95%) y NOTCH2 (2,5%). Se encuentra clasificada, y reconocida por el Ministerio de Salud de la Nación, como una enfermedad poco frecuente con una incidencia de aproximadamente 1 cada 30.000 recién nacidos vivos.1­3 Es considerada una enfermedad multisistémica cuyas principales manifestaciones son colestasis crónica, enfermedad cardíaca congénita, embriotoxón posterior, fenotipo facial característico y vértebras en alas de mariposa. Si bien las manifestaciones clínicas son muy variables, la predominante es la colestasis crónica neonata, donde habitualmente co-existen en diferentes grados de severidad: hepatoesplenomegalia, hiperbilirrubinemia conjugada, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y concentraciones elevadas de ácidos biliares y enzimas hepáticas. La colestasis suele intensificarse hasta la edad escolar y luego, en algunos niños, mejora o permanece estable. 2 Además, suelen presentar retraso del crecimiento, prurito y xantomas. El prurito se halla entre los más graves debidos a afecciones hepáticas, suele ser invalidante y se presenta a partir del segundo semestre de vida. 4 La evolución hacia una enfermedad hepática progresiva, cirrosis y fallo hepático, con indicación de trasplante hepático, acontece en el 21 a 31% de los casos. En niños menores de cinco años pueden considerarse como predictores de enfermedad hepática sostenida y grave, la presencia de concentraciones mayores de bilirrubina total de 6,5mg/dL, bilirrubina conjugada 4,5 mg/dl y colesterol 520 mg/dl. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de maralixibat para el tratamiento de personas con síndrome de Alagille. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 16 de enero de 2023. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (maralixibat [Supplementary Concept] OR maralixibat [tiab] OR livmarli [tiab]) AND ("Alagille Syndrome" [MESH] OR "Alagille Syndrome" [tiab] OR Arteriohepatic Dysplasia [tiab]). RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones referentes al uso de maralixibat en la indicación especificada por parte de las Sociedades Científicas y Agencias de evaluación de tecnologías sanitarias en Argentina y nivel mundial. Actualmente el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) del Reino Unido se encuentra evaluándolo. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de maralixibat para el tratamiento del prurito colestásico en personas mayores a 2 meses de edad con síndrome de Alagille, por parte de las agencias regulatorias relevadas, se basa en un ensayo clínico aleatorizado con un diseño de retirada y con un bajo número de pacientes. Este estudio mostraría que la utilización de este fármaco podría mejorar al mediano plazo, el prurito, los niveles de colesterol, de ácidos biliares y mejorar la calidad de vida reportada por los cuidadores respecto al estado basal. Otros estudios sostendrían que esos beneficios se podrían mantener al largo plazo. Si bien al mediano plazo no se observarían interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos graves, al largo plazo se ha descripto interrupciones principalmente debido a la aparición de hipertransaminasemia. Su comercialización se encuentra recientemente autorizada en Estados Unidos y Europa para el tratamiento del prurito colestásico en personas mayores a 2 meses de edad con síndrome de Alagille. Las agencias han otorgado la designación de medicamento huérfano y han advertido sobre la estrecha monitorización del hígado, mediante exámenes de laboratorio hepáticos y de vitaminas liposolubles. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo mensual medio estimado al precio de adquisición de referencia es excesivamente elevado (USD 67.760).

Tecovirimat para viruela símica / Tecovirimat for monkeypox

INTRODUÇÃO: Tecovirimat se dirige e inhibe la actividad de la proteína VP37 del ortopoxvirus (codificada y altamente conservada en todos los miembros del género ortopoxvirus) y bloquea su interacción con Rab9 GTPasa celular y TIP47, lo que evita la formación de viriones envueltos capaces de diseminarse a otras células.8 Originalmente aprobado para el tratamiento de la viruela, se administra por vía oral o intravenosa. La dosis por vía oral comprende 600 mg (3 cápsulas) cada 12 hs por 14 días para personas entre 40 kg a 120 kg de peso corporal, mientras que es de 600 mg tres veces al día por 14 días para personas con más de 120 kg. La infusión intravenosa es de 200 mg cada 12 hs por 14 días para personas de entre 35 kg a 120 kg, y de 300 mg cada 12 hs por 14 días para personas con más de 120 kg. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) de los Estados Unidos aprobó en 2018 la comercialización de tecovirimat (TPOXX®) para el tratamiento de la viruela, y amplió su indicación para viruela símica en Mayo del 2022. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicines Agency) y Reino Unido ha autorizado tecovirimat (SIGA®) en Junio y Julio del 2022 para el tratamiento de viruela símica bajo uso compasivo y con vigilancia adicional. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de tecovirimat para el tratamiento de personas con viruela símica en Argentina. MÉTODOS: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la epidemia aparece y se modifica, se desarrollará un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Desarrollaremos una síntesis de evidencia viva, dado el contexto actual de producción de la evidencia y necesidad actualizada de información de calidad para la toma de decisiones en salud.13,14 Con este fin se utilizará la plataforma L-ove de Epistemonikos (https://app.iloveevidence.com/topics) para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionarán aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente. De cada una de las revisiones sistemáticas vivas identificadas se extractarán los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptará una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizará por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los protocolos de ensayos clínicos registrados y publicados, y las cohortes de pacientes con viruela símica. Se seleccionaron "mortalidad", "hospitalización", "mejoría clínica" (tiempo hasta la mejoría subjetiva, aparición de nuevas lesiones, todas las lesiones con costra y una capa de piel sana), "eventos adversos graves" como desenlaces críticos e importantes. Adicionalmente, se extractarán datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución, la severidad de la enfermedad y el estado inmunológico. Para confeccionar las conclusiones en el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. RESULTADOS: Se identificaron 3 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que incluyeron 572 voluntarios sanos (no se incluyeron pacientes con viruela símica), en los que se administró tecovirimat en comparación con el mejor estándar de atención y 3 ensayos clínicos no aleatorizados (ECNA) con 588 pacientes con viruela símica en los que se administró tecovirimat (estudios de una sola rama). CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que existe incertidumbre (certeza muy baja ⨁◯◯◯) en relación al efecto del uso de tecovirimat sobre mortalidad, la hospitalización, el desarrollo de secuelas, la mejoría clínica, la aparición de nuevas lesiones, y la resolución de las lesiones. Sin embargo, podría incrementar el riesgo de eventos adversos graves (⨁⨁◯◯ certeza Baja). La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de nuestro país al momento de la fecha de realización del presente informe, mientras que al precio de referencia internacional relevado la tecnología tendría un costo elevado. Se estima que tecovirimat cumple criterios para ser utilizado en el marco del uso de emergencia monitoreado de intervenciones no registradas y experimentales (MEURI). No se identificaron guías de práctica clínica de adecuada calidad metodológica actualizadas que mencionen la tecnología en la indicación evaluada.

Brincidofovir y cidofovir para viruela símica / Brincidofovir and cidofovir for smallpox seismic

INTRODUÇÃO: Brincidofovir es un profármaco y un inhibidor de la polimerasa de ADN análogo de nucleótido de ortopoxvirus que se convierte intracelularmente en el análogo de nucleótido cidofovir, que se fosforila a difosfato de cidofovir, la fracción activa que tiene actividad antiviral contra el virus de la viruela. La incorporación de cidofovir en la cadena de ADN viral en crecimiento da como resultado reducciones en la tasa de síntesis de ADN viral. Se administra por vía oral en comprimidos o suspensión oral a 200 mg una vez a la semana en dos dosis para personas con 48 kg o más, mientras que para personas de 10 a 48 kg la suspensión oral se administra a 4 mg/kg una vez a la semana en dos dosis. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicines Agency) han autorizado para el año 2021 la comercialización brincidofovir (TEMBEXA®) para el tratamiento de la viruela, sin embargo, todavía no han ampliado su indicación a viruela símica. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de brincidofovir y cidofovir para el tratamiento de personas con viruela símica en Argentina. MÉTODOS: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la epidemia aparece y se modifica, se desarrollará un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Desarrollaremos una síntesis de evidencia viva, dado el contexto actual de producción de la evidencia y necesidad actualizada de información de calidad para la toma de decisiones en salud.13,14 Con este fin se utilizará la plataforma L-ove de Epistemonikos (https://app.iloveevidence.com/topics) para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionarán aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente. De cada una de las revisiones sistemáticas vivas identificadas se extractarán los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptará una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizará por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los protocolos de ensayos clínicos registrados y publicados, y las cohortes de pacientes con viruela símica. Se seleccionaron "mortalidad", "hospitalización", "mejoría clínica" (tiempo hasta la mejoría subjetiva, aparición de nuevas lesiones, todas las lesiones con costra y una capa de piel sana), "eventos adversos graves" como desenlaces críticos e importantes. Adicionalmente, se extractarán datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución, la severidad de la enfermedad y el estado inmunológico. Para confeccionar las conclusiones en el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. RECOMENDACIONES: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizarán motores de búsqueda de recomendaciones y directrices basadas en evidencia: ACCESSSS, ECRI, BIGG Database, MAGIC authoring and publication platform (MAGICapp), BIGG-REC, National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), National Guideline Clearinghouse (NGC), New Zealand Guidelines Group (NZGG), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), American College of Physicians (ACP), Association of the Scientific Medical Societies in Germany (AWMF) Guidelines Register, Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI), Canadian Medical Association (CMA), GuiaSalud. Se seleccionarán aquellas guías con rigor metodológico apropiado (Dominios 3 y 4 según la herramienta AGREE II => 60%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificó una revisión sistemática que cumplió con los criterios de inclusión del presente informe y reportó resultados: Se identificó 1 ECA registrado en fase 1 que evalúa el uso de brincidofovir endovenoso. Las tecnologías no están autorizadas para su comercialización en Argentina y no se encuentran disponible al momento de la realización del presente informe. No se halló información relacionada con valores y preferencias de las personas con viruela símica. CONCLUSIONES: No se halló evidencia que permita evaluar los efectos en la salud relacionados con el empleo de brincidofovir y cidofovir en pacientes expuestos o con viruela símica. Las tecnologías no están autorizadas para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de nuestro país al momento de la fecha de realización del presente informe. Se estima que brincidofovir y cidofovir cumplen criterios para ser utilizados en el marco del uso de emergencia monitoreado de intervenciones no registradas y experimentales (MEURI). No se identificaron guías de práctica clínica de adecuada calidad metodológica actualizadas que mencionen las tecnologías en la indicación evaluada.

Filsuvez® gel (Oleogel-S10) para epidermólisis bullosa / Filsuvez® gel (Oleogel-S10) for epidermolysis bullosa

INTRODUCCIÓN: La epidermólisis bullosa o ampollosa es un grupo heterogéneo de enfermedades mecanoampollosas genéticas autosómicas, dominantes o recesivas, caracterizadas por diversos grados de fragilidad de la piel y las mucosas causada por mutaciones que afectan las proteínas estructurales de la piel. Se han descripto cuatro tipos principales de epidermólisis bullosa, según el nivel estructural de división del tejido en la piel: epidermólisis bullosa simple, de la unión, distrófica y de Kindler. La gravedad de la enfermedad está determinada por el nivel de ampollas y el tipo de mutación y es muy variable entre los subtipos. La epidermólisis bullosa simple es autosómica dominante de separación intraepidérmica, con ampollas con trauma leve que curan sin dejar cicatriz y suele presentarse al nacer o en la primera infancia y de curso crónico, pero la formación de ampollas tiende a disminuir con la edad. La de la unión es autosómica recesiva de separación intra-lamina lucida, es la variante más grave, con muerte prematura en la infancia debido a la desnutrición o infecciones, y se caracteriza por ampollas y erosiones generalizadas con tejido de granulación que no cicatriza; asociado con uñas ausentes, dientes displásicos, lesiones orales y estenosis pilórica. La distrófica es autosómica recesiva y dominante de separación de láminas sub-basales y suele comenzar al nacer, con ampollas generalizadas que curan con cicatrices extensas que traen un riesgo de presentar secuelas graves y con muerte en la edad adulta temprana por las complicaciones. Finalmente, la Kindler es autosómica recesiva de separación a nivel de los queratinocitos basales o de lámina sub-basal, con ampollas inducidas por traumatismos leves que pueden disminuir con la edad. El manejo de los pacientes con epidermólisis bullosa es principalmente de apoyo e incluye el cuidado de heridas y la prevención y tratamiento de complicaciones (control del dolor, nutrición, cuidado de lesiones extra-cutáneas, etc.) involucrando a un equipo multidisciplinario de profesionales, donde en la actualidad no existe una terapia dirigida para la epidermólisis bullosa. TECNOLOGÍA: Oleogel-S10 (Filsuvez®) es un gel cicatrizante que contiene extracto seco de la corteza de Betulae (corteza de abedul), también conocido como extracto triterpénico. El gel contiene 90% peso/peso de aceite de girasol y 10% peso/peso de extracto seco de corteza de abedul, de los cuales la mayoría es betulina (72 a 88% peso/peso). Las sustancias marcadoras activas adicionales incluyen ácido betulínico, lupeol, ácido oleanólico y eritrodiol. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de Filsuvez® gel (Oleogel-S10) para el tratamiento de la epidermólisis bullosa. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 01 de noviembre de 2022. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: ((Filsuvez[tiab] OR Oleogel-S10[tiab] OR birch bark extract[tiab]) AND (Epidermolysis Bullosa[MeSH] OR Acantholysis Bullosa[tiab])). RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE su sigla del inglés, National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido y la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH su sigla del inglés, Canadian Agency for Drugs & Technologies in Health) no han evaluado al tratamiento en la indicación evaluada. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de Oleogel-S10 (Filsuvez®) para el tratamiento de heridas de espesor parcial asociadas con epidermólisis bullosa en personas a partir de los 6 meses de edad, se basa en un estudio clínico con resultados aún no publicados con control de pares. Este estudio demostraría que en personas sin complicaciones, el OleogelS10 sumado al cuidado estándar aumentaría la proporción de personas con cierre completo de la herida en personas con epidermólisis bullosa distrófica de herencia recesiva frente a placebo al corto plazo. No se observarían beneficios en personas con epidermólisis bullosa de la unión o con distrófica de herencia dominante, como tampoco para otros desenlaces. Los eventos adversos reportados más comunes fueron las complicaciones de heridas, reacciones en el lugar de aplicación, infecciones de heridas, prurito y reacciones de hipersensibilidad. La agencia regulatoria de los Estados Unidos todavía no ha autorizado su comercialización; mientras que la agencia europea la ha autorizado recientemente, junto con la designación de medicamento huérfano, para el tratamiento de heridas de espesor parcial asociadas con epidermólisis bullosa distrófica y de la unión en personas a partir de los 6 meses de edad. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, como tampoco precios de adquisición de referencia en el Mundo.

Olipudasa alfa ((XenpozymeTM) para la deficiencia de esfingomielinasa ácida / Olipudase alpha ((XenpozymeTM) for deficiency of acid sphingomyelinase

INTRODUCCIÓN: La deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD, del inglés Acid Sphingo Myelinase Deficiency) es una enfermedad lisosomal transmitida por herencia autosómica recesiva que se caracteriza por la acumulación de esfingomielina, colesterol y otros lípidos en diferentes órganos. La prevalencia de ASMD se estima de 0,5 a 1/100.000 individuos a nivel mundial, y se encuentra reconocida dentro del listado de enfermedades poco frecuentes del Ministerio de Salud Nacional (Resolución Ministerial 641/2021). La ASMD comprende a dos tipos de la enfermedad: tipo A y tipo B, también conocidos como Niemann-Pick A (NPA) y Niemann-Pick B (NPB). En ambos casos la enfermedad causada por mutaciones en el gen SMPD1, donde a la fecha se han identificado más de 120 mutaciones causantes del déficit. Clínicamente la NPA (forma neurovisceral infantil, OMIM#25707) es una enfermedad neurodegenerativa de curso rápido y evolución fatal, que se caracteriza por hepatoesplenomegalia masiva de comienzo neonatal y una rápida neurodegeneración con retraso psicomotor progresivo y por una muerte temprana en torno a los 2-3 años de edad. Mientras que la NPB (visceral crónica, OMIM#607616) no conlleva afección neurológica y se caracteriza principalmente por la hepatoesplenomegalia, un perfil lipídico aterogénico e infiltración pulmonar intersticial. En el tipo NPB la edad de diagnóstico es variable, aunque comúnmente suele comenzar en la infancia tardía (> 6 años) o la edad adulta. En muchos casos, los pacientes con NPB logran vivir la adolescencia e incluso pueden llegar a vivir la edad adulta. Existe otra forma crónica que un espectro clínico solapado entre las ASMD tipo A y B (neurovisceral crónica, forma intermedia, variante NPD tipo A/B) que es menos grave que la ASMD tipo A, y puede incluir retraso neurocognitivo, hipotonía y neuropatía periférica. La insuficiencia respiratoria, infecciones pulmonares, la insuficiencia hepática y el sangrado son las principales causas de mortalidad temprana en adultos con ASMD. TECNOLOGÍA: La olipudasa alfa es una esfingomielinasa ácida recombinante humana producida en una línea celular de ovario de hámster chino que reduce la acumulación de esfingomielina en órganos de pacientes con ASMD. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del uso de olipudasa alfa para el tratamiento de personas con deficiencia de esfingomielinasa ácida. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones referentes al uso de olipudasa alfa en la indicación especificada por parte de las Sociedades Científicas y Agencias de evaluación de tecnologías sanitarias en Argentina y nivel mundial. Actualmente el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) del Reino Unido se encuentra evaluando dicha tecnología en la indicación evaluada. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de olipudasa alfa como tratamiento sustitutivo en adultos con deficiencia de esfingomielinasa ácida por parte de las agencias regulatorias relevadas, se basa en un único ensayo clínico aleatorizado frente a placebo, con un bajo número de pacientes y un seguimiento de mediano plazo. Los adultos incluidos en este estudio debían cumplir con claras especificaciones clínicas para poder ser seleccionados. Este estudio mostraría que el uso olipudasa alfa podría mejorar el porcentaje predicho de difusión de dióxido de carbono, reducir el grado de hepatoesplenomegalia, y los niveles de plaquetas frente a placebo al mediano plazo. Sin embargo, no se observaron mejoras en la calidad de vida de estos adultos a ese seguimiento. Se observaron más eventos adversos en las personas que recibieron el tratamiento pero ninguno de ellos provoco la interrupción permanente del tratamiento o al retiro del estudio. En población pediátrica, la evidencia se limita a un ensayo clínico no aleatorizado abierto en pocas personas y un seguimiento de mediano plazo. El mismo demostraría que el empleo de la olipudasa alfa mejoraría el porcentaje predicho de difusión de dióxido de carbono, el volumen del bazo y el hígado, y el recuento de plaquetas. Se comercialización se encuentra recientemente autorizada en Estados Unidos y Europa como terapia enzimática de sustitución para el tratamiento de las manifestaciones no relacionadas con el sistema nervioso central del déficit de esfingomielinasa ácida en pacientes pediátricos y adultos con tipo A/B o tipo B. Las agencias han otorgado la designación de medicamento huérfano y han advertido sobre la estricta monitorización clínica que debe asegurarse durante su infusión. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo anual estimado del fármaco es excesivamente elevado.

Vosoritide para acondroplasia con epífisis abierta / Vosoritide for achondroplasia with epiphysis open

INTRODUCCIÓN: La acondroplasia es la causa más común de baja estatura desproporcionada. Es causada por una mutación patogénica en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3, siglas del inglés Fibroblast Growth Factor Receptor 3), que codifica un receptor transmembrana importante en la regulación del crecimiento lineal de los huesos largos. Esto resulta en una alteración de la osificación endocondral, provocando un crecimiento desproporcionado, donde el crecimiento del tronco no se ve tan gravemente afectado como el de las extremidades y el cráneo. En el 80% de los casos es producida por una mutación genética de novo, siendo de herencia autosómica dominante. Cuando ambos padres tienen acondroplasia, la probabilidad de que cada uno de sus futuros hijos pueda tener una estatura promedio es del 25%, tener acondroplasia es del 50% y finalmente tener acondroplasia homocigota (que suele ser letal) es del 25%. La acondroplasia afecta el crecimiento de casi todos los huesos del cuerpo, incluidos el cráneo, la columna vertebral, los brazos y las piernas, lo que da como resultado una estatura muy baja con una apariencia característica: acortamiento predominantemente proximal (humero, fémur) de los huesos largos de las extremidades (rizomelia); de los dedos de las manos secundario a huesos metacarpianos cortos (braquidactilia), cifosis (deformidad convexa de la unión torácica-lumbar), compresión cervicomedular (debido al estrechamiento en la parte superior de la columna secundario al estrechamiento del foramen magnum); macrocefalia y rasgos faciales caracterizado por prominencia frontal y retrusión del tercio medio facial. Las personas afectadas pueden sufrir alguna de las complicaciones adicionales: hidrocefalia; estenosis del canal vertebral (pacientes después de su segunda o tercera década de vida); obstrucción de la vía aérea superior/apnea obstructiva del sueño (secundario a la reducción del espacio de las vías respiratorias por la retrusión de la parte media de la cara junto con el agrandamiento de adenoides y amígdalas); deformidades óseas (genu varum: desviación hacia afuera debido al arqueamiento); malformación de Arnold-Chiari; microftalmos, y disfunción del oído medio, obesidad, hipertensión arterial, problemas de movilidad, dolor crónico y baja actividad física. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad, aspectos económicos, recomendaciones de sociedades científicas y las políticas de cobertura (PC) para el uso del vosoritide para personas con acondroplasia y epífisis abierta. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: El vosoritide (BMN 111) es un péptido natriurético humano tipo C recombinante modificado que es producido en células de Escherichia coli mediante tecnología de ADN recombinante. En los pacientes con acondroplasia, el gen FGFR3 que regula el crecimiento está "activado" permanentemente, impidiendo el crecimiento normal de los huesos por lo que terminan siendo más cortos de lo habitual.33 Vosoritide actúa uniéndose a un receptor denominado receptor del péptido natriurético tipo B, que reduce la actividad de FGFR3, y esto, promueve la proliferación y diferenciación de condrocitos y el crecimiento óseo endocondral. MÉTODOS: Las búsquedas se llevaron a cabo en las principales bases de datos bibliográficas: PUBMED, CRD (Centre for Reviews and Dissemination), Cochrane, TRIPdatabase (TRIP: Turning Research Into Practice), Epistemonikos, BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment), PROSPERO (International Prospective Register Of Systematic Reviews), en buscadores genéricos de internet y en sitios web de financiadores de salud. Se realizó una búsqueda sistemática de información publicada con fecha límite hasta el 29 de junio sobre el uso del vosoritide en pacientes con Acondroplasia y epífisis abierta. Se priorizó para la búsqueda inicial, la identificación de Revisiones Sistemáticas (RS) y Metaanálisis (MA), Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS), Evaluaciones Económicas (EE), Guías de Práctica Clínica (GPC), políticas de cobertura (PC) de diferentes sistemas de salud y ensayos clínicos aleatorizados (ECA), se realizó una búsqueda con los filtros metodológicos correspondientes. RESULTADOS: Como resultado de la búsqueda bibliográfica, se recuperaron 12 estudios: ocho en curso, cuatro finalizados (estudio 111-101 [NCT01590446], estudio 111-202 [NCT02055157], Savarirayan y cols. 2020 [111-301, NCT03197766] y Savarirayan y cols. 2021 [111-302, NCT03424018]; tres Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS); una revisión sistemática en curso; cinco Guías de Práctica Clínica (GPC) / Consensos / Recomendaciones. No se han hallado estudios primarios con comparación "cabeza-cabeza" entre el vosoritide versus cirugía de alargamiento u hormona de crecimiento. CONCLUSIONES: Al momento, no está autorizada su comercialización en Argentina, pero está en evaluación por el Registro de Especialidades Médicas. No se han encontrado estudios primarios con comparación "cabeza-cabeza" entre el vosoritide versus cirugía de alargamiento u hormona de crecimiento. No se recuperó evidencia relacionado con la tasa de complicaciones graves como: estrechez de la unión cérvico-medular; macrocefalia/hidrocefalia; estenosis del canal vertebral; obstrucción de la vía aérea superior; deformidades óseas; malformación de Arnold-Chiari; microftalmos. No hubo diferencias clínicamente significativas en la calidad de vida relacionada con la salud, ni tampoco en la independencia funcional para vosoritide frente a placebo en personas de 5 a 18 años de edad con acondroplasia y epífisis abierta (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). Aumenta la velocidad de crecimiento anualizada (1,57 cm/año más alto), aunque se desconoce si se sostiene en el tiempo para vosoritide frente a placebo en personas de 5 a 18 años de edad con acondroplasia y epífisis abierta (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). Aumenta la puntuación Z a 52 semanas de seguimiento (cambio medio de mínimos cuadrados 0.28 más alto), aunque se desconoce si se sostiene en el tiempo, para vosoritide frente a placebo en personas de 5 a 18 años de edad con acondroplasia y epífisis abierta (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). No hay diferencias en la proporción de segmentos corporales superiores e inferiores entre el inicio y el final de seguimiento, para vosoritide frente a placebo en personas de 5 a 18 años de edad con acondroplasia y epífisis abierta (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). Si bien probablemente no aumente el riesgo de eventos adversos serios, y aumenta el riesgo de cualquier evento adverso (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). No se recuperaron Guías de Práctica Clínica que recomienden su utilización y la mayoría de las políticas de cobertura relevadas no la mencionan en la indicación evaluada. Si bien no existen evaluaciones económicas locales, se estima que podría ser NO costoefectiva en Argentina. Se estimó que el impacto en términos de costo de oportunidad requeriría sumar 32.870 gastos en salud per cápita por año, o limitaría el pago de 1.232 haberes jubilatorios mínimos anuales.

Osilodrostat para el síndrome de Cushing endógeno / Osilodrostat for Cushing's syndrome endogenous

INTRODUCCIÓN: El síndrome de Cushing endógeno es un trastorno endocrino severo y multiorgánico causado por la hiperproducción de cortisol por parte de las glándulas adrenales. Las manifestaciones clínicas más habituales incluyen síndrome metabólico, resistencia a la insulina, obesidad visceral, diabetes, hipertensión, dislipemia, osteoporosis, cambios en la piel, daños en el sistema inmune (aumento del riesgo de infecciones), trastornos neuropsiquiátricos, hipogonadismo, desórdenes menstruales en mujeres y un estado de hipercoagulabilidad. Debido a las complicaciones metabólicas y cardiovasculares asociadas, los pacientes mal controlados o sin tratamiento presentan un incremento en la mortalidad. El manejo terapéutico puede incluir cirugía hipofisaria o suprarrenal, tratamiento médico y/o radioterapia. La cirugía es la terapia de elección, cualquiera que sea la causa de base, y que consiste en la resección quirúrgica del tumor subyacente, excepto en los pacientes que presenten un carcinoma suprarrenal metastásico o cuya enfermedad sea de origen desconocido. La segunda línea terapéutica es la irradiación sobre la hipófisis, la suprarrenalectomía bilateral y el tratamiento farmacológico (inhibidores de la enzima adrenal, etomidato, antagonistas de los receptores de glucocorticoides). Algunos de los fármacos mencionados no tienen autorización de comercialización del país aún. TECNOLOGÍA: Osilodrostat (Isturisa®) es un inhibidor de la 11ß-hidroxilasa (CYP11B1), enzima responsable de la etapa final de la biosíntesis de cortisol en la glándula suprarrenal. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de osilodrostat para el tratamiento de adultos con síndrome de Cushing endógeno. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 19 de octubre de 2022. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (osilodrostat [Supplementary Concept] OR Isturisa [tiab] OR LCI699 [tiab]) AND ("Cushing Syndrome" [MESH] OR "Cushing Syndrome" [tiab] OR Hypercortisolism [tiab]). RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. Un consenso de expertos internacional publicado en 2021 menciona la utilización de osilodrostat como una opción terapéutica junto con otros inhibidores de la esteroidogénesis como el ketoconzol, etomidato, mitotano, metirapona, (estos últimos tres no se encuentran disponibles en nuestro país) o pasireotida, mifepristona. En España se ha emitido resolución de financiación de osilodrostat para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno en adultos, limitando su utilización al tratamiento tras fracaso o contraindicación a otras alternativas farmacológicas. No se hallaron documentos referentes al uso de osilodrostat en la indicación especificada por parte de otras entidades de evaluación de tecnologías sanitarias a nivel mundial como Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (del inglés, National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido y la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (del inglés, Canadian Agency for Drugs & Technologies in Health). CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de osilodrostat por parte de las agencias regulatorias relevadas para el tratamiento de personas adultas con síndrome de Cushing endógeno con enfermedad recurrente o persistente, se basa en ensayos clínicos frente a placebo con un bajo número de pacientes y corto seguimiento. El cuerpo de la evidencia mostraría que el uso de osilodrostat podría normalizar los valores de cortisol libre urinario y mejorar la calidad de vida de forma importante frente a placebo al mediano plazo. Sin embargo, estos estudios mostrarían una elevada incidencia de eventos adversos y de discontinuación del tratamiento por eventos adversos. La seguridad y eficacia frente a otras opciones terapéuticas disponibles no pudo ser establecida debido a que solo se hallaron estudios que comparan osilodrostat contra placebo. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado recientemente la comercialización, junto con la designación de medicamento huérfano y vigilancia adicional. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina que mencionen la tecnología en la indicación evaluada, mientras que una recomendación internacional la menciona como una opción entre otras alternativas. Agencias de Reino Unido y Canadá no hay evaluado su cobertura hasta el momento, y en España su cobertura se haya limitada al tratamiento del síndrome de Cushing endógeno que ha fracasado o tiene contraindicación a otras alternativas farmacológicas. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo del fármaco es muy elevado.

Berotralstat en angioedema hereditario / Berotralstat in hereditary angioedema

INTRODUCCIÓN: El angioedema hereditario es un trastorno genético, de herencia autosómica dominante poco frecuente, que se manifiesta con episodios repentinos y recurrentes de edema cutáneo y mucoso. Cualquier parte del organismo puede verse afectada, sin embargo, los episodios que involucran a la orofaringe o laringe pueden provocar compromiso de las vías respiratorias, asfixia y conducir a la muerte. Los episodios suelen ser autolimitados, con una intensidad creciente durante las primeras 24 horas y posterior remisión espontánea durante los siguientes dos o tres días. Los episodios pueden ser espontáneos o desencadenados por diferentes estímulos, como por ejemplo procedimientos odontológicos. La expresión clínica o fenotipo es muy variable en cuanto a la frecuencia y gravedad de los episodios en distintas personas. Las formas hereditarias de la enfermedad se las dividen fenotípicamente en las que cursan con déficit del inhibidor del complemento 1 esterasa (C1-INH) y mutación en el gen SERPING1, y las que no presentan déficit. En ambas formas se puede observar un aumento en la producción de bradiquinina que se une al receptor de bradquininas tipo 2 de (RB2) que conduce a un aumento de permeabilidad vascular localizado y angioedema. El diagnostico de angioedema hereditario se basa en la sospecha clínica basada en episodios recurrentes de angioedema cutáneo, dolor abdominal o edema laríngeo recurrente, sobre todo si se añaden antecedentes familiares de síntomas similares, que se debe confirmar mediante determinaciones de laboratorio. Concentraciones bajas de C4 y del C1-INH, asociado una disminución de la actividad funcional de C1-INH, permiten diagnosticar el déficit de C1-INH con valores elevados de especificidad y valores predictivos positivos. El manejo terapéutico se divide en el tratamiento de la crisis y en la profilaxis a corto y largo plazo. El objetivo de la profilaxis a largo plazo es la disminución de la frecuencia, la gravedad y la duración de los ataques. No existe consenso sobre las indicaciones para iniciar profilaxis a largo plazo debiéndose considerar la frecuencia, gravedad y la calidad de vida de los pacientes ante los ataques. Un consenso internacional considera que estaría indicada cuando, a pesar de un tratamiento optimizado, el paciente presenta más de 12 episodios moderados o graves al año o está afectado por la enfermedad más de 24 días/año. Dentro de las recomendaciones enumeran diferentes medidas generales (como evitar la toma de estrógenos o fármacos con acción estrogénica e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), y distintas opciones terapéuticas farmacológicas (andrógenos atenuados, antifibrinolíticos, etc.). TECNOLOGÍA: Berotralstat es un inhibidor de la enzima plasmática llamada calicreína. La calicreína es la encargada de la liberación de bradiquinina, un potente vasodilatador que aumenta la permeabilidad vascular. En los pacientes con angioedema hereditario por deficiencia o disfunción del C1-INH, la regulación normal de la actividad de la calicreína plasmática está alterada, lo que provoca aumentos de bradicinina que conduce a la crisis de angioedema. OBJETIV: O El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de berotralstat para el tratamiento de personas con angioedema hereditario. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 28 de octubre de 2022. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (berotralstat [Supplementary Concept] OR berotralstat [tiab] OR BCX7353 [tiab]) AND ("Angioedemas, Hereditary" [MESH] OR "Angioedemas, Hereditary" [tiab] OR Hereditary Angioedema [tiab]). RECOMENDACIONES: En el Reino Unido el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) recomienda el uso de berotralstat como una opción para prevenir ataques recurrentes de angioedema hereditario en personas de 12 años o más, solo si: tienen al menos 2 ataques por mes, y se continua solo si el número de ataques por mes se reduce en al menos un 50% después de 3 meses. Esta recomendación es solo si la empresa proporciona un descuento sobre el precio de lista a través de un acuerdo comercial.(8) En Canadá, la Agencia de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) se encuentra actualmente evaluando del medicamento. En referencia a las guías de practica clínicas y recomendaciones, un consenso argentino de expertos para el diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario publicado en el año 2021 no menciona la utilización de berotralstat dentro de las opciones terapéuticas. Las recomendaciones para profilaxis a largo plazo de las crisis de pacientes con AEH tipos I y II incluye el uso de lanadelumab, andrógenos atenuados o acido tranexámico, mientras que en pacientes con AEH nC1-INH menciona al acido tranexámico, las progestinas y los andrógenos atenuados. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de berotralstat para el tratamiento de personas mayores de 12 años de edad con angioedema hereditario, se basa en un ensayo clínico aleatorizado con pocos participantes. Este estudio demostraría que su utilización, comparado con el uso de placebo, podría disminuir el número de ataques mensuales y su duración al corto plazo. Si embargo, no se observarían mejoras en la calidad de vida de las personas frente a placebo al corto plazo, y se han presentado discontinuaciones del tratamiento por eventos adversos. La seguridad y eficacia de berotralstat frente a otras opciones terapéuticas disponibles no puede ser establecida debido a que no se encontraron estudios que hayan evaluado estas comparaciones. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado su comercialización en la indicación evaluada, advirtiendo que no se puede utilizar en el tratamiento de los ataques agudos de la enfermedad. Una recomendación actualizada para Argentina no menciona la tecnología entre las opciones terapéuticas disponibles en la indicación evaluada, mientras que Reino Unido la considera una opción cuando se cumpla el acuerdo de comercial con el productor, que incluye un descuento en el precio de venta. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo estimado del fármaco es muy elevado.

Vutrisiran para amiloidosis ATTR / Vutrisiran for amyloidosis ATTR

INTRODUCCIÓN: Amiloidosis es el término general utilizado para referirse al depósito extracelular de fibrillas altamente ordenadas compuestas por subunidades de bajo peso molecular de una variedad de proteínas, muchas de las cuales, en su forma nativa, circulan como constituyentes normales del plasma. En la génesis de los depósitos de amiloide, los péptidos precursores previamente solubles experimentan cambios conformacionales que conducen a la adopción de una configuración que les permite apilarse como protofilamentos. Se conocen al menos 38 precursores de proteínas humanas diferentes de las fibrillas de amiloide, que según la localización donde se producen se pueden clasificar como amiloide localizado cuando es un solo sitio o sistémico cuando lo hacen en una variedad de tejidos y órganos. Las principales formas de amiloidosis incluyen la amiloidosis AL, la amiloidosis AL y la amiloidosis mediada por transtiretina (amiloidosis ATTR, del inglés transthyretin-mediated amyloidosis). La amiloidosis ATTR puede presentarse como un "tipo salvaje" (ATTRwt), asociado con el envejecimiento, o como proteínas mutantes denominada como "hereditaria" hATTR (también se la puede llamar como "variante" ATTRv o "mutante" ATTRm) asociadas con neuropatía familiar y/o miocardiopatía. Se desconoce la prevalencia de la amiloidosis hATTR, aunque algunos autores han estimado que hay 50.000 personas con esta enfermedad, mientras que no se hallaron datos sobre Argentina. Aproximadamente se conocen 120 variantes genéticas patogénicas asociadas con la amiloidosis cardíaca hATTR, donde algunas de estas variantes son más prevalentes en regiones geográficas o grupos étnicos específicos. Entre las poblaciones, algunas de las variantes más comunes son Val122Ile, Val30Met, Thr60Ala, Glu89Gln, Leu111Met, Ile68Leu y Ser77Ty. Los depósitos de amiloide pueden dar lugar a una amplia gama de manifestaciones clínicas según su tipo, ubicación y cantidad. Es una enfermedad multisistémica que puede incluir síntomas sensoriales y motores, autonómicos y cardíacos. Algunas características que sugieren amiloidosis incluyen piel cerosa y hematomas fáciles, músculos agrandados (p. ej., lengua, deltoides), síndrome del túnel carpiano, insuficiencia cardíaca, anomalías de la conducción cardíaca, hepatomegalia, proteinuria intensa o síndrome nefrótico, neuropatía periférica y/o autonómica, y alteración de la coagulación. La afección puede tener un impacto debilitante en la vida de un paciente y puede provocar una muerte prematura. Actualmente no existe una cura para hATTR, donde su manejo se dirige al control de los síntomas y generalmente varía según la causa de la producción de fibrillas. 1 Para las amiloidosis hereditarias, el trasplante de hígado puede ser una alternativa eficaz. Actualmente, existen terapias que podrían disminuir la producción de TTR y se están desarrollando otros que promueven la eliminación de depósitos de amiloide de diferentes tipos. Las terapias dirigidas al ARN para la miocardiopatía y la neuropatía relacionadas con la amiloidosis ATTR, como patisiran e inotersén, interfieren con la síntesis hepática de TTR y la disponibilidad resultante de monómeros mal plegados para agregarse y formar depósitos de amiloide. La terapias de estabilización de los tetrámeros de transtiretina, como tafamidis (disponible en Argentina) y diflunisal pueden reducir la formación de amiloide TTR a través de la estabilización de la configuración del tetrámero TTR, evitando la liberación de monómeros amiloidogénicos. TECNOLOGÍA: Vutrisiran (AMVUTTRA™) es fármaco en investigación dirigida al hígado que consiste en un ácido ribonucleico de interferencia pequeño (ARNip) de doble cadena unido covalentemente a un ligando que contiene tres residuos de N-acetilgalactosamina (GalNAc) que provoca la degradación del ARNm de transtiretina (TTR) mutante y de tipo salvaje a través de la interferencia del ARN, lo que resulta en una reducción de proteína TTR sérica y depósitos de proteína TTR en tejidos. La vía de administración es subcutánea a una dosis de 25 mg (una jeringa) cada 3 meses, donde no debería ajustar su dosis por falla renal, hepática o en personas mayores a 65 años. Las personas que reciban este fármaco deben tomar suplementos con vitamina A para prevenir sus eventos adversos más frecuentes. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de vutrisiran para el tratamiento de personas con amiloidosis hATTR. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 20 de octubre de 2022. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (vutrisiran[tiab] OR Amvuttra[tiab]). RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (del inglés, National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido se encuentra evaluando el tratamiento para la indicación mencionada; mientras que la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (del inglés, Canadian Agency for Drugs & Technologies in Health) no la ha evaluado en la actualidad. 12,13 La guía de práctica clínica de la Asociación del Corazón de los Estados Unidos para la amiloidosis cardíaca publicada en 2020 no menciona al vutrisiran como una alternativa de tratamiento para esta condición. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de vutrisiran (AMVUTTRA™) en adultos con la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina y con polineuropatía, se basa en un solo estudio de fase III abierto y multicéntrico. Este estudio demostraría que en adultos con adecuado estado neurológico y en control de su discapacidad, vutrisiran sumado al cuidado estándar mejoraría estadísticamente una escala modificada para el deterioro neurológico, otra para calidad de vida para neuropatía diabética y otra para el esfuerzo físico, frente a placebo y al corto-mediano plazo. No se halló evidencia para vutrisiran frente a comparadores activos, o que permitan entender que estos resultados tienen un impacto clínico relevante en estos pacientes para desenlace principal, que es la escala de deterioro neurológico modificada. Se reportaron pocos eventos adversos serios para vutrisiran, mientras que no se asignaron muertes relacionadas al tratamiento. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado recientemente su comercialización en la indicación evaluada, junto con la designación de medicamento huérfano y una vigilancia adicional. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo estimado del fármaco es muy elevado.

Pemigatinib para colangiocarcinoma / Pemigatinib for cholangiocarcinoma

INTRODUCCIÓN: Los colangiocarcinomas abarcan todos los tumores que se originan en el epitelio de la vía biliar. Más del 90 % son adenocarcinomas y generalmente se clasifican como intrahepáticos o extrahepático. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 65 años, y tasas de sobrevida relativa a los 5 años son cercanas al 10%. La resección completa con márgenes negativos es el único tratamiento potencialmente curativo para pacientes con enfermedad resecable. Sin embargo, la mayoría de los pacientes son diagnosticados con enfermedad no resecable, localmente avanzada o metastásica debido a la ausencia de síntomas hasta un momento posterior del curso de la enfermedad. Para los pacientes con estadio avanzado o irresecable y de buen estado general, el tratamiento de primera línea estándar es gemcitabina y cisplatino. En el entorno de segunda línea una vez que la enfermedad ha progresado el esquema de quimioterapia mFOLFOX (ácido folínico o leucovorina, fluorouracilo y oxaliplatino) es el régimen de tratamiento preferido. El perfil molecular de los colangiocarcinomas desempeña un papel cada vez más importante en la determinación del pronóstico y la selección de tratamientos. Recientemente se han identificado alteraciones genéticas del receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR, su sigla del inglés Fibroblast Growth Factor Receptor) en aproximadamente en un 10-16% de los colangiocarcinomas intrahepáticos y se han denominado indistintamente traslocaciones, fusiones o reordenamientos. Estas fusiones o reordenamientos rara vez se producen en los colangiocarcinomas extra-hepáticos. TECNOLOGÍA: Pemigatinib (Pemazyre®) es un inhibidor de la cinasa de FGFR1, 2 y 3 que inhibe la fosforilación y la señalización de FGFR y disminuye la viabilidad celular en las células que expresan alteraciones genéticas de FGFR, incluyendo mutaciones puntuales, amplificaciones y fusiones o reordenamientos. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de pemigatinib en el tratamiento de pacientes con colangiocarcinoma. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 24 de octubre de 2022. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (pemigatinib [Supplementary Concept] OR pemigatinib [tiab] OR Pemazyre [tiab] OR INCB054828 [tiab]) AND (Cholangiocarcinoma [MESH] OR cholangiocarcinoma [tiab]). RECOMENDACIONES: Las guías de la Red Nacional de Centros para el Tratamiento Integral del cáncer (NCCN, su sigla del inglés National Comprehensive Cancer Network) de los Estados Unidos, menciona al pemigatinib como una de las opciones de tratamiento para el colangiocarcinoma irresecable o metastásico con fusiones o reordenamientos de FGFR2, después de la progresión de la enfermedad a una primera línea de tratamento. La Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) recomienda que los pacientes candidatos al tratamiento deben enrolarse en ensayos clínicos. Añade que cuando esté disponible el fármaco en el país, se debería realizar una caracterización molecular exhaustiva del tumor en aquellos pacientes con estadios avanzado; ya que ciertas alteraciones genéticas, como las mutaciones de IDH1, las fusiones de FGFR2, mutaciones del gen BRAF, la inestabilidad de los microsatélites y los reordenamientos de NTRK, entre otros, pueden beneficiarse de terapias dirigidas específicas. La valoración del beneficio clínico según la de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, su sigla del inglés European Society for Medical Oncology) para considerar la relevancia del beneficio clínico de forma sistematizada para este fármaco en la indicación evaluada es de 3 puntos. Según esta escala las calificaciones más altas en el ámbito no curativo son 5 y 4, que indican una magnitud sustancial del beneficio clínico. En Argentina, la Asociación de Oncología Clínica (AAOC) en sus recomendaciones actuales para el tratamiento oncológico del cáncer de vía biliar no menciona su uso dentro de las opciones terapêuticas. CONCLUSIONES: La eficacia y seguridad de pemigatinib frente a otros fármacos disponibles en la indicación evaluada no pudo ser establecida debido a que no se encontraron estudios comparativos. La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de pemigatinib para el tratamiento de adultos con colangiocarcinoma avanzado progresados a una primera línea de tratamiento y con alteraciones moleculares en el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2, se basa en un único ensayo clínico no aleatorizado en pocos participantes. Este estudio mostró que aquellos adultos que utilizaron el tratamiento tendrían una tasa de respuesta cercanas al 37% al mediano plazo. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado su comercialización de forma acelerada, bajo la denominación de medicamento huérfano, y sujeta a un ensayo de confirmación por parte del productor de la tecnología. Una guía de la Asociación Argentina de Oncología Clínica actualizada no lo menciona dentro de las opciones actuales de tratamiento, mientras que el resto de las recomendaciones provenientes de países de altos ingresos relevados lo mencionan como una opción terapéutica. Reino Unido brinda cobertura en la indicación evaluada sujeta a un acuerdo de comercialización con un descuento en el precio de venta. Otros países, como España y Canadá, no han autorizado su cobertura debido a que consideran que la evidencia que sustenta su utilización es insuficiente y existe incertidumbre sobre su beneficio en comparación con otras alternativas terapéuticas disponibles. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo del fármaco es muy elevado.

Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) para el tratamiento de pacientes con COVID-19: [2 de julio de 2022] / Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) for the treatment of patients with COVID-19: [July 2, 2022]

INTRODUCCIÓN: El nirmatrelvir es un inhibidor de la proteasa biodisponible por vía oral que es activo frente a MPRO, una proteasa viral que desempeña un papel esencial en la replicación viral al escindir las 2 poliproteínas virales.15 Ha demostrado actividad antiviral frente a todos los coronavirus que se sabe que infectan a los humanos.16 El nirmatrelvir es empaquetado con ritonavir (como Paxlovid), un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A4 y agente potenciador farmacocinético que se ha utilizado para potenciar los inhibidores de la proteasa del VIH. Se requiere la coadministración de ritonavir para aumentar las concentraciones de nirmatrelvir al rango terapéutico objetivo. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de nirmatrelvir-ritonavir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. RESULTADOS: Se identificaron dos sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificó un ECA que incluyó 2085 pacientes en los que nirmatrelvir-ritonavir se comparó con el tratamiento estándar en pacientes con COVID-19. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que nirmatrelvir-ritonavir tiene un efecto incierto sobre la mortalidad en pacientes con COVID-19 leve o moderada de reciente comienzo, con factores de riesgo para progresar a enfermedad grave que no han sido vacunados. En esta población, probablemente disminuya la necesidad de hospitalización sin aumentar los eventos adversos severos. Esta tecnología no ha sido probada en personas vacunadas ni en otros escenarios. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país. Aunque la forma de administración oral es simple, la experiencia en otros países muestra que el costo estimado es elevado siendo la población objetivo muy grande. Hay incertidumbre sobre si podrían existir además problemas de suministro que afecten la disponibilidad y la equidad en la distribución. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas incluidas tenderían a recomendar el tratamiento. Aquellas que recomiendan en forma condicional a favor se basan en el beneficio observado en personas de muy alto riesgo no vacunadas con enfermedad de reciente comienzo, y su facilidad de administración. Las que entregan recomendaciones en contra se basan en el costo comparativo muy elevado, para una población objetivo muy amplia y la baja certeza en su efecto sobre la mortalidad.

Mepolizumab para el tratamiento de asma grave eosinofílica / Mepolizumab for the treatment of severe asthma eosinophilic

INTRODUCCIÓN: Según la Guía 2021 de la Iniciativa Global para el Asma (Global Initiative for Asthma-GINA), institución creada en 1993 en colaboración entre el Instituto Nacional de Salud de EEUU (NIH) y la Organización Mundial de la Salud (OMS), si bien existen parámetros para determinar la gravedad del asma, la misma debe establecerse en forma retrospectiva, después de haber tratado al paciente por lo menos durante 2 o 3 meses y haber evaluado el resultado de la terapia en términos del control de los síntomas y reducción de las exacerbaciones. El asma se considera grave cuando presenta dificultad para su control a pesar del tratamiento optimizado con dosis altas de corticosteroides inhalados (CI) y ß-2 adrenérgicos de acción corta. Se estima que el asma grave posee una prevalencia de 5-10% respecto a la población asmática. Con respecto al parámetro "control del asma", incluye dos componentes: el control de síntomas y el riesgo futuro. La función pulmonar constituye un aspecto importante en la evaluación del riesgo y en la evolución del cuadro clínico. El asma grave presenta pruebas funcionales iniciales que muestran VEF1 y/o PFE < 60 %. Es recomendable medir estos parámetros en forma basal al inicio del tratamiento, y luego de 3 a 6 meses de aplicar la terapéutica seleccionada (para identificar la mejor marca personal del paciente) y posteriormente en forma periódica, medir su evolución. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, recomendaciones de las principales GPC, políticas de cobertura y aspectos económicos de mepolizumab para el tratamiento de pacientes adultos y niños ≥ 6 años con asma grave eosinofílica. METODOLOGÍA: Se identificaron estudios contra placebo y comparaciones indirectas. Luego de la evaluación de la calidad de los estudios identificados se incluyen en este informe una revisión sistemática, dos metaanálisis en red para evaluar la eficacia y seguridad de mepolizumab comparada con placebo y fármacos biológicos en pacientes con asma grave eosinofílica. Adicionalmente fueron incluidas 7 guías de practica clínica y 6 políticas de cobertura. No fueron identificados estudios en pacientes menores de 12 años, ni que comparen de manera directa la respuesta a los fármacos biológicos entre sí para el tratamiento de asma grave eosinofílica, , como tampoco estudios de 5 o más años de duración para estimar la seguridad a largo plazo. RESULTADOS: Se presentan los resultados globales de la búsqueda bibliográfica y el flujograma que muestra las distintas instancias de valoración de los artículos identificados, de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión definidos a través de los componentes de la pregunta PICO, concluyendo con el número de artículos seleccionados para el contenido del presente informe. Se identificaron estudios contra placebo y comparaciones indirectas. Luego de la evaluación de la calidad de los estudios identificados se incluyen en este informe una revisión sistemática (RS), dos metaanálisis en red (MAR) para evaluar la eficacia y seguridad de mepolizumab comparada con placebo y comparaciones indirectas entre los productos biológicos en pacientes con asma grave eosinofílica. Adicionalmente fueron incluidas 7 guías de práctica clínica y 6 políticas de cobertura. No fueron identificados estudios en pacientes menores de 12 años, ni que comparen de manera directa la respuesta a los fármacos biológicos entre sí para el tratamiento de asma grave eosinofílica. CONCLUSIONES: Con respecto a la eficacia, de mepolizumab comparado con placebo: Disminuye un 7% las exacerbaciones que requieren internación (evidencia de alta calidad). No disminuye la utilización de medicación de rescate (evidencia de alta calidad). Probablemente mejora el control del asma (sin alcanzar la diferencia mínima relevante), la calidad de vida (evaluada con cuestionario no específico para asma) y la función pulmonar (evidencia de moderada calidad). Con respecto a la eficacia, de mepolizumab comparado a otros biológicos: No existe evidencia que compare de manera directa la efectividad y seguridad de mepolizumab versus otros comparadores activos como benralizumab y/o dupilumab. Evidencia de baja calidad (comparaciones indirectas) sugiere que podría no haber diferencias en la reducción del número de exacerbaciones anuales entre ellos. Con respecto a su seguridad el efecto es muy incierto y se carece de estudios de larga duración (evidencia de muy baja calidad): No existen comparaciones directas de mepolizumab con otros biológicos. No existen ECAs que evalúen niños ≤ 12 años de edad. Con respecto al impacto económico: El costo anual de tratamiento por paciente del mepolizumab es el menor de los 3 medicamentos estudiados. El costo anual de tratamiento por paciente con mepolizumab es un 38,1% menor que con benralizumab y un 78,2% menor que con dupilumab. El costo farmacológico del tratamiento anual de toda la población con asma grave eosinofílica supera el umbral de alto impacto presupuestario en 81 veces sin la introducción del mepolizumab y en 53,7 veces en el escenario con utilización del mismo.

Adalimumab para espondilitis anquilosante / Adalimumab for ankylosing spondylitis

INTRODUCCIÓN: La EA es una forma crónica de artritis de origen desconocido que forma parte del grupo de las espondiloartritis. Este último comprende un conjunto de enfermedades inflamatorias que se caracterizan por el compromiso de las articulaciones sacroilíacas y de la columna. 1 En la EA predomina el compromiso de la columna o axial, existiendo un cierto grado de daño estructural visible en la radiografía simple (a diferencia de la espondiloartritis axial no radiológica en la cual no se observa compromiso en la radiografía simple), y con frecuencia progresa hacia anquilosis de las articulaciones afectadas. A su vez, hasta la mitad de los pacientes con EA presentan compromiso articular periférico, principalmente de grandes articulaciones como caderas y rodillas. Puede acompañarse de manifestaciones extra articulares, como la uveítis, o de enfermedades asociadas, como la enfermedad inflamatoria intestinal. Es una enfermedad discapacitante con un gran impacto en la productividad laboral y la calidad de vida de los pacientes; acarreando un aumento en los costos directos e indirectos tanto para el paciente, como para la sociedad. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, recomendaciones, políticas de cobertura y aspectos económicos de adalimumab para espondilitis anquilosante. MÉTODOS: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA-, CRD (del inglés, Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en: Base de datos internacional para las ETS de INHATA (su sigla del inglés, International Network of Agencies for Health Technology Assessment), Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en agencias como NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. RESULTADOS: No se encontraron estudios que comparen en forma directa al adalimumab con otros agentes biológicos en pacientes con EA activa a pesar de la terapia habitual (AINES). Evidencia de alta calidad muestra que adalimumab, en pacientes con EA activa y respuesta inadecuada o intolerancia a la terapia habitual, es superior al placebo más terapia habitual en el control de la actividad de la enfermedad, medida a través de escalas clínicas validadas. Los resultados del estudio de extensión abierto, a cinco años, son consistentes con los de los ensayos clínicos. Evidencia de baja calidad, proveniente de comparaciones indirectas, sugiere que adalimumab sería similar a otros agentes biológicos en esta indicación. Las guías de práctica clínica consideran al adalimumab como una de las alternativas de tratamiento en esta población de pacientes y recomiendan considerar la presencia de manifestaciones extra articulares para la elección del tratamiento. Los financiadores de salud públicos y privados de Europa y Estados Unidos relevados, prestan cobertura a este y otros fármacos biológicos para esta indicación, sin recomendar uno por sobre el otro. La mayoría de las políticas de cobertura de América Latina relevadas, cubren al adalimumab en EA y el mismo se encuentra en el Sistema Único de Recupero (SUR) de la Superintendencia de Servicios de Salud de Argentina. Algunas guías y políticas de cobertura afirman que en caso de que más de un fármaco sea adecuado, deben contemplarse los costos en la selección. Los resultados del análisis de impacto presupuestario acumulado a tres años, bajo los supuestos asumidos, en pacientes con respuesta inadecuada a AINES, muestran que la tecnología generaría ahorros. CONCLUSIONES: No se encontraron estudios que comparen en forma directa al adalimumab con otros agentes biológicos en pacientes con espondilitis anquilosante activa a pesar de la terapia habitual (anti inflamatorios no esteroideos). Evidencia de alta calidad muestra que adalimumab, en pacientes con espondilitis anquilosante activa y respuesta inadecuada o intolerancia a la terapia habitual, es superior al placebo más terapia habitual en el control de la actividad de la enfermedad, medida a través de escalas clínicas validadas. Los resultados del estudio de extensión abierto, a cinco años, son consistentes con los de los ensayos clínicos. Evidencia de baja calidad, proveniente de comparaciones indirectas, sugiere que adalimumab sería similar a otros agentes biológicos en esta indicación, a excepción del upadacitinib donde no se halló evidencia comparativa. Las guías de práctica clínica consideran al adalimumab como una de las alternativas de tratamiento en esta población de pacientes y recomiendan considerar la presencia de manifestaciones extra articulares para la elección del tratamiento. Los financiadores de salud públicos y privados de Europa y Estados Unidos relevados, prestan cobertura a este y otros fármacos biológicos para esta indicación, sin recomendar uno por sobre otro. La mayoría de las políticas de cobertura de América Latina relevadas, cubren al adalimumab en espondilitis anquilosante y el mismo se encuentra en el Sistema Único de Recupero (SUR) de la Superintendencia de Servicios de Salud de Argentina. Algunas guías y políticas de cobertura afirman que en caso de que más de un fármaco sea adecuado, deben contemplarse los costos en la selección. Los resultados del análisis de impacto presupuestario acumulado en los próximos tres años, bajo los supuestos asumidos, en pacientes con respuesta inadecuada a anti inflamatorios no esteroideos, muestran que la tecnología generaría ahorros.

Nintedanib y pirfenidona en fibrosis pulmonar idiopática / Nintedanib and pirfenidone in pulmonary fibrosis idiopathic

INTRODUCCIÓN: La FPI es una enfermedad pulmonar crónica de origen desconocido, que afecta al intersticio pulmonar de manera progresiva y crónica. Se encuentra dentro de las neumonías intersticiales idiopáticas que se caracterizan por la existencia histológica de neumonía intersticial usual. Representa aproximadamente el 20% de todos los casos de Enfermedad Pulmonar Intersticial y es el más frecuente y grave entre las neumonías intersticiales idiopáticas. Se considera que la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales, en los que la repetición local de microlesiones y el envejecimiento del epitelio alveolar juegan un papel predominante en su fisiopatogenia. Su prevalencia aumenta con la edad, y aparece después de la quinta década de vida. La mayoría de las personas experimenta síntomas tales como disnea de esfuerzo crónica progresiva e inexplicable, tos seca, crepitantes bibasales inspiratorios tipo velcro; con o sin síntomas constitucionales u otros que sugieren una enfermedad multisistémica.7 Con el tiempo progresa a un deterioro de la función pulmonar, reducción de la calidad de vida, y finalmente la muerte. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados con las guías de práctica clínica (GPC) y las políticas de cobertura (PC) del uso de nintedanib y pirfenidona para pacientes con FPI. MÉTODOS: Las búsquedas se llevaron a cabo en las principales bases de datos bibliográficas: PUBMED, CRD (Centre for Reviews and Dissemination), Cochrane, TRIPdatabase (TRIP: Turning Research Into Practice), Epistemonikos, BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment), PROSPERO (International Prospective Register Of Systematic Reviews), en buscadores genéricos de internet y en sitios web de financiadores de salud. Se realizó una búsqueda sistemática de información publicada con fecha límite hasta el 29 de agosto sobre el uso del nintedanib y de la pirfenidona en pacientes con FPI. Se priorizó para la búsqueda inicial, la identificación de Revisiones Sistemáticas (RS) y Metaanálisis (MA), Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS), Evaluaciones Económicas (EE), Guías de Práctica Clínica (GPC), políticas de cobertura (PC) de diferentes sistemas de salud, ensayos clínicos aleatorizados (ECA), se realizó una búsqueda con los filtros metodológicos correspondientes. RESULTADOS: Como resultado se incluyeron ocho documentos referentes a políticas de cobertura (PC), cinco evaluaciones económicas (EE) y evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), siete ECA, seis guías prácticas clínicas (GPC) y consensos y una revisión sistemática - metaanálisis en red (RS-MAR). CONCLUSIONES: En pacientes con FPI, el Nintedanib en comparación con placebo a 1 año: Probablemente disminuya el riesgo de mortalidad y reduzca el número de pacientes con una disminución en la CVF>10%. Podría mejorar la frecuencia y severidad de la sintomatología y las limitaciones debido a la dificultad respiratoria, sin embargo, no tendría diferencias en cuanto al impacto en la socialización y las consecuencias psicológicas. Existe incertidumbre sobre su efecto en la frecuencia de las exacerbaciones agudas, discontinuación debido a los mismos. Si bien probablemente no aumente el riesgo de eventos adversos serios, aumenta el riesgo de cualquier evento adverso (siendo el más frecuente la diarrea) que lleva a un aumento de la tasa de discontinuación. En pacientes con FPI, la Pirfenidona en comparación con placebo a 1 año: Probablemente disminuya la mortalidad y el número de exacerbaciones. Existe incertidumbre sobre su efecto en la proporción de personas que logran una caída de la capacidad vital forzada <=10% al año. Probablemente no haya diferencias respecto al número de eventos adversos serios. Sin embargo, aumenta el riesgo de cualquier evento adverso (siendo los más frecuentes los gastrointestinales, cefalea y tos) que lleva a la discontinuación. La evidencia encontrada tiende a señalar que el tratamiento NO sería costo efectivo en comparación con el mejor tratamiento disponible. Pero, a pesar de esto, se observa que han obtenido una recomendación favorable por parte de las agencias internacionales, bajo la condición de que se efectúe bajo un acuerdo de riesgo compartido en que se disminuya el precio del medicamento, o se acuerde un tope máximo de gasto total por parte del sistema público de salud que, si superara, el proveedor reembolsaría el costo. También se establecen ciertos criterios clínicos sobre la severidad y estabilidad de la enfermedad para ser elegible al tratamiento, y su posible continuación/discontinuación.

Cladribina en esclerosis múltiple remitente recidivante de alta actividad / Cladribine in remitting multiple sclerosis high activity relapsing

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria inmunomediada, desmielinizante y neurodegenerativa del sistema nervioso central. Es una de las principales causas de discapacidad en los adultos jóvenes. La enfermedad generalmente se presenta alrededor de los 30 años y las tasas de prevalencia alcanzan su punto máximo alrededor de los 50 años. La etiología de la EM no se encuentra del todo establecida. Se identifican distintas formas clínicas de acuerdo al modo de presentación y curso de la enfermedad, siendo la más frecuente la denominada Esclerosis Múltiple Recurrente Recidivante (EMRR). El curso más frecuente de la EMRR se caracteriza por recaídas y remisiones de síntomas neurológicos asociados a áreas de inflamación del SNC con recuperación total o parcial entre los brotes y acumulación gradual de discapacidad. Al cabo de dos décadas, más de la mitad de los pacientes no tratados entran en una fase con empeoramiento sostenido de la discapacidad independientemente de las recaídas, conocido como EM secundaria progressiva. La enfermedad presenta gran variabilidad en cuanto a su evolución clínica, severidad de las recaídas, así como en la progresión y gravedad de la discapacidad. Esto genera un impacto negativo sobre la calidad de vida de los pacientes tanto por la enfermedad como por los efectos adversos y la carga de los tratamientos, así como sobre la capacidad laboral y la afección al entorno familiar. El diagnóstico se realiza mediante un conjunto de criterios clínicos y de imágenes (conocidos como criterios de Mc Donalds, última versión 2017). El nivel de discapacidad generalmente es valorado con un instrumento específico conocido como escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS), que consiste en una escala ordinal que va de 0 (estado clínico normal) a 10 (muerte por EM) midiendo cambios mediante incrementos de 0,5 a 1 puntos, iniciando en 0.3 Dicha escala tiene en cuenta distintas esferas del examen neurológico (funciones motoras, sensoriales, cerebelosas, tronco encefálico, visuales, intestinales y de vejiga, piramidales y otras funciones). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, recomendaciones, políticas de cobertura y aspectos económicos del tratamiento con cladribina oral en pacientes con EMRR-AA. METODOLOGÍA: Se realizó la búsqueda de evidencia en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA-, CRD (del inglés, Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; Epistemónikos, el registro Clinicaltrials.gov, GIN (Guidelines International Network) en "buscadores genéricos de internet", sociedades científicas, sitios web de distintos organismos gubernamentales responsables de definir cobertura de medicamentos. En lo que respecta a ETS, la búsqueda incluyó: la Base de datos internacional para las ETS de INHATA (su sigla del inglés, International Network of Agencies for Health Technology Assessment), EUneHTA (European Network for Health Technology Assessment) Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en agencias tales como NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. Se utilizó en pubmed la siguiente estrategia: (cladribine [MeSH] OR cladribine[tiab] OR mavenclad[tiab] OR disease modifying[tiab]) AND ("Multiple Sclerosis, RelapsingRemitting"[Mesh] OR "Multiple Sclerosis"[Mesh] OR multiple sclerosis, relapsingremitting[tiab] OR remitting-relapsing multiple sclerosis[tiab] OR multiple sclerosis, acute relapsing[tiab] OR acute relapsing multiple sclerosis[tiab]). Utilizando filtros de diseños: ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metaanálisis y temporales (2010-2021). RESULTADOS: Se presentan los resultados globales de la búsqueda bibliográfica y el flujograma que muestra las distintas instancias de valoración de los artículos identificados, de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión definidos a través de los componentes de la pregunta PICO, concluyendo con el número de artículos seleccionados para el contenido del presente informe. CONCLUSIONES: La EMRR constituye una enfermedad neurológica con curso clínico y pronóstico muy variable; si bien hay acuerdo en la existencia de grupos que pueden considerarse como con Alta Actividad de la enfermedad, no hay consenso internacional sobre su definición concreta, lo que dificulta estimar tanto su frecuencia como comparar el impacto de los tratamientos sobre su evolución en los distintos estudios que valoran diferentes fármacos y estrategias terapéuticas. Existe evidencia directa que reporta beneficio de cladribina con respecto a placebo en cuanto a la reducción en la TRA (Alta certeza) y progresión de la discapacidad confirmada por 6 meses (Moderada certeza) en pacientes con EMRR. El impacto sobre la progresión de la discapacidad por 6 meses podría ser superior en la población de Alta Actividad (Baja certeza). Con respecto al impacto en la calidad de vida, el mismo es incierto, debido a que la información para su evaluación mediante la herramienta específica para la enfermedad fue escasa, con pequeño número de pacientes evaluados para este desenlace (Muy Baja certeza) aunque podría generar mejoría cuando se midió con escalas generales (Baja certeza). La evidencia sobre la eficacia y seguridad comparativas de cladribina con respecto a las otras DME utilizadas generalmente en el tratamiento de esta subpoblación (Alta Actividad) proviene de comparaciones indirectas dada la falta de estudios que evalúen distintas DME cabeza a cabeza. Los MAR incluidos en el presente informe no reportan diferencias significativas de cladribina con respecto a los comparadores. Es importante considerar que la evidencia es insuficiente, las estimaciones resultan imprecisas y la heterogeneidad en distintas características de las poblaciones incluidas en los estudios, particularmente para el subgrupo de Alta Actividad, dificultan la interpretación de los resultados. No fue posible realizar una valoración formal de la certeza de la evidencia indirecta (MAR) mediante la metodología GRADE por no contar con la información necesaria; sin embargo, los hallazgos reportados (falta de diferencias significativas) fueron consistentes entre las dos RS. Las guías de práctica clínica y recomendaciones internacionales en su mayoría sugieren el uso de cladribina en EMRR-AA ya sea como primera línea de tratamiento en pacientes con enfermedad severa progresiva, como en segunda línea en aquellos que no presentan respuesta adecuada al tratamiento con otras DME. Enfatizan la necesidad de la selección del fármaco de acuerdo a las características individuales de los pacientes (actividad y severidad de la enfermedad, comorbilidades, etc). Respecto a políticas de cobertura, la mayoría de los países de altos ingresos recomienda el uso de cladribina cuando existe inadecuada respuesta o intolerancia a otro tratamiento previo para EMRR, o enfermedad severa, rápidamente progresiva, en algunos casos requiriendo reducción de costos. En Latinoamérica, Chile recomienda su cobertura bajo condiciones específicas (fallo documentado del tratamiento con otras DME o intolerancia o efectos adversos graves con otros tratamientos). participación de mercado de alemtuzumab, ocrelizumab, natalizumab y fingolimod. Cuando se evalúa el impacto presupuestario utilizando los precios a los que ha comprado los fármacos una obra social provincial deja de ser costo ahorrativo sólo cuando se analiza el desplazamiento del 100% de fingolimod, pero se demuestra costo ahorrativo frente al resto de los comparadores.

Lumasiran para hiperoxaluria primaria tipo 1 / Lumasiran for primary hyperoxaluria type 1

INTRODUCCIÓN: La hiperoxaluria primaria (HOP) es un desorden metabólico hereditario autosómico recesivo del metabolismo del glioxalato, que cursa con una producción excesiva de oxalato. El oxalato es un ácido dicarboxílico que proviene principalmente del metabolismo endógeno y solo una pequeña parte de la dieta. La detoxificación del glioxalato se realiza mayormente por la alaninglioxalato amino transferasa (AGT) en el peroxisoma del hepatocito humano, convirtiendo el glioxalato en glicina. En condiciones normales, sólo parte del glioxalato es transformado en oxalato por la lactato dehidrogenasa (LDH). El oxalato no se une a proteínas plasmáticas y no sufre metabolización, siendo excretado sin cambios por vía renal. Se han descrito tres tipos de trastornos moleculares: el HOP tipo 1 (HOP-1), tipo 2 y tipo 3, donde la HOP-1 es causada por el déficit de la AGT que produce un incremento de glicolato y oxalato. La incidencia de HOP es difícil de estimar dado que en muchos casos son de diagnóstico tardío, generalmente luego de la recidiva de depósitos de oxalatos en el trasplante renal, o no son identificados. Algunos países europeos han estimado una prevalencia de 1 a 3 casos por millón de personas y una tasa de incidencia de 1 cada 100.000 nacidos vivos para esta región. No se han hallado información epidemiológica para Argentina pero está reconocida en el listado de enfermedades poco frecuentes de nuestro país (ORPHACODE 416). TECNOLOGÍA: Lumasiran (Oxlumo™) es un ARN pequeño de interferencia que se dirige al ARNm del gen de la hidroxiácido oxidasa 1 (HAO1; codifica la glicolato oxidasa). Lumasiran reduce los niveles de la enzima glicolato oxidasa en los hepatocitos a través de la interferencia del ARNm. Los niveles reducidos de la enzima reducen la cantidad de glioxilato disponible, un sustrato para la producción de oxalato, que es el metabolito asociado con las manifestaciones clínicas de HOP1. Se administra por vía subcutánea a dosis de carga para adultos de 3 mg/kg una vez al mes durante tres meses, y una dosis de mantenimiento 3 mg/kg una vez cada tres meses comenzando un mes después de la última dosis de carga. Para pediátricos la dosis de ajusta según el peso corporal, según si poseen menos de 10kg, entre 10 y 20kg, o más de 20kg. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de lumasiran para el tratamiento de personas con hiperoxaluria primaria de tipo 1. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (del inglés, National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido y la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (del inglés, Canadian Agency for Drugs & Technologies in Health) se encuentran evaluando el tratamiento para la indicación mencionada en estos momentos. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de lumasiran (Oxlumo™) en pediátricos y adultos con hiperoxaluria primaria tipo 1 se basa en dos estudios de Fase III en centros pertenecientes a países del hemisferio norte. Estos estudios demostrarían que en personas con buen estado salud renal y sin oxalosis sistémica extrarrenal, lumasiran sumado al cuidado estándar reduciría el oxalato urinario y plasmático frente a placebo al corto plazo. Debido al escaso seguimiento, todavía no existen datos maduros sobre desenlaces importantes como la reducción de cálculos renales, de la falla renal y de la oxalosis. No se reportaron eventos adversos serios para lumasiran, y generalmente se informaron reacciones leves y transitorias en el lugar de la inyección. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado recientemente la comercialización, junto con la designación de medicamento huérfano, de lumasiran para reducir los niveles de oxalato en orina en pediátricos y adultos con hiperoxaluria primaria tipo 1. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo del fármaco es muy elevado.

Setmelanotide para obesidad / Setmelanotide for obesity

INTRODUCCIÓN: El sobrepeso y la obesidad se definen como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud.1 En el caso de los adultos, la Organización Mundial de la Salud (OMS) define el sobrepeso a un Índice de Masa Corporal (IMC) igual o superior a 25, y a la obesidad a un IMC igual o superior a 30. En el caso de los niños de 5 a 19 años, el sobrepeso se define con un IMC para la edad con más de una desviación típica por encima de la mediana establecida en los patrones de crecimiento infantil de la OMS, y la obesidad es mayor que dos desviaciones típicas para dichos patrones. En algunos casos, la obesidad es causada por trastornos genéticos en la vía leptinamelanocortina, el sistema hipotalámico que controla el gasto de energía y la ingesta de alimentos. La hormona anorexígena leptina es secretada principalmente por el tejido adiposo y refleja las reservas de energía del cuerpo. La señalización de leptina hipotalámica conduce a la activación del receptor de melanocortina-4 (MC4R), lo que resulta en un mayor gasto de energía y saciedad. Cuando se altera esta señalización, los pacientes desarrollan hiperfagia y obesidad de aparición temprana. 1,2 En el estado de alimentación, la leptina estimula la producción de propiomelacortina (POMC), que es procesada por la pro proteína convertasa subtilisina y kexina tipo 1 (PCSK1) en péptidos de melanocortina (hormona estimulante de melanocitos α [α-MSH] y ß-MSH) que se unen y activan MC4R, por lo tanto reducir la ingesta de alimentos. Entre estos trastornos se destacan la deficiencia de POMC o PCSK1 y la deficiencia del receptor de leptina (LEPR) que se caracterizan por una obesidad severa que comienza a una edad temprana y se hereda con un patrón autosómico recesivo. TECNOLOGÍA: Setmelanotide (IMCIVREE™) es un agonista del receptor melanocortina-4 (MC4). Es un péptido cíclico de 8 aminoácidos análogo de la hormona estimuladora de melanocitos alfa ligando del receptor MC4 endógeno (α-MSH). Las hormonas reguladoras derivadas de la periferia (por ejemplo, la leptina) estimulan la expresión de α-MSH a través de POMC, que regula el hambre, la saciedad y el gasto de energía al unirse a los receptores MC4 en el hipotálamo. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de setmelanotide para el tratamiento de la obesidad. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada. La guía de práctica clínica de la Asociación Estadounidense de Diabetes publicada en 2022 menciona la tecnología, aunque no la recomienda, entre las alternativas terapéuticas para el manejo y prevención de la obesidad y control de peso en pacientes con diabetes. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de setmelanotide (IMCIVREE™) para el control crónico del peso en personas mayores de 6 años de edad con obesidad debida a la deficiencia de POMC, PCSK1 o LEPR por parte de las agencias regulatorias relevadas, se basa en un solo estudio de Fase III abierto y no controlado en pocos pacientes de países del hemisferio norte. Este estudio demostraría que setmelanotide, junto a medidas saludables, alcanzarían las metas de pérdida de peso propuestas en personas con obesidad severa al mediano plazo; sin embargo, esto no se traduciría en mejoras en estudios de laboratorio relevantes para el seguimiento y existe incertidumbre sobre su efecto en la calidad de vida reportada por estos pacientes. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado recientemente la comercialización de setmelanotide en pacientes muy seleccionados mediante estudios genéticos, y bajo criterios de mantenimientos específicos. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo del fármaco es elevado.

Pegcetacoplan (EMPAVELI®) para la hemoglobinuria paroxística nocturna / Pegcetacoplan (EMPAVELI®) for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria

INTRODUCCIÓN: La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad clonal no maligna de la hemopoyesis que se origina a partir de una mutación del gen PIG-A en una célula madre hemopoyética.1 Esta mutación, impide la síntesis del ancla glicosil-fosfatidil-inositol (GPI) que mantiene unidas a la membrana celular a múltiples proteínas. Entre dichas proteínas están el CD55 y el CD59 que constituyen defensas celulares contra componentes del complemento. La hemólisis intravascular crónica y/o paroxística, y la predilección por la trombosis, son causadas por la pérdida de los inhibidores del complemento CD55 y CD59 en la superficie de los glóbulos rojos. La HPN se clasifica según los antecedentes de enfermedad hematológica previa, la clínica y los hallazgos de los estudios complementarios, en dos grupos fisiopatológicos (con o sin hemólisis intravascular) y tres categorías clínicas (clásica, en el contexto de otra enfermedad medular o subclínica). Las cuatro manifestaciones clásicas de la HPN son la anemia por hemólisis intravascular, los episodios de hemoglobinuria, la leucopenia y/o plaquetopenia acompañantes de grado variable, y las trombosis con frecuencia en sitios inusuales. También, una serie de síntomas y signos deterioran la calidad de vida en estas personas como son la disnea, la fatiga, la disfagia, los episodios de dolor abdominal y la disfunción eréctil en varones.1 Por su valor pronóstico, los compromisos más importantes y potencialmente mortales son las trombosis, el progreso del fallo medular, el daño renal, la hipertensión pulmonar y la evolución clonal. Una fracción de pacientes también puede desarrollar anemia aplásica clínicamente grave o síndrome mielodisplásico, así como médula ósea hipocelular o displásica. TECNOLOGÍA: Pegcetacoplan (EMPAVELI®) es una fármaco que se une a la proteína del complemento C3 y su fragmento de activación C3b, regulando así la escisión de C3 y la generación de la activación del complemento. En la HPN, la hemólisis extravascular se ve facilitada por la opsonización C3b, mientras que la hemólisis intravascular está mediada por el complejo de ataque de membrana cascada abajo. Pegcetacoplan actúa proximalmente en la cascada del complemento controlando tanto la hemólisis extravascular mediada por C3b como la hemólisis intravascular terminal mediada por el complemento. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de pegcetacoplan (EMPAVELI®) para el tratamiento de personas con la hemoglobinuria paroxística nocturna. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 27 de mayo de 2022. RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. La Sociedad Argentina de Hematología en sus Guías de Diagnóstico y Tratamiento publicada en 2021 no menciona al fármaco, sin embargo, destaca que el eculizumab a logrado en tres ensayos clínicos beneficios importantes como el bloqueo de la hemólisis intravascular, la mejoría de la fatiga y de la disnea, la reducción de los requerimientos transfusionales, el aumento de los niveles de hemoglobina, una reducción mayor al 80% de eventos tromboembólicos, una mejoría o estabilización de la función renal en pacientes con deterioro de la misma, una reducción de los niveles del péptido natriurético cerebral, un marcado descenso de la presión arterial pulmonar, y un aumento de la sobrevida de los pacientes sin modificación de la evolución clonal a mielodisplasia o a leucemia mieloide aguda. Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido recomienda al pegcetacoplan, como una opción para el tratamiento de la HPN, en adultos que presentan anemia después de al menos tres meses de tratamiento con un inhibidor de C5 (eculizumab y ravulizumab) solo si la empresa cumple con el acuerdo comercial estipulado. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de pegcetacoplan (EMPAVELI®) en adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna por parte de las agencias regulatorias relevadas se basa en un solo estudio de Fase III controlado, abierto y multicéntrico frente a eculizumab (única alternativa autorizada en nuestro país), en pacientes con anemia a pesar del tratamiento con eculizumab. Este estudio demuestra que pegcetacoplan es mejor al eculizumab para el cambio en el nivel de hemoglobina y para la menor necesidad de transfusiones al mediano plazo. No hay evidencia sobre el efecto del tratamiento en otros desenlaces importantes demostrados por el eculizumab o para seguimientos más largos. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado recientemente la comercialización de pegcetacoplan bajo condiciones especiales. Estados Unidos la ha autorizado en programa restringido bajo la Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos, mientras que Europa solo en pacientes que presenten anemia después del tratamiento con un inhibidor de C5 (eculizumab y ravulizumab) durante al menos tres meses. Las guías de practica clínicas relevadas no mencionan el fármaco, mientras que el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención de Reino Unido lo recomienda como una opción para el tratamiento de adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna que presenten anemia después de al menos tres meses de tratamiento con eculizumab o ravulizumab, y se cumpla el acuerdo comercial con el productor de la tecnología. El costo del tratamiento es elevado y se desconoce el precio de la bomba de infusión específica para la administración de este fármaco.