Cannabidiol en epilepsia resistente a fármacos / Cannabidiol in drug resistant epilepsy

INTRODUÇÃO: La epilepsia resistente a fármacos es un problema de salud relevante, dada la prevalencia esperada, la afectación de la calidad de vida de los pacientes y sus familiares, los costos sanitarios y sociales. Las encefalopatías epilépticas se asocian a un deterioro neurológico progresivo y riesgo de muerte súbita en la medida que las crisis no son controladas. Existen más de 22 medicamentos anticrisis comercializados en Argentina, pero pese a esto, se estima que un porcentaje considerable de algunos síndromes epilépticos no logran controlar su enfermedad. Se define epilepsia resistente a fármacos cuando no se logra el control de la enfermedad pese al uso adecuado de dos o más medicamentos anticrisis en dosis y tiempo adecuados. El Cannabidiol (CBD) es un fármaco que posee efectos antiepilépticos por mecanismos no del todo aclarados, no posee efectos psicoactivos ni se encuentra dentro del listado de estupefacientes. Formas farmacéuticas de CBD de administración oral fueron autorizados por agencias regulatorias en Estados Unidos, Europa, Brasil y Argentina para tratamiento de ciertos síndromes epilépticos. OBJETIVO: El objetivo general del presente informe es evaluar la eficacia y seguridad de CBD en epilepsia resistente a fármacos, así como su impacto en los presupuestos sanitarios, en la equidad y en la salud pública. Se realizó un informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria a cargo de un equipo multidisciplinario, donde se consultaron Sociedades médicas especialistas en epilepsia y Asociaciones de pacientes con epilepsia y sus familiares. METOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de Evaluación de Tecnología Sanitaria y reguladores de medicamentos se buscó en: NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá, CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil, SIGNNHS de Escocia, HAS (del francés, Hauté Autorité de santé) de Francia, Cuadro General de Alemania (del alemán, Gemelnsamen Bundesausschusses), Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia de España, ANMAT de Argentina, FDA (del inglés, Food and Drug Administration) de Estados Unidos y EMA (del inglés, European Medicines Agency) de Europa. Se complementó con búsqueda en sitios de NCPE (del inglés, National Centre for Pharmacoeconomics) de Irlanda, ATTC (su sigla del inglés, Advanced Therapy Treatment Centre) Gales. Se realizó en primer término una búsqueda sensible de fuentes secundarias de evidencia (revisiones sistemáticas) en Medline, con las siguientes palabras clave: (cannabidiol) AND (epilepsy), con el filtro Revisiones sistemáticas y luego de ensayos clìnicos controlados aleatorizados, y luego estudios observacionales, sin restricciones de fecha ni idioma. Ver estrategia de búsqueda en anexo I. También se buscó en Cochrane, en Tripdatabase, en Epistemonikos y en LILACS (ver diagrama de flujo). Se revisó en ClinicalTrial.gov la próxima o reciente publicación de nuevos estudios en marcha. Se buscaron informes en la Base de Informes de ETS BRISA de OPS-RedETSA y se consultó en la página de OMS la última versión 2021 del Listado de Medicamentos Esenciales y la existencia de Guías Clínicas sobre epilepsia. RESULTADOS: Luego de realizar la estrategia de búsqueda exhaustiva de estudios siguiendo los criterios establecidos en el apartado metodológico, se procedió a la eliminación de artículos que no cumplían con los criterios de interés planteados en la pregunta PICO, tanto a través de la lectura del título y del resumen (en una primera instancia) como de la lectura crítica completa de los trabajos potencialmente relevantes (segunda instancia). Se identificaron 2 Meta-Análisis de estudios controlados randomizados. Uno de ellos no se encontraba actualizado, existiendo un nuevo ECCA publicado que no se estaba incluido y el otro Meta-análisis identificado se enfocaba solamente en un problema de salud (SGL). Además, se identificaron 6 ECCA que comparaban al CBD con placebo en add-on therapy (ver Anexo). No se identificaron ECCA donde se haya comparado CBD con otros MAC, lo que resulta de gran trascendencia para la interpretación de la evidencia disponible. Se realizó un meta-análisis de elaboración propia en el software RevMan. Los puntos finales fueron dicotómicos en su mayoría (control de crisis, reducción del 50% de las crisis, status epiléptico, muerte, eventos adversos que llevan a la suspensión del tratamiento, eventos adversos totales, eventos adversos serios). Los puntos finales reducción del número de crisis diarias, y la calidad de vida medida en la escala QoL Childhood Epilepsy se abordaron en los ECA como diferencia de medias, utilizándose el mismo abordaje en el meta-análisis. El estudio de Thiele 2020 contaba con tres ramas comparando placebo y dos dosis distintas de CBD, donde se lo incluyó en el meta-análisis como dos estudios distintos con su población correspondiente a cada rama de tratamiento. Inicialmente todos los pacientes fueron incluidos en el meta-análisis, realizándose luego análisis de subgrupos según el síndrome epiléptico causal (Dravet, Lennox-Gastaut y Esclerosis Tuberosa). CONCLUSIONES: No se halló evidencia que compare cannabidiol contra otros medicamentos anticrisis, como tampoco evidencia a largo plazo contra el agregado de placebo. Evidencia de moderada certeza mostró que probablemente el agregado de CBD, como terapia complementaria (add-on therapy) a medicamentos anticrisis, logró una reducción del número de crisis diarias y una reducción del 50% del número de crisis frente al agregado de placebo en personas mayores de dos años de edad con epilepsia resistente a fármacos con Síndrome de Lennox-Gastaut, Síndrome de Dravet y Complejo Esclerosis Tuberosa al mediano plazo. Mientras que con evidencia de baja a moderada certeza no se observaron mejoras en la calidad de vida o reducción total de las convulsiones para esta comparación en la población y seguimiento mencionados. Para los eventos adversos evaluados, existe evidencia de moderada certeza que muestra que el agregado de cannabidiol probablemente aumente los eventos adversos totales, gastrointestinales, eventos que llevan a la suspensión del tratamiento y como también serios respecto a agregado de placebo en la población y seguimiento mencionados. El precio de venta al público de las presentaciones de cannabidiol disponible en Argentina son superiores al de sus comparadores, resultando el impacto presupuestario de su incorporación en un desembolso adicional anual que superaría el umbral de alto impacto presupuestario para nuestro sistema de salud en la población evaluada. Las recomendaciones y políticas de cobertura identificadas mayormente de países de altos ingresos recomiendan el empleo de esta tecnología como una opción en epilepsia resistente a fármacos con Síndrome de Lennox-Gastaut y Síndrome de Dravet. Las políticas de cobertura identificadas que dan cobertura son muy precisas en cuanto a los síndromes, grupos etarios y número de medicamentos anticrisis previos, como también los criterios de suspensión, para poder acceder al cannabidiol. Aunque, los países de la región identificados no lo aprueban o no lo mencionan, Argentina cuenta con el Programa Nacional de Investigación sobre los Usos Medicinales de Cannabis en el Ministerio de Salud de la Nación que brinda cobertura para la tecnología en las poblaciones evaluadas.

Canabidiol 200mg/ml para o tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos / Cannabidiol 200mg/ml for the treatment of children and adolescents with epilepsy refractory to antiepileptic drugs

INTRODUÇÃO: Crianças e adolescentes com epilepsia enfrentam importantes impactos em qualidade de vida devido a interferência em atividades da vida diária e estigma social, além dos eventos adversos provocados pelos medicamentos antiepilépticos. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Epilepsia (2018) inclui os medicamentos: valproato de sódio, carbamazepina, clobazam, clonazepam, etossuximida, fenitoína, fenobarbital, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, primidona, topiramato e vigabatrina. Entretanto, cerca de 30% dos pacientes são considerados refratários aos medicamentos, quando permanecem apresentando crises epilépticas apesar do uso de pelo menos dois antiepilépticos, tanto em monoterapia como em combinação. Nesses casos, as alternativas disponíveis são o tratamento cirúrgico ou estimulação elétrica do nervo vago. Outras opções têm sido buscadas por pacientes, famílias e profissionais de saúde, destacando-se o uso medicinal da cannabis. TECNOLOGIA: Canabidiol. PERGUNTA: O canabidiol é eficaz, efetivo e seguro no tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A evidência disponível de eficácia, efetividade e segurança do canabidiol em crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos é baseada em três ensaios clínicos randomizados (ECR), controlados por placebo, e suas extensões abertas, que incluíram pacientes com síndromes específicas de epilepsia refratária: Síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) e Síndrome de Dravet (SD). Também foram identificados seis estudos observacionais sem grupo controle e uma revisão sistemática com meta-análise dos resultados dos ECR. Ao todo foram incluídos 1.487 pacientes, e acompanhamento entre 12 e 144 semanas. Observou-se benefício estatístico em qualidade de vida (QOFCE) após três meses de tratamento com canabidiol (diferença entre médias=8,12; desvio padrão=9,85; p< 0,001; n=48) e redução de cerca de 50% na frequência de crises epilépticas totais por até 2 anos. Nesse período, entre 40% e 60% dos pacientes atingem pelo menos 50% de redução na frequência de crises epilépticas totais e cerca de 30% dos pacientes atingem pelo menos 75% de redução. Menos de 10% dos pacientes chegam a ficar sem crises epilépticas. Foram relatados 22 óbitos entre os pacientes tratados por até 3 anos. Acima de 80% dos pacientes relatam eventos adversos ao longo de 3 anos de acompanhamento, sendo os mais comuns: sonolência, redução de apetite, diarreia, vômito e perda de peso. Entre 20% e 40% dos pacientes apresentaram eventos adversos graves nesse período, sendo o mais comum o estado de mal epiléptico. A perda de seguimento mostrou-se progressiva ao longo do acompanhamento, sendo de até 10% nos primeiros 6 meses, 24% em 2 anos e chegando a 65% em 3 anos. Cerca de 10% dos casos de interrupção do tratamento ocorrem devido a eventos adversos. A certeza da evidência foi considerada entre moderada e muito baixa a depender do desfecho. As penalizações ocorreram devido a evidência indireta (população e intervenção), risco de viés (no caso dos estudos observacionais sem grupo controle) e imprecisão. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O uso de canabidiol como terapia adjuvante nas síndromes de Lennox-Gastaut e de Dravet resulta em benefício clínico aos pacientes, mediante incremento de gastos quando considerados parâmetros médios, resultando em RCEI de R$ 1,6 mil por crise evitada e de R$ 3,6 milhões por QALY ganho. Os valores foram considerados bastante elevados, considerando o baixo custo estimado para o tratamento da crise epiléptica ou ainda valores de limiar usualmente adotados para QALY (0,7 a 3 PIB per capita). Além disso, quando considerada incerteza, o benefício clínico não é confirmado tanto para crises evitadas, quanto para QALY ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir da proposta de preço apresentada pela empresa Prati-Donaduzzi, de R$ 1.850,41 por unidade com incidência tributária ou R$ 1.497,42 sem incidência tributária, estimou-se um custo anual médio do tratamento de R$ 74.865 e R$ 60.584, respectivamente, por paciente. O impacto orçamentário foi estimado para pacientes com as Síndromes de Lennox-Gastaut e Dravet, com idade entre 2 e 17 anos, no âmbito do SUS, considerando apenas os custos diretos com a aquisição da tecnologia, em horizonte temporal de cinco anos (2021 a 2025). A população foi estimada a partir de demanda aferida, aplicando-se crescimento linear de 2% ao ano e restringindo-se a 30% a proporção de pacientes com resposta inadequada ou insuficiente aos medicamentos antiepilépticos disponíveis. A dose de canabidiol foi fixada em 20mg/kg/dia, com cálculo de peso baseado no percentil 50 das curvas de crescimento da OMS. Para o preço com impostos, estimou-se que para atender toda a população elegível, formada por cerca de 1.000 pacientes ao ano, o impacto orçamentário anual seria em torno de R$ 80 milhões, com R$ 416.358.156 acumulados em cinco anos. Com taxas de difusão chegando a 50% e 85% no quinto ano após a incorporação, o impacto acumulado seria de R$ 126.556.164 e R$ 231.470.061, respectivamente. Para o preço sem impostos, o impacto orçamentário anual para toda a população elegível seria de até R$ 70 milhões, com R$ 336.932.371 acumulados em cinco anos. O impacto orçamentário com as menores taxas de difusão foi estimado em R$ 102.413.914 com difusão mais lenta (até 50%) e R$ 187.314.108 com difusão intermediária (até 85%). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados dois medicamentos potenciais para o tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária, em fase 3 ou 4 de pesquisa clínica: rituximabe e vatiquinona. Os medicamentos identificados não possuem registro na Anvisa, FDA ou EMA para essa indicação. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos correspondem a uma grande parcela de pacientes, com importante carga de doença. A evidência de melhor qualidade disponível inclui apenas pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut e Síndrome de Dravet, nos quais observou-se benefício em redução na frequência de crises epilépticas, com gastos incrementais para o SUS de R$ 1,6 mil por crise evitada. A partir do impacto orçamentário estimado apenas para essas síndromes, espera-se gasto anual de até R$ 80 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário consideraram que as evidências disponíveis incluíram poucos pacientes e apresentaram benefício clínico questionável e aumento importante de eventos adversos e descontinuação do tratamento, com resultados de custo-efetividade e impacto orçamentário elevados. Assim, os membros do Plenário deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS do Canabidiol Prati-Donaduzzi 200mg/ml para tratamento de crianças e adolescentes com epilepsias refratárias aos tratamentos convencionais. Consulta pública: A Consulta Pública nº 12/2021 foi realizada entre os dias 23/02/2021 e 15/03/2021, e posteriormente reaberta entre os dias 22/03/2021 e 31/03/2021. Ao todo, foram recebidas 4.661 contribuições, sendo 779 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 3.882 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Não foram apresentadas contribuições de empresas produtoras da tecnologia avaliada. As evidências científicas apresentadas não alteraram o corpo de evidências já analisado no relatório. Observou-se receptividade positiva à disponibilização pelo SUS de produtos à base de cannabis, mas não como canabidiol isolado e comercializado exclusivamente por uma única indústria farmacêutica. As contribuições foram ao encontro das argumentações apresentadas na recomendação preliminar, a qual foi mantida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 97ª Reunião Ordinária, no dia 06 de maio de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do canabidiol para crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos no SUS, sem prejuízo a novas solicitações de incorporação futuras. Os membros da Conitec consideraram que não há evidências suficientes para justificar a incorporação de um produto de cannabis específico, considerando: a) grande variabilidade de apresentação dos produtos de cannabis; b) não comprovação de intercambialidade ou equivalência entre os produtos disponíveis e os que foram utilizados nos estudos clínicos; c) incertezas quanto a eficácia e magnitude do efeito dos produtos de cannabis para a indicação proposta; d) incertezas quanto a custo-efetividade e impacto orçamentário, com potencial de expansão da utilização para indicações além da população-alvo avaliada; e) relato de representante de pacientes com a condição clínica específica, indicando coerência com os eventos adversos identificados na literatura científica; e f) contribuições à consulta pública com entendimento ao encontro das argumentações apresentadas na recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 616/2021. DECISÃO: não incorporar o canabidiol para tratamento de crianças e adolescentes com epilepsias refratárias aos tratamentos convencionais, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 25, publicada no Diário Oficial da União nº 103, Seção 1, página 118, em 2 de junho de 2021.(AU)

Tetraidrocanabinol 27 mg/ml + canabidiol 25 mg/ml para o tratamento sintomático da espasticidade moderada a grave relacionada à esclerose múltipla / Tetrahydrocannabinol 27 mg / ml + cannabidiol 25 mg / ml for the symptomatic treatment of moderate to severe spasticity related to multiple sclerosis

INTRODUÇÃO: Esclerose múltipla (EM) é uma doença neurológica crônica, inflamatória, que ocorre em pessoas geneticamente suscetíveis. A doença é caracterizada por infiltração de células imunes, perda de mielina e axônios e formação de placas multifocais no cérebro e medula espinhal. A prevalência média global da EM é de 33 por 100.000 pessoas, com variação entre os diferentes países. As taxas de prevalência no Brasil variaram de 1,36/100.000 a 27,2/100.000 habitantes dependendo da região. A espasticidade, percebida pelos pacientes como rigidez e espasmos musculares, é um sintoma comum na EM e está associado ao comprometimento funcional que pode exacerbar outros sintomas e reduzir a qualidade de vida. A espasticidade ocorre entre 60 a 84% dos pacientes, sendo os sintomas mais comuns associados: rigidez, espasmos e restrições de mobilidade, que ocorrem em cerca de três quartos dos pacientes, avaliados pelos médicos. Outros sintomas comuns incluem fadiga, dor e disfunção da bexiga. O tratamento não farmacológico geralmente inclui evitar fatores desencadeantes e fisioterapia regular. No Sistema Único de Saúde (SUS) está disponível para tratamento da espasticidade, de acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Espasticidade, duas apresentações de toxina botulínica tipo A. A literatura descreve outros tratamentos como baclofeno, tizanidina e gabapentina. PERGUNTA: Tetraidrocanabinol + canabidiol (Mevatyl®) é eficaz e seguro para o tratamento da espasticidade moderada à grave associada à EM em pacientes adultos? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Após a análise das evidências apresentadas pelo demandante foram incluídos sete ensaios clínicos, uma análise derivada de ensaio clínico e uma revisão sistemática. O demandante apresentou uma meta-análise, no entanto, como alguns estudos permitiram doses superiores a 12 sprays/dia, mesmo que a dose média dos estudos tenha sido menor que a estabelecida em bula, a Secretaria Executiva da Conitec optou por refazer as análises separando estes estudos. Em todas as avaliações, o THC:CBD foi associado a uma melhora média maior da espasticidade quando avaliada pela escala de Ashworth em comparação com o placebo, mão não foi estatisticamente significativo. Quando avaliada pela escala subjetiva foi associado a uma melhora significativa. Adicionalmente, o THC:CBD proporcionou uma redução significativa de ≥ 30% no escore de espasticidade avaliada pela escala NRS, considerada uma diferença clinicamente importante. A evidência foi considerada de baixa qualidade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Com o preço proposto para incorporação de R$ 1.445,24, o custo mensal de THC:CBD como adjuvante a terapia padrão seria de R$ 1.597,36. Foi estimado um ganho de 0,55 anos de vida ajustados pela qualidade a mais com o tratamento com THC:CBD comparado ao tratamento padrão isolado, e 1,98 meses de controle da doença a mais que a terapia padrão. O custo incremental do tratamento com THC:CBD ao longo de 30 anos foi estimado em R$ 11.724,82 a mais que o custo do tratamento padrão, resultando em uma RCEI de R$21.271,79/QALY. O custo incremental por mês de controle da doença foi de R$ 5.438,76, resultando em uma RCEI de R$2.743,29/mês de espasticidade controlada. Há incertezas no desfecho por QALY pois a na estimativa da utilidade não incluiu população brasileira. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante estimou que entre 823 a 859 pacientes seriam elegíveis e teriam acesso ao medicamento em cinco anos, com impacto orçamentário ao SUS estimado entre R$ 1,3 milhões, chegando a R$ 9,1 milhões no último ano dependendo da difusão de mercado adotada (Caso-base: 10% ao ano e Caso-alternativo: primeiro ano de 25%, com crescimento de 10% ao ano até 65% em 5 anos). Entretanto, foram identificadas algumas discrepâncias na população do modelo apresentado pelo demandante, com a população passando para 918 no primeiro ano a 958 no quinto ano. O impacto orçamentário utilizando a distribuição de mercado do caso-base, no primeiro ano seria de R$ 1,49 milhão, chegando a R$ 7,8 milhões em cinco anos. Já para o cenário do caso alternativo, no primeiro ano o impacto seria de 3,7 milhões e no quinto ano, com 65% dos pacientes recebendo o tratamento, 10,14 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Para a elaboração desta seção, realizaram-se buscas estruturadas nos campos de pesquisa das bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de localizar medicamentos potenciais para tratamento sintomático da espasticidade moderada a grave relacionada à esclerose múltipla. Dessa forma, foram detectados dois medicamentos potenciais para a indicação terapêutica em questão, o arbaclofeno e o dronabinol. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O THC:CBD proporciona uma diminuição da espasticidade subjetiva quando comparados com placebo, mas não apresentou nenhuma alteração na espasticidade medida objetivamente (escalas de Ashworth e Ashworth modificada). Embora o número total de eventos adversos seja maior que o placebo, o medicamento foi seguro no tratamento da espasticidade em pacientes com EM. As evidências foram consideradas de baixa qualidade. Não há evidências de estudos que avaliem a eficácia de canabinoides em comparação com outros tratamentos ativos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: No dia 06 de agosto de 2020, em sua 89ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente a não incorporação da associação tetraidrocanabinol + canabidiol como tratamento adjuvante para melhoria dos sintomas de pacientes adultos com espasticidade moderada a grave devido à esclerose múltipla que não responderam adequadamente a outra terapia. O plenário considerou que o medicamento só apresentou benefício quando avaliado por escala subjetiva e a ausência de eficácia do fitofármaco na redução da espasticidade por escala objetiva comparado ao placebo, além disso os estudos apresentaram médio a alto risco de viés, o que tornou a evidência de baixa qualidade. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: o Relatório de Recomendação da Conitec foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 04/2020 entre os dias 15/09/2020 e 05/10/2020. Foram recebidas 306 contribuições, sendo 4 técnico-científicas e 302 contribuições de experiência ou opinião. Os principais temas presentes nas contribuições de experiência e opinião foram referentes a: eficácia; qualidade de vida; melhora da dor e segurança do tratamento. Foram recebidas referências estudos científicos, no entanto não foram consideradas no presente documento por não se enquadrarem na pergunta PICO. A Beaufour Ipsen Ltda - empresa fabricante da tecnologia avaliada reforçou os dados de eficácia do THC:CBD na redução da gravidade da espasticidade relacionada à EM e sintomas associados, como espasmos ou distúrbios do sono. Também abordaram a validade da escala NRS, por se tratar de muitas vezes ser desfecho primário dos estudos clínicos, incluindo ensaios controlados e de vida real e se tratar de um desfecho centrado no paciente com relevância clínica. Com relação a parte econômica, o demandante retrata que realizou vários cenários na avaliação de custo-efetividade: 1) inclusão de probabilidade e de custos relacionados a eventos adversos; 2) utilização do desfecho clínico NRS ≥ 30% (diferença clinicamente importante); 3) sub análise considerando o fornecimento gratuito de Mevatyl® no primeiro mês de tratamento; 5) comparador baclofeno, tizanidina e diazepam. No entanto, de modo geral, os resultados sofreram poucas alterações em relação àquelas apresentadas no documento de submissão. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 92ª reunião ordinária, no dia 03 de novembro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação tetraidrocanabinol (THC) 27 mg/ml + canabidiol (CBD) 25 mg/ml como tratamento adjuvante para melhoria dos sintomas de pacientes adultos com espasticidade moderada a grave devido à esclerose múltipla que não responderam adequadamente a outra terapia. Os membros presentes na reunião consideraram que não houve evidências adicionais para mudar a recomendação preliminar e que ainda há incertezas sobre a eficácia do fitofármaco. Também foi pontuado que existem outros tratamentos para espasticidade, assim há uma necessidade de avaliação ampla dessas tecnologias. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 572/2020. DECISÃO: Não incorporar o tetraidrocanabinol 27mg/ml + canabidiol 25mg/ml para o tratamento sintomático da espasticidade moderada a grave relacionada à esclerose múltipla, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 59, publicada no Diário Oficial da União nº 228, seção 1, página 717, em 1º de dezembro de 2020.

Mevatyl® (canabidiol + tetraidrocanabinol) para o tratamento da espasticidade moderada a grave relacionada à esclerose múltipla / Mevatyl® (canabidiol + tetrahydrocannabinol) for the treatment of moderate to severe spasticity related to multiple sclerosis

TECNOLOGIA: Mevatyl® (canabidiol + tetraidrocanabinol). INDICAÇÃO NA BULA: tratamento para melhoria dos sintomas de pacientes adultos com espasticidade moderada a grave devido à esclerose múltipla (EM) que não responderam adequadamente a outra medicação antiespástica e que demonstram melhoria clinicamente significativa dos sintomas relacionados à espasticidade durante um teste inicial com o tratamento. PERGUNTA: Mevatyl® é eficaz e seguro para o tratamento da espasticidade associada a esclerose múltipla? EVIDÊNCIAS: Foram incluídas duas revisões sistemáticas que avaliaram o uso de Sativex® (canabidiol + tetraidrocanabinol; nabiximols) em comparação com placebo para o tratamento da espasticidade associada a EM. Não foram encontrados estudos que avaliaram o nabiximols com comparadores ativos. Koppel et al. (2014) avaliaram seis estudos de nabiximols comparados contra placebo. Destes, três estudos apresentaram diferenças estatisticamente significantes favorecendo o nabiximols para os desfechos de melhora da espasticidade, medido por escala visual analógica (EVA) e pela escala de classificação numérica (NRS) (Estudos I e II), e para risco de falha do tratamento (Estudo IV). Os estudos I e II não apresentaram diferença entre os grupos para a Escala de Ashworth. Os estudos III, V e VI não demonstraram diferenças para os desfechos avaliados, incluindo melhora da espasticidade medida por NRS e na Escala de Ashworth. Os autores concluem que Nabiximols é provavelmente eficaz para reduzir os sintomas relatados pelo paciente em 6 semanas e provavelmente ineficaz para reduzir medidas objetivas de avaliação da doença em 6 semanas. Wade et al. (2010) conduziram uma revisão sistemática com meta-análise para avaliar a eficácia e a segurança de Sativex® para espasticidade associada a EM. Os resultados de três ensaios clínicos randomizados, controlados com placebo, duplo cego e paralelo foram combinados para análise. Um total de 666 pacientes foram analisados. Houve melhora significativa na espasticidade medida por escala visual analógica (EVA) ou escala de classificação numérica (NRS). Uma maior proporção dos pacientes tratados com nabiximols foi respondedor e houve melhora na impressão global de mudança pelo paciente, com significância estatística. Na análise dos resultados da Escala de Ashworth não houve diferença estatisticamente significativa entre os tratamentos. 79,3% dos pacientes com nabiximols e 55,8% com placebo experimentaram pelo menos um evento adverso, mas a maioria foi de gravidade leve a moderada. Os autores concluem que os nabiximóis são bem tolerados e reduzem a espasticidade em pacientes com EM. CONCLUSÕES: Mevatyl® (nabiximols; sativex®) demonstrou ser mais eficaz do que o placebo com um nível tolerável de eventos adversos para os desfechos de espasticidade, taxa de resposta acima de 30% e na melhora da impressão global de mudança pelo paciente. Não houve diferenças para o desfecho de alteração na Escala Ashworth. Não foram encontrados estudos com comparadores ativos, o que limita as conclusões sobre a utilização do medicamento e o seu real benefício clínico. Avaliação internacional demonstrou que o medicamento não é custo efetivo. Baclofeno e Gabapentina são os medicamentos considerados como primeira linha para o tratamento da espasticidade generalizada associada a EM. Toxina botulínica A é uma opção em casos de espasticidade de membros inferiores associada a EM. Estudos de comparações diretas são necessários.(AU)

Cannabinoides y epilepsia / Cannabinoids and epilepsy

INTRODUCCIÓN: La epilepsia afecta a alrededor de 65 millones de personas en el mundo, con una incidencia de 20-70 casos nuevos por 10.000 individuos por año. En la actualidad, existen múltiples tratamientos antiepilépticos, pero ninguno de ellos es curativo. El 30% de los pacientes son resistentes a los tratamientos antiepilépticos convencionales y presenta cuadros graves con mal pronóstico. En la actualidad, se observa una creciente presión por parte de los pacientes, familiares y de la sociedad en general para buscar alternativas terapéuticas no tradicionales para este tipo de cuadros, sumados a la información fácilmente accesible y al rol preponderante de las redes sociales y de los medios de comunicación. En este contexto, los cannabinoides se posicionan como una opción terapéutica a considerar en estos pacientes; ello obliga a analizar, desde una perspectiva científica, la evidencia disponible sobre efectividad y seguridad de la utilización terapéutica del cannabis o de sus derivados en el tratamiento de la epilepsia. Los dos principales cannabinoides biológicamente activos son el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD). El THC es el compuesto psicoactivo más abundante en la planta, siendo el responsable de los cambios cognitivos y en la sensopercepción comúnmente asociados con el consumo de marihuana. La tolerancia y los efectos psicoactivos del THC son los factores críticos limitantes en el avance del potencial uso clínico del THC. El CBD posee baja afinidad por los receptores CB1 y CB2, actúa contrarrestando algunos efectos psicoactivos del THC y mejora su tolerabilidad. Presenta efecto anticonvulsivante, antiinflamatorio y antitumorigénico. Debido a la ausencia de propiedades psicoactivas, la baja tasa en la que se desarrolla tolerancia, su buen perfil de seguridad en humanos, así como su eficacia en los estudios preclínicos y algunos resultados alentadores en las fases clínicas, sugieren que podría ser un fármaco seguro y eficaz para el tratamiento de la epilepsia. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de los cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia en pacientes de cualquier edad. MATERIAL Y METODO: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes palabras clave: cannabi* AND epilepsy y cannabinoids AND epilepsy. Límites: Seres humanos, sin restricción de lenguaje. Se exploraron bases de datos Cochrane Collaboration, PubMed, Biblioteca Virtual en Salud (BVS), Biblioteca Central de Medicina (RIMA), Epistemonikos, Tripdatabase, UNIVADIS, JAMA Network, Agencias de evaluación de tecnologías sanitarias, PROSPERO, Clinicaltrials.gov y búsqueda manual. Se incluyeron 10 estudios de 634 encontrados, publicados entre 1974 y 2016 (3 revisiones sistemáticas, 6 estudios descriptivos y un ensayo clínico controlado) con los siguientes puntos finales: reducción en la frecuencia de convulsiones (la cual fue definida en algunos estudios como proporción de pacientes libres de convulsiones durante 12 meses, o tres veces el intervalo más largo sin convulsiones y/o proporción de pacientes que presentan reducción del ≥50% en la frecuencia de las convulsiones durante el período de mantenimiento) y eventos adversos. CONCLUSIONES: El uso de CBD en formulaciones estandarizadas y controladas (obviamente, esto excluye a las preparaciones caseras), en una concentración del 99% y nunca menor al 96% con respecto al THC, como tratamiento adyuvante en la epilepsia refractaria o fármacorresistente en niños y jóvenes, ha demostrado tener efecto anticonvulsivante principalmente en crisis motoras y debe considerarse como una opción efectiva y segura en el tratamiento de este tipo de pacientes. Más allá de su probada eficacia anticonvulsivante, permite en la mayoría de los casos reducir la dosis de otros fármacos anticonvulsivantes y sus efectos adversos, lo que resulta en mejoría de la calidad de vida de los pacientes y de sus cuidadores. El uso medicinal de los cannabinoides y sus compuestos no adictivos deben ser considerados dentro del arsenal terapéutico de uso controlado, en el tratamiento de la epilepsia refractaria.