Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Etranacogene dezaparvovec para o tratamento de Hemofilia B / Alert monitoring of the technological horizon: Etranacogene dezaparvovec for the treatment of Hemophilia B

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A hemofilia é um distúrbio hereditário da hemostasia causado por uma deficiência do fator VIII de coagulação (na hemofilia A) ou fator IX (na hemofilia B) como resultado de defeitos nos genes F8 e F9, respectivamente. Esta condição está associada ao sangramento prolongado e excessivo. Aproximadamente 70% dos casos surgem por herança recessiva ligada ao cromossomo X (por isso as manifestações clínicas são predominantes em indivíduos do sexo masculino), enquanto os outros 30% ocorrem sem história familiar conhecida (casos esporádicos). Segundo dados da Federação Mundial de Hemofilia (FMH), a hemofilia afeta cerca de 1.125.000 indivíduos mundialmente, dos quais 37,15% apresentam formas graves da doença. No que se refere ao Brasil, de acordo o relatório de 2021 da FMH, a população com hemofilia é de 13.337 indivíduos, ocupando a terceira posição global ­ atrás somente da Índia e dos Estados Unidos. Em relação à hemofilia B, estima-se uma prevalência média de 3,8 casos para 100.000 homens, sendo de 1,1/100.000 especificamente para casos graves. Quanto à prevalência ao nascer, são estimados cinco casos de hemofilia B por 100.000 nascimentos masculinos, sendo 1,5/100.000 correspondentes à forma grave. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O etranacogene dezaparvovec (CSL-22, AMT-060, AMT-061, EtranaDez) é uma terapia gênica baseada em vírus adenoassociado tipo 5 (AAV5) transportando a variante Pádua do transgene Fator IX por meio da tecnologia de vetor NAV da RegenX Biosciences, para o tratamento potencial de hemofilia B grave e moderada em adultos que não apresentam inibidores do fator IX. O etranacogene dezaparvovec é produzido pela CSL Behring LLC e está disponível para comercialização nos Estados Unidos. Não há até então registro sanitário para comercialização no Brasil. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O etranacogene dezaparvovec (Hemgenix ®) foi desenvolvido pela empresa CSL Behring LLC e aprovado pelo US Food and Drug Administration, nos Estados Unidos, em 22 novembro de 2022, com indicação inicial para o tratamento de adultos com hemofilia B (deficiência congênita do fator IX) que atualmente usam terapia profilática de fator IX, ou com histórico ou hemorragia grave atual com risco de morte, ou que apresentam episódios de sangramento espontâneos repetidos e graves. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso etranacogene dezaparvovec para tratamento da hemofilia B. As seguintes bases foram consultadas, em 21 de dezembro de 2022: ClinicalTrials.gov, International Clinical Trials Registry Platform, German Clinical Trials Register, European Union Clinical Trials Register, Australian New Zealand Clinical Trials Registry, Chinese Clinical Trial Registry e Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, conforme detalhado no Apêndice 2. Adicionalmente, a base Cortellis foi consultada em 01 de dezembro de 2022, pesquisando-se pelo termo "etranacogene dezaparvovec. A segunda etapa consistiu em buscas nas bases de dados gerais Medline via PubMed, Embase e Lilacs. As estratégias de buscas estruturadas (Apêndice 3) foram elaboradas utilizando vocabulário controlado, seus sinônimos e termos livres, de acordo com cada base de dados, a partir dos termos relacionados ao medicamento (etranacogene dezaparvovec) e à doença (hemofilia B). Além disso, foram realizadas buscas manuais nos repositórios de preprint medRxiv e Authorea e no Google Acadêmico. As buscas foram realizadas em 21 de dezembro de 2022. Não houve restrição quanto ao idioma. Os critérios de elegibilidade estabelecidos para a busca por evidências de estudos publicados ou não publicados foram: ensaios clínicos randomizados ou não, a partir da fase 2, em que o etranacogene dezaparvovec tenha sido utilizado para o tratamento da hemofilia B, em qualquer fase em andamento ou finalizados em até cinco anos. A seleção da evidência foi realizada por um revisor e verificada por um segundo. A evidência identificada nas etapas anteriores foi importada para o software EndNote®, para remoção das duplicatas e posteriormente para o Rayyan®, para a realização da seleção da evidência. Primeiramente, foi realizada a leitura de títulos e resumos e os estudos foram excluídos com base nos critérios estabelecidos. Após essa etapa, foi realizada a leitura dos textos completos para verificação da elegibilidade dos estudos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Diferentes alternativas terapêuticas, incluindo terapias gênicas, vêm sendo estudadas como potenciais tratamentos para o tratamento da hemofilia B. Dentre as terapias gênicas, está o etranacogene dezaparvovec, uma tecnologia baseada em vírus AAV5 projetada para entregar uma cópia de um gene que codifica a variante Pádua do Fator IX de coagulação humana. A infusão intravenosa única dessa terapia resulta em transdução celular e aumento na atividade do fator IX circulante em pacientes com hemofilia B. O maior potencial da terapia gênica é fornecer estabilidade de longo prazo da expressão da atividade do fator de coagulação endógeno com um tratamento de dose única. Ao todo, existem três ensaios clínicos (fase 1/2, fase 2b e fase 3) em andamento ou concluídos com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do etranacogene dezaparvovec no tratamento de pacientes adultos do sexo masculino com hemofilia B grave ou moderada. Esses ensaios clínicos multicêntricos não são randomizados nem cegos, as amostras são pequenas e têm seguimentos relativamente curtos. Todos os estudos foram financiados pela empresa produtora da tecnologia, CSL Behring. O estudo de fase 1/2 está completo e os resultados foram publicados. Em uma amostra de 10 participantes, verificou-se que uma única infusão de etranacogene dezaparvovec teve um perfil bem tolerado e resultou em estabilidade e aumento na atividade do fator IX, uma redução acentuada em sangramentos espontâneos e uso de concentrado do fator IX em todos os participantes. Os autores observaram uma melhor resposta à dose nos participantes que receberam a dose mais alta (2x10 gc/kg). O estudo fase 2b foi realizado para confirmar a eficácia e segurança do etranacogene dezaparvovec em dose única de 2x1013 gc/kg para posterior avaliação na fase 3, uma vez que houve uma mudança de desenho da tecnologia. Com base em duas publicações e um resumo de congresso, os resultados do estudo da fase 2b que incluíram três pacientes mostraram aumentos na atividade do fator IX, cessação de sangramentos e revogação da necessidade de substituição do fator IX e um perfil de segurança bem tolerado. A consistência dos resultados suportou uma avaliação expandida da segurança/eficácia do etranacogene dezaparvovec na fase 3. Já o estudo de fase 3 (HOPE-B), com 54 participantes, está ativo, mas não recrutando. Até a última atualização deste alerta, os resultados preliminares foram divulgados em oito resumos de congresso e nos resultados disponíveis no registro do ensaio clínico. Os principais resultados de eficácia incluíram redução da taxa anual de sangramentos, aumento estável e duradouro na atividade média do fator IX e necessidade do uso da profilaxia com fator IX. Também foi observada uma melhora na qualidade de vida relacionada à saúde dos participantes. O perfil de segurança foi bem tolerado e não houve ocorrências de eventos adversos sérios ou mortes relacionadas ao tratamento. O etranacogene dezaparvovec apresenta registro no Estados Unidos e Europa com indicação inicial para tratamento de hemofilia B grave ou moderada em adultos sem histórico de inibidores do fator IX. No Brasil, a tecnologia não possui registro ou pedido de registro na Anvisa. Apesar dos resultados promissores, deve-se considerar que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do etranacogene dezaparvovec para tratamento de pacientes com hemofilia B ainda são escassas, recentes e provindas de ensaios clínicos não cegos, não randomizados, de braço único com amostras pequenas e seguimentos relativamente curtos. Apenas uma agência de Avaliação de Tecnologias em Saúde, o Institute for Clinical and Economic Review (ICER) dos Estados Unidos, deu um parecer positivo para o uso do medicamento para esta indicação. Contudo, os resultados da análise de custoefetividade demonstraram que a tecnologia não foi custo-efetiva. Não foram identificados outros ensaios clínicos em andamento. No entanto, enfatiza-se que novas evidências mais robustas são necessárias e poderão subsidiar futuras avaliações sobre a eficácia e segurança do uso do etranacogene dezaparvovec para o tratamento de Hemofilia B. Além disso, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias em Saúde (Conitec), conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

RebinynMC: Prophylaxie de routine chez les enfants et adolescents atteints d'hémophilie de type B / Rebinyn TM: prophylaxis in children and adolescents with hemophilia B

MANDAT: À la demande du fabricant Novo Nordisk Canda Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit RebinynMC ou nanog bêta pegol, un facteur IX (FIX) recombinant humain pégylé. Au Canada, le nonacog bêta pégol est indiqué pour la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques, la maîtrise et la prévention des saignements dans un contexte périopératoire et la prophylaxie de routine chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie B (déficit congénital en FIX ou maladie de Christmas). Cette évaluation concerne l'utilisation du nonacog bêta pegol « pour la prophylaxie de routine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans atteints d'hémophilie de type B, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence ¼. Le nonacog bêta pegol a déjà été évalué à 2 reprises par l'INESSS pour une utilisation ponctuelle chez les adultes et les enfants en cas de saignement et pour la prophylaxie de routine chez les adultes. La présente évaluation est donc la 3e et elle concerne l'utilisation du nonacog bêta pegol pour l'indication de prophylaxie à long terme chez les enfants et adolescents. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et l'efficience du nonacog bêta pégol. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts ont également été mobilisées et intégrées. DIMENSION POPULATIONNELLE: L'hémophilie B est une maladie génétique rare et grave causée par un déficit en FIX de coagulation. Les formes sévères de la maladie se manifestent par des hémorragies spontanées et récurrentes pouvant mener à des dommages articulaires importants (hémarthroses) et des handicaps. Au Québec, on dénombre 83 patients traités pour un phénotype d'hémophilie de type B modéré ou sévère, dont environ 19 enfants ou adolescents âgés de moins de 18 ans. La prophylaxie par FIX de remplacement est le standard de soin pour les hémophiles de type B qui présentent un phénotype sévère et est débutée vers l'âge de 1 an. Celle-ci consiste en plusieurs injections intraveineuses hebdomadaires de FIX afin de prévenir les hémarthroses et les autres saignements spontanés. Cinq FIX de remplacement, dont 2 à action prolongée (AlprolixMC et IdelvionMC), sont actuellement inscrits à Liste des produits du système du sang du Québec et indiqués pour la prophylaxie de routine chez les enfants. Depuis environ un an, la levée des restrictions concernant l'accès aux FIX à demi-vie prolongée permet aux hémophiles de type B âgés de 12 ans et moins traités en prophylaxie à long terme d'avoir un accès sans restriction au FIX Alprolix. Malgré une bonne prise en charge de l'hémophilie B au Québec, le besoin de santé n'est que partiellement comblé par les traitements actuels. Outre le souhait d'un traitement curatif permanent, il existe un besoin pour un traitement dont l'administration serait moins contraignante. Des traitements offrant une meilleure prévention contre les arthropathies hémophiliques, les douleurs chroniques et le développement d'inhibiteurs sont également souhaitables. DIMENSION CLINIQUE: Les principales données sur l'efficacité et l'innocuité du nonacog bêta pégol pour une utilisation en prophylaxie de routine chez les enfants atteints d'hémophilie B reposent sur deux études pivots de phase III à devis ouvert, non contrôlées. Bien que ces études aient été jugées d'une qualité méthodologique modérée, les risques de biais liés au type de devis employé demeurent importants. Globalement, la qualité de la preuve relative à l'efficacité et à l'innocuité du nonacog bêta pegol pour une utilisation en prophylaxie de routine chez les enfants et adolescents atteints d'hémophilie B a été jugée très faible. Une étude canadienne en contexte réel de soins incluant quelques patients pédiatriques a également été considérée. DIMENSION SOCIOCULTURELLE: Perspective des experts: Au Québec, les enfants atteints d'hémophilie de type B et leur famille sont partie prenante des décisions relatives au choix du traitement et reçoivent de la part des professionnels de la santé toute l'information nécessaire à une prise de décision libre et éclairée. Dans ce contexte, en toute connaissance des risques potentiels liés au PEG et des autres options thérapeutiques disponibles, les experts anticipent une faible propension des parents à l'utilisation de RebinynMC chez leurs enfants hémophiles.

MANDATE: At the request of the manufacturer, Novo Nordisk Canada Inc., the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) evaluated Rebinyn™ (nonacog beta pegol), a pegylated recombinant human factor IX (FIX). In Canada, nonacog beta pegol is indicated for the control and prevention of bleeding episodes, the control and prevention of bleeding in the perioperative setting, and routine prophylaxis in adults and children with hemophilia B (congenital FIX deficiency, otherwise known as Christmas disease). This evaluation concerns the use of nonacog beta pegol "as routine prophylaxis in children and adolescents under 18 years of age with hemophilia B to prevent or reduce the frequency of bleeding episodes." Nonacog beta pegol was previously evaluated twice by INESSS for occasional use in adults and children for bleeding and as routine prophylaxis in adults. This is the third evaluation of this product and is focused on the use of nonacog beta pegol for the indication of long-term prophylaxis in children and adolescents. EVALUATION PROCESS: Literature data and the data provided by the manufacturer were reviewed to evaluate the efficacy, safety and cost-effectiveness of nonacog beta pegol. In addition, contextual and experiential data from expert consultations were mobilized and integrated. POPULATIONAL DIMENSION: Hemophilia B is a rare and serious genetic disorder caused by coagulation FIX deficiency. The severe forms of the disorder manifest as spontaneous and recurrent bleeding that can lead to significant joint damage (hemarthrosis) and disability. In Québec, there are 83 patients being treated for a moderate or severe hemophilia B phenotype, approximately 19 of whom are children or adolescents under 18 years of age. FIX replacement prophylaxis is the standard of care for type B hemophiliacs with a severe phenotype and is started around the age of 1 year. It consists of several weekly intravenous injections of FIX to prevent hemarthrosis and other spontaneous bleeding. Five replacement FIXs, including two long-acting products (Alprolix™ and Idelvion™), are currently listed on the Liste des produits du système du sang du Québec and indicated as routine prophylaxis in children. For about the past year, the lifting of restrictions on access to extended half-life FIXs has enabled type B hemophiliacs aged 12 years and under on long-term prophylaxis to have unrestricted access to FIX prophylaxis with Alprolix™. Despite the fact that hemophilia B is well managed in Québec, the health need is only partially met by the current treatments. In addition to the desire for a permanent curative treatment, there is a need for a treatment that would be less burdensome to administer. Treatments that offer better prevention of hemophilic arthropathies, chronic pain and the development of inhibitors are also desirable. CLINICAL DIMENSION: The main efficacy and safety data for nonacog beta pegol for use as routine prophylaxis in children with hemophilia B are based on two open-label, uncontrolled phase III pivotal studies. Although these studies were considered to be of moderate methodological quality, the risk of design bias is significant. Overall, the quality of the efficacy and safety evidence for nonacog beta pegol for use as routine prophylaxis in children and adolescents with hemophilia B was considered very low. A Canadian study in a real-life care setting that included some pediatric patients were also considered. SOCIOCULTURAL DIMENSION: Expert perspective: In Québec, children with hemophilia B and their families are involved in choice-oftreatment decisions and receive from health professionals all the information they need to make free and informed decisions. In this context, being aware of the potential risks associated with PEG and of the other available treatment options, the experts anticipate a low propensity among parents to choose Rebinyn™ as treatment for their hemophilic children.

Alfaeftrenonacogue (fator XI de coagulação recombinante Fc) para Hemofilia B / Alfaeftrenonacogue (Recombinant Coagulation Factor XI) for Hemophilia B

INTRODUÇÃO: As coagulopatias hereditárias são doenças hemorrágicas resultantes da deficiência quantitativa e/ou qualitativa de um ou mais fatores da coagulação e se caracterizam pela ocorrência de hemorragias de gravidade variável, de forma espontânea e/ou pós-traumática. Segundo dados de 2015 do Perfil das Coagulopatias Hereditárias no Brasil , o número de pacientes com Hemofilia B era de 1.948 no Brasil. Como não há cura para as hemofilias, os objetivos de tratamento são prevenir e tratar hemorragias de modo a evitar artropatias incapacitantes e dano tecidual, melhorar a qualidade de vida e a sobrevida dos pacientes. As modalidades de tratamento da hemofilia B são definidas pela periodicidade com que é realizada a reposição dos fatores de coagulação IX, podendo ser sob demanda (episódico) ou profilático. O fator IX de origem plasmática faz parte do rol de tecnologias ofertada pelo SUS para o tratamento de Hemofilia B. TECNOLOGIA: Alfaeftrenonacogue (Elprolix®). PERGUNTA: O uso do Alfaeftrenonacogue é mais eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes com hemofilia B quando comparado ao(s) fatores IX de coagulação derivado de plasma? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os estudos apresentados pelo demandante demonstram a eficácia e segurança do medicamento alfaeftrenonacogue em diminuir a taxa anualizada de sangramentos, reduzir o consumo de fator IX devido a redução de infusões, menor ocorrência do desenvolvimento de inibidores e menor incidência de eventos adversos. Entretanto, não foi apresentado nenhum estudo que comparasse o fator IX plasmático ofertado pelo SUS e alfaeftrenonacogue, o que impossibilita fazer qualquer consideração de superioridade, inferioridade ou igualdade entre as tecnologias. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante delineou em sua proposta um estudo de custo-efetividade do alfaeftrenonacogue para tratamento de hemofilia B. O estudo demonstrou uma RCEI de R$ 7.437,00 por sangramento evitado, quando comparado supostamente com fator IX plasmático. O modelo possui grandes limitações nos dados de eficácia devido a inexistência de estudos que fazem a comparação entre as tecnologias e no levantamentos dos custos, limitando a interpretação dos resultados. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário apresentado pelo demandante estimou, considerando um market-share de 30% em 5 anos, que a inclusão do alfaeftrenonacogue no SUS proporcionará um valor incremental de R$ 8,7 milhões no primeiro ano e de R$ 95,2 milhões no acumulado de 5 anos. O modelo possui limitações quando à estimativa da população, estimativa de difusão da tecnologia e a previsão de custos, que podem subestimar os resultados. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No horizonte foram detectadas três tecnologias para controlar ou prevenir episódios de sangramento em pacientes com hemofilia B, duas consideradas como terapias gênicas (Estimulador do gene F9) e um inibidor de antitrombina III já em estudos fase 3 ou 4 mas sem aprovação nos orgãos de resgistro ANVISA, EMA e FDA. CONSIDERAÇÕES: São necessárias novas evidências para melhor compreensão dos benéficos clínicos do alfaeftrenonacogue quando comparado as alternativas disponíveis atualmente no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O plenário, em reunião da CONITEC realizada no dia 07 de novembro de 2018, recomendou que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação do alfaeftrenonacogue (Fator XI de coagulação recombinante Fc) para tratamento de pacientes com hemofilia B. Considerou-se que há grande incerteza a respeito da eficácia do medicamento quando comparado as opções de tratamento já disponíveis no SUS, além disso a análise econômica apresentada e a análise de impacto orçamentário apresentaram limitações importantes que atribuíram elevada incerteza quanto as estimativas reais de custo-efetividade e de impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 19 contribuições técnico-científicas e 289 contribuições de experiência e opinião durante o período de consulta pública, entre 29 de novembro a 18 de dezembro de 2018. Dentre as contribuições, a maioria foram contrárias à recomendação da CONITEC. Nenhuma evidência científica adicional foi encontrada nas contribuições. Os principais argumentos abordados foram a redução de dosageme das infusões, melhora na qualidade de vida, resução dos eventos adversos e maior adesão. O plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 74ª reunião ordinária, nos dias 06 e 07 de fevereiro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por não recomendação a incorporação ao SUS do medicamento alfaeftrenonacogue (Fator XI de coagulação recombinante Fc) para tratamento de pacientes com hemofilia B. Foi assinado em 07 de fevereiro o registro de deliberação nº 420/2019. DECISÃO: Não incorporar o alfaeftrenonacogue para hemofilia B, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 9, de 21 de fevereiro de 2019, publicada no Diário Oficial da União nº 38, de 22/02/2019, seção 1, página 54.

Alfaeftrenonacogue (fator XI de coagulação recombinante Fc) para hemofilia B / Alfaeftrenonacogue (Fc recombinant coagulation factor XI) for hemophilia B

INTRODUÇÃO: As coagulopatias hereditárias são doenças hemorrágicas resultantes da deficiência quantitativa e/ou qualitativa de um ou mais fatores da coagulação e se caracterizam pela ocorrência de hemorragias de gravidade variável, de forma espontânea e/ou pós-traumática. Segundo dados de 2015 do Perfil das Coagulopatias Hereditárias no Brasil , o número de pacientes com Hemofilia B era de 1.948 no Brasil. Como não há cura para as hemofilias, os objetivos de tratamento são prevenir e tratar hemorragias de modo a evitar artropatias incapacitantes e dano tecidual, melhorar a qualidade de vida e a sobrevida dos pacientes. As modalidades de tratamento da hemofilia B são definidas pela periodicidade com que é realizada a reposição dos fatores de coagulação IX, podendo ser sob demanda (episódico) ou profilático. O fator IX de origem plasmática faz parte do rol de tecnologias ofertada pelo SUS para o tratamento de Hemofilia B. PERGUNTA: O uso do Alfaeftrenonacogue é mais eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes com hemofilia B quando comparado ao(s) fatores IX de coagulação derivado de plasma? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os estudos apresentados pelo demandante demonstram a eficácia e segurança do medicamento alfaeftrenonacogue em diminuir a taxa anualizada de sangramentos, reduzir o consumo de fator IX devido a redução de infusões, menor ocorrência do desenvolvimento de inibidores e menor incidência de eventos adversos. Entretanto, não foi apresentado nenhum estudo que comparasse o fator IX plasmático ofertado pelo SUS e alfaeftrenonacogue, o que impossibilita fazer qualquer consideração de superioridade, inferioridade ou igualdade entre as tecnologias. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante delineou em sua proposta um estudo de custo-efetividade do alfaeftrenonacogue para tratamento de hemofilia B. O estudo demonstrou uma RCEI de R$ 7.437,00 por sangramento evitado, quando comparado supostamente com fator IX plasmático. O modelo possui grandes limitações nos dados de eficácia devido a inexistência de estudos que fazem a comparação entre as tecnologias e no levantamentos dos custos, limitando a interpretação dos resultados. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário apresentado pelo demandante estimou, considerando um market-share de 30% em 5 anos, que a inclusão do alfaeftrenonacogue no SUS proporcionará um valor incremental de R$ 8,7 milhões no primeiro ano e de R$ 95,2 milhões no acumulado de 5 anos. O modelo possui limitações quando à estimativa da população, estimativa de difusão da tecnologia e a previsão de custos, que podem subestimar os resultados. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No horizonte foram detectadas três tecnologias para controlar ou prevenir episódios de sangramento em pacientes com hemofilia B, duas consideradas como terapias gênicas (Estimulador do gene F9) e um inibidor de antitrombina III já em estudos fase 3 ou 4 mas sem aprovação nos orgãos de resgistro ANVISA, EMA e FDA. CONSIDERAÇÕES: São necessárias novas evidências para melhor compreensão dos benéficos clínicos do alfaeftrenonacogue quando comparado as alternativas disponíveis atualmente no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O plenário, em reunião da CONITEC realizada no dia 07 de novembro de 2018, recomendou que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação do alfaeftrenonacogue (Fator XI de coagulação recombinante Fc) para tratamento de pacientes com hemofilia B. Considerou-se que há grande incerteza a respeito da eficácia do medicamento quando comparado as opções de tratamento já disponíveis no SUS, além disso a análise econômica apresentada e a análise e impacto orçamentário apresentaram limitações importantes que atribuíram elevada incerteza quanto as estimativas reais de custo-efetividade e de impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 19 contribuições técnico-científicas e 289 contribuições de experiência e opinião durante o período de consulta pública, entre 29 de novembro a 18 de dezembro de 2018. Dentre as contribuições, a maioria foram contrárias à recomendação da CONITEC. Nenhuma evidência científica adicional foi encontrada nas contribuições. Os principais argumentos abordados foram a redução de dosageme das infusões, melhora na qualidade de vida, resução dos eventos adversos e maior adesão. O plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 74ª reunião ordinária, nos dias 06 e 07 de fevereiro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por não recomendação a incorporação ao SUS do medicamento alfaeftrenonacogue (Fator XI de coagulação recombinante Fc) para tratamento de pacientes com hemofilia B. Foi assinado em 07 de fevereiro o registro de deliberação nº 420/2019. DECISÃO: Não incorporar o alfaeftrenonacogue para hemofilia B, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 9, de 21 de fevereiro de 2019, publicada no Diário Oficial da União nº 38, de 22/02/2019, seção 1, página 54.

Alfanonacogue - Benefix® para hemofilia B em pacientes menores de 19 anos de idade / Alfanonacogue - Benefix® for hemophilia B in patients younger than 19 years of age

CONTEXTO: As coagulopatias hereditárias são doenças hemorrágicas resultantes da deficiência quantitativa e/ou qualitativa de um ou mais fatores da coagulação e se caracterizam pela ocorrência de hemorragias de gravidade variável, de forma espontânea e/ou pós-traumática. Segundo dados de 2014 do Sistema Hemovida Web ­ Coagulopatias do Ministério da Saúde, o número de pacientes com Hemofilia B era de 1.881 no Brasil. Como não há cura para as hemofilias, os objetivos de tratamento são prevenir e tratar hemorragias de modo a evitar artropatias incapacitantes e dano tecidual, e melhorar a qualidade de vida e a sobrevida. As modalidades de tratamento da hemofilia B são definidas pela periodicidade com que é realizada a reposição dos fatores de coagulação IX, podendo ser sob demanda (episódico) ou profilático. O fator IX de origem plasmática faz parte do rol de tecnologias ofertada pelo SUS para o tratamento de Hemofilia B. TECNOLOGIA: Alfanonacogue (Benefix®). INDICAÇÃO: Controle e prevenção de episódios hemorrágicos e para profilaxia de atividades rotineiras e cirúrgicas de pacientes com hemofilia B, menores de 19 anos de idade. PERGUNTA: O uso do Fator IX recombinante (BeneFIX®), além de tão eficaz quanto comparado às opções disponíveis atualmente no SUS, proporciona vantagens de segurança aos pacientes com Hemofilia B? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os estudos apresentados pelo demandante demonstram a eficácia do medicamento Benefix em aumentar a atividade de FIX e controlar sangramentos. Entretanto, não foi apresentado estudo de eficácia que comparasse os fatores IX plasmático e recombinante, o que impossibilita posicionar o fator IX recombinante como igual, melhor ou pior do que o fator IX plasmático ofertado pelo SUS. Apenas um estudo retrospectivo comparou o fator IX plasmático (medicamento atualmente ofertado pelo SUS) com o fator IX recombinante, e concluiu que a frequência de reações alérgicas e do desenvolvimento de inibidores entre os pacientes que receberam ambos os fatores IX foi bem similar (Recht et al., 2011). Na revisão sistemática incluída pelo DGITS sobre tipos e frequência das reações adversas - não trombóticas e não associadas a inibidor - relacionadas aos fatores de coagulação utilizados em pacientes com hemofilia A, hemofilia B e doença de von Willebrand, os autores concluíram que os dados por eles apresentados confirmam o elevado grau de segurança dos produtos atualmente utilizados para terapia de hemofilia A e B e doença da von Willebrand (Franchini et al., 2012). Assim, até o momento, não há comprovação de que os fatores IX de origem plasmática utilizados atualmente pelo SUS confiram algum risco conhecido e quantificável aos pacientes quando comparados ao Fator IX recombinante. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Na análise de custo-minimização, foram encontrados os seguintes custos incrementais: profilaxia primária - R$ 474.978,00; cirurgia de médio porte - R$ 27.802,00; tratamento de sangramentos espontâneos - R$ 5.014,00. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário de R$ 728 milhões a aproximadamente R$ 1,01 bilhão de reais considerando o horizonte de tempo de 5 anos possivelmente está subestimado e não se justifica frente falta de evidência de superioridade em termos de eficácia e segurança do Fator IX recombinante em relação ao Fator IX plasmático. RECOMENDAÇÃO INICIAL: Os membros presentes na reunião do plenário da Conitec realizada no dia 10 de novembro deliberaram que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar desfavorável a incorporação do alfanonacogue (fator IX recombinante) para o tratamento da Hemofilia B. Tal recomendação foi embasada na falta de evidências que demonstrem superioridade do medicamento Benefix frente à tecnologia já disponível no tratamento da hemofilia B, e assim, sendo, não se justificaria o impacto orçamentário apresentado. CONSULTA PÚBLICA: Foi recebido um total de 155 contribuições, sendo 146 contribuições provenientes do formulário de experiência/opinião e 9 do formulário técnico-científico. Nenhuma das contribuições apresentou evidências de superioridade do fator IX recombinante em relação ao plasmático. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros presentes na reunião do plenário da Conitec realizada no dia 08 de março de 2017 mantiveram a recomendação desfavorável a incorporação do alfanonacogue (fator IX recombinante) para o tratamento da Hemofilia B. DECISÃO: Não incorporar o alfanonacogue para hemofilia B em pacientes menores de 19 anos de idade, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, dada pela Portaria nº 17, publicada no DOU nº 77, do dia 24 de abril de 2017, seção 2, pág. 57.(AU)