RESUMO
CONITEC CONTEXTO: A malária é uma doença infecciosa parasitária aguda causada por protozoários do gênero Plasmodium, transmitidos ao homem pela picada da fêmea do mosquito Anopheles darlingi. O período de incubação da condição varia de 7 a 14 dias e a crise aguda é caracterizada por episódios de calafrios, febre e sudorese, geralmente acompanhados de cefaleia, mialgia, náuseas e vômitos. De acordo com o Relatório Mundial da Malária, 228 milhões de casos foram reportados, no ano de 2019, representando um grave problema de saúde pública para o mundo. No Brasil, a área endêmica compreende a região amazônica brasileira. Em 2019, foram notificadas no território nacional 157.454 casos de malária, uma redução de 19,1% em relação a 2018, quando foram registrados 194.572 casos da doença. Já a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma anomalia hereditária ligada ao cromossomo X, que acomete majoritariamente homens (hemizigóticos). Estima-se que afeta aproximadamente 400 milhões de pessoas em todo o mundo e a prevalência varia de 5% a 25% em áreas endêmicas, como África, Oriente Médio e Ásia. Essa enzima desempenha papel importante na sobrevivência dos eritrócitos: está envolvida na via da pentose fosfato (PPP) e fornece NADPH (nicotina adenina dinucleótido fosfato reduzido) e GSH (glutationa reduzida). GSH pode reagir com peróxido de hidrogênio (H2O2) e reduzir para H2O. Isso ajuda a proteger os eritrócitos de espécies reativas de oxigênio, que resultam em estresse oxidativo e consequentemente, hemólise. A principal preocupação de segurança com relação à tafenoquina é o alto risco de anemia hemolítica aguda (AHA) em pacientes com deficiência de G6PD (atividade da enzima < 30% do normal), que pode resultar em óbitos em indivíduos com menos de 10% da atividade enzimática normal. TECNOLOGIA: Tafenoquina (Kozenis®). PERGUNTAS DE PESQUISA: A tafenoquina 300 mg em dose única é eficaz e segura para cura radical (prevenção de recidiva) da malária por Plasmodium vivax? O teste quantitativo da atividade da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é sensível e específico na detecção da atividade da G6PD em pacientes com diagnóstico confirmado de malária por Plasmodium vivax? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos dois estudos no corpo da evidência, duas revisões sistemáticas com meta-análise, de qualidade da evidência moderada a grave. No que tange às evidências que respondem à primeira pergunta de pesquisa, referente ao medicamento, para os desfechos avaliados nos grupos tafenoquina versus nenhum tratamento antihipinozoíto: tafenoquina reduziu a recidiva em comparação com não tratamento (RR 0,32, IC 95% 0,12 a 0,88); não houve mortes durante acompanhamento; não foram encontradas diferenças significativas entre tafenoquina e nenhum tratamento anti-hipnozoíto (RR 1,34, IC 95% 0,63 a 2,84) e não foram observadas diferença entre os grupos avaliados em relação ao número ou tipo de eventos adversos relatados com exceção de dor de cabeça. O grupo tratado com tafenoquina mais cloroquina demonstrou pouca ou nenhuma diferença na ocorrência geral de eventos adversos em comparação com cloroquina isolada (RR 0,96, IC 95% 0,81 a 1,13). Para o desfechos avaliados que compararam tafenoquina versus primaquina: não foi identificada diferença estatisticamente significativa na prevenção de recaídas entre os pacientes dos tratamentos (RR 1,04, IC 95% 0,8 a 1,34), assim, tafenoquina é possivelmente tão eficaz quanto primaquina; também não foi identificada diferença estatisticamente significativa entre os tratamentos em pacientes sem deficiência de G6PD; entre os EA mais comuns estão a queda no nível de hemoglobina e prolongamento QT assintomático (RR 1,41, IC 95% 0,70 a 2,83); para avaliação de qualquer evento adverso tafenoquina não apresentou diferença em todos os tipos de EA em comparação com primaquina, incluindo anemia e queda do nível de hemoglobina (RR 1,01, IC 95% 0,89 a 1,14). Para avaliação da acurácia do teste quantitativo de G6PD, a sensibilidade combinada do teste foi de 0,96 (IC 95% 0,90 a 0,99) e a especificidade combinada foi de 0,95 (IC 95% 0,92 a 0,96), sendo que o desempenho combinado não variou significativamente, independentemente do tipo de amostra sanguínea. CONSIDERAÇÕES: Com nível de certeza moderado, a dose única de tafenoquina 300 mg não teve diferença significativa quando comparado com o tratamento de primaquina 15 mg/dia por 14 dias. Também não foi identificada diferença significativa em relação aos eventos adversos graves e gerais entre os outros grupos comparadores, com uma certeza de evidência moderada a alta. O perfil de segurança dos dois tratamentos foi semelhante e ambos causaram declínios no nível de hemoglobina, no entanto de fácil manejo, entre os pacientes com atividade normal da enzima G6PD. Também com nível de certeza da evidência moderado, o teste quantitativo de atividade da enzima G6PD performou valores de sensibilidade e especificidade maiores que 95%. As razões de verossimilhança positiva e negativa sugerem que o teste é adequado para confirmação da atividade da enzima, bem como auxilia na exclusão de casos em que há deficiência de G6PD em um limiar de 30% de atividade enzimática. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 94ª reunião ordinária, realizada no dia 04 de fevereiro de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação, no SUS, da tafenoquina para o tratamento, ou cura radical, de malária causada pelo Plasmodium vivax em pacientes com 16 anos de idade ou mais e atividade enzimática maior que 70% de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), confirmada por meio de teste rápido validado. Os membros do plenário concordaram que, embora a evidência de eficácia disponível em literatura tenha sido avaliada de boa qualidade, esta apresenta dados modestos, se considerado o principal desfecho que avalia o desempenho da tafenoquina versus primaquina. Para tanto, faz-se necessária a obtenção de dados de efetividade que serão coletados após condução do estudo observacional TRuST, focalizado nas cidades de Manaus e Porto Velho. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 04/2021 foi realizada entre os dias 08/02/2021 a 1º/03/2021. Foram recebidas 87 contribuições, sendo 32 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 55 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições recebidas foram majoritariamente a favor da recomendação preliminar da Conitec, de incorporação de uso das tecnologias no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros do plenário presentes na 95ª reunião ordinária da Conitec, no dia 03 de março de 2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da tafenoquina para o tratamento, ou cura radical, de malária causada pelo Plasmodium vivax em pacientes com 16 anos de idade ou mais e atividade enzimática de glicose-6- fosfato desidrogenase (G6PD) maior que 70%, confirmada por meio de teste rápido quantitativo de G6PD. A recomendação para incorporação do medicamento está condicionada à apresentação de dados de mundo real ao final do estudo de 12 meses. Cabe informar que não foram adicionadas na consulta pública referências que alterassem a análise da evidência apresentada no relatório preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 591/2021. DECISÃO: Incorporar a tafenoquina para tratamento de pacientes com malária por Plasmodium vivax condicionada à apresentação de dados de mundo real ao final do estudo, do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 07, publicada no Diário Oficial da União nº 48, seção 1, página 170, em 12 de março de 2021.