Avelumab como tratamiento de mantenimiento para cáncer urotelial metastásico o localmente avanzado / Avelumab as maintenance treatment for metastatic or locally advanced urothelial cancer

INTRODUCCIÓN: El carcinoma urotelial, también conocido como carcinoma de células transicionales (CCT), es el subtipo histológico más común de cáncer de vejiga. En base a su extensión pueden ser clasificado como: no invasivos (si sólo se encuentran en la capa interna de las células) o invasivos (si han crecido hacia capas más profundas de la pared de la vejiga). 2 El tratamiento de quimioterapia con agentes múltiples a base de cisplatino es el estándar de tratamiento para los pacientes con cáncer urotelial metastásico de vejiga y tracto urinario recientemente diagnosticado. La decisión de la terapia a indicar se basa en evaluar la edad, el estado o capacidad funcional, las comorbilidades concurrentes y la función de los órganos (incluida la evaluación de la función cognitiva). Los pacientes que están siendo evaluados para quimioterapia basada en cisplatino también deben someterse a una evaluación de la función renal, la presencia de pérdida auditiva y / o neuropatía periférica y el estado de insuficiencia cardíaca. Para los pacientes que no pueden recibir cisplatino debido comorbilidades otras opciones son regímenes basado en carboplatino (carboplatino más gemcitabina o carboplatino, gemcitabina y paclitaxel) o una combinación sin platino (paclitaxel más gemcitabina) o monoterapia (gemcitabina). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad e impacto presupuestario de la terapia de mantenimiento con avelumab (Bavencio® ) en pacientes con cáncer urotelial metastásico o localmente avanzado que no hayan progresado luego del tratamiento de primera línea con platino. METODOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA, CRD (del inglés, Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en: Base de datos internacional para las ETS de INHATA (su sigla del inglés, International Network of Agencies for Health Technology Assessment), Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en agencias como NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. RESULTADOS: Powles y col. publicaron en el año 2020 un ensayo clínico aleatorizado (estudio denominado JAVELIN Bladder 100; NCT02603432) que evaluó el uso de avelumab como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer urotelial metastático o localmente avanzado irresecable que no tuvieron progresión de la enfermedad al finalizar el esquema de quimioterapia de primera línea (cuatro a seis ciclos de gemcitabina más cisplatino o carboplatino). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir avelumab (10 mg/kg cada dos semanas) o recibir la mejor atención de sostén disponible (N=700).19 El objetivo primario del estudio fue la sobrevida global (SG), evaluada entre todos los pacientes que se sometieron a aleatorización (población general). También se realizó un análisis de subgrupo entre aquellos pacientes con PD-L1 positivos vs los no positivos. Los puntos finales secundarios incluidos fueron sobrevida libre de progresión (SLP) y seguridad. La edad media de la población general fue de 68 (rango 37-90) y el 51,1% (364/700) de los pacientes presentaron PD-L1 positivo. El 52% de los pacientes fueron tratados en la primera línea con cisplatino más gemcitabina y un 35% con carboplatino más gemcitabina. Luego de una mediana de seguimiento mayor de 19 meses en cada grupo se observó un incremento en la SG entre los pacientes que recibieron avelumab frente a los que recibieron placebo (21,4 versus 14,3 meses; HR 0,69; IC 95%: 0,56 a 0,86; p<0,01). La SG a 12 meses fue del 71,3% en el grupo de avelumab frente al 58,4% en el grupo control. En el subgrupo de pacientes PD-L1 positivos (n=189) que recibieron avelumab la SG al año fue 79,1% frente al 60,4% del grupo de control. La mediana de SG no se alcanzó en el grupo avelumab frente a 17,1 meses en el grupo control (HR: 0,56; IC 95%:0,40 a 0,79). La mediana de SLP fue de 3,7 meses en el grupo aleatorizado a recibir avelumab y de 2 meses en el grupo control en la comparación del total de la población (HR: 0,62; IC 95%: 0,52 a 0,75), mientras que en aquellos pacientes con neoplasias PD-L1 positivas fue de 5,7 y 2,1 meses, respectivamente (HR: 0,56; IC 95%: 0,43 a 0,73). Con respecto a la calidad de vida no se encontraron diferencias en las puntuaciones en los dominios que evaluaron síntomas físicos o relacionados con la enfermedad medidos con diferentes instrumentos (índice de síntomas FACT / NCCN-Bladder -NCCN-FACT FBISI-18 y EQ-5D-5L). El tiempo transcurrido hasta el deterioro en la puntuación de síntomas relacionados con la enfermedad a través del cuestionario FBISI-18 (definida como una disminución de ≥3 puntos antes del final del tratamiento) no mejoro a los 13,8 meses de seguimiento. La incidencia de eventos adversos de cualquier causa fue 98,0% en el grupo avelumab y 77,7% en el grupo control. La incidencia de eventos adversos de grado 3 o superior fue de 47,4% y 25,2%, respectivamente, siendo las más frecuentes infecciones del tracto urinario y anemia (4 %), hematuria y fatiga (2 %) y dolor dorsal (1%). La tasa de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico de grado ≥3 en aquellos tratados con avelumab fue del 7%.19 Se suspendió el tratamiento con avelumab por progresión de la enfermedad en un 54% (189/350) en el grupo tratamiento versus 75,1% (263 /350 pacientes) en grupo control y por la presencia de eventos adversos fue mayor en el grupo tratado (11,1% y 0,6%). CONCLUSIONES: En pacientes con diagnóstico de cáncer urotelial metastásico o localmente avanzado que no hayan progresado luego del tratamiento de primera línea con platino, avelumab como terapia de mantenimiento mejoraría la mediana de sobrevida global como la sobrevida libre de progresión cuando se compara con el mejor tratamiento de sostén. Sin embargo, no ha mostrado una mejoría en la calidad de vida en este grupo de pacientes al mediano plazo. Con respecto a la seguridad del fármaco, el mismo presentó una mayor incidencia de eventos adversos totales y serios respecto al tratamiento de sostén. Las guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías relevadas recomiendan la utilización de avelumab en la indicación evaluada, independiente de los niveles de expresión de PDL-1. Las políticas de cobertura de países de altos ingresos mencionan su utilización recomendando una importante reducción de precios (cercana al 83% del costo) para ser incorporado a los sistemas de salud. Algunas de las políticas de cobertura en Latinoamérica brindan acceso, pero consideran que el costo del tratamiento es una limitante significativa.

Terapia anti PD1-PD-L1 en carcinoma urotelial de vejiga: revisión rápida / Anti PD1-PD-L1 therapy in urothelial bladder carcinoma: quick review

INTRODUCCIÓN.: De acuerdo a datos publicados por GLOBOCAN IARC1, el carcinoma urotelial de vejiga ocupa el noveno lugar en incidencia, con 3.631nuevos casos y 1.599 muertes al año. La mayoría de los casos (85%), se presentan como enfermedad localizada, pasible de tratamentos locales (RTU, tratamiento con BCG o quimioterapia intravesical, o cirugía, y en algunos casos radio y quimioterapia). La supervivencia de estos pacientes a 5 años supera el 70%. Cerca de la mitad de los pacientes con enfermedad localizada de inicio, pueden presentar recaídas de la enfermedad, de las cuales cerca de un 30% son locales y la mayoría es a distancia. En el caso de la presentación de la enfermedad localmente avanzada o regional (compromiso de ganglios regionales), que comprende un 7% de los casos o metastásica (compromiso de órganos a distancia) comprende el %5 de los casos, la supervivencia es considerablemente menor (supervivencia a 5 años de 35% en el caso de enfermedad regional y un 5% en la enfermedad metastásica). El carcinoma urotelial metastásico es tratado usualmente con quimioterapia (doblete) basado em platino, considerado el estándar de cuidado. La mediana de supervivencia es de 9-15 meses con uma sobrevida global a 5 años de un 15% y la sobrevida libre de progresión un 10% a 5 años. La mayoría de los pacientes progresan a estas combinaciones de quimioterapia, teniendo disponibles agentes em monoterapia como taxanos y vinflunina con menor eficacia (mediana de SV 5-7 meses). Dentro de los pacientes candidatos a recibir quimioterapia, más de un 50% serán inelegibles a un esquema basado en platino. OBJETIVO: Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre el uso de fármacos inhibidores de punto de control inmunológico (anti PD1 y anti PDL1) en el tratamiento de primera y segunda línea en pacientes con diagnóstico de carcinoma urotelial de vejiga. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue hasta 05/2019 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed y búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en Google (ASCO, ESMO, NCCN), CADTH. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. En aquellos casos donde hubo desacuerdos, las diferencias se resolvieron por consenso entre los revisores. TECNOLOGÍAS: Pembrolizumab (Keytruda) es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región Fc) frente a la muerte celular programada-1 (PD-1), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. CONCLUSIONES: En la presente revisión, se analizó la evidencia disponible en el uso de Pembrolizumab, Nivolumab y Atezolizumab en carcinoma urotelial metastásico. • Con respecto a la población no expuesta a terapias previas, consideradas inelegibles a terapia con cisplatino, se identificaron dos ensayos clínicos: Keynote 057 (evaluando Pembrolizumab) e IMvigor 210 (evaluando Atezolizumab). Ambos ensayos clínicos fueron de fase 2, abiertos y de una sola rama. El desenlace primario evaluado en ambos fue tasa de respuesta, en donde se objetiva beneficio con estas terapias: 24% para Pembrolizumab (estableciendo beneficio con punto de corte de marcación de PDL1 en >10%) y 23% con Atezolizumab. El perfil de seguridad es acorde a lo reportado previamente, como tratamientos bien tolerados. Al no reportar datos de supervivencia, se puede concluir que en este contexto estas terapias aportarían un beneficio únicamente en la tasa de respuesta y el impacto en supervivencia es En pacientes que han recibido tratamiento previo con platino para enfermedad metastasica o progresion dentro de los 12 meses de recibir tratamiento neoadyuvante o adyuvante, se cuenta con datos de eficacia para el uso tanto de Pembrolizumab, Atezolizumab como Nivolumab. En el caso de Pembrolizumab y Atezolizumab, se dispone de ECA fase 3 comparados con QT (agentes activos de segunda línea, considerados comparadores validos), respectivamente Keynote 045 e IMvigor 211. Para el caso de Nivolumab, el nivel de evidencia es menor (ensayo fase 2 abierto, Checkmate 275). Se ha evidenciado un beneficio en SVG en el tratamiento con Pembrolizumab comparado con QT, con una diferencia absoluta de 2.9 meses y disminución del riesgo de muerte de 27%. No hubo diferencias significativas en SLP. La tasa de respuesta también favorece la rama experimental (21% vs 11%). La certeza en la evidencia es moderada. En el caso de Atezolizumab, dicho ensayo clínico no demostró impacto en la supervivencia. Por su parte, Nivolumab demostró una tasa de respuesta similar a los otros agentes y una mediana de supervivencia de 8.7 meses. La calidad de la evidencia es menor al tratarse de un ensayo no controlado abierto. El perfil de seguridad es acorde a lo reportado previamente, como tratamientos bien tolerados. incierto. El beneficio en la calidad de vida no está esclarecido. Globalmente, la calidad de la evidencia se considera de moderada a baja dado por el riesgo de sesgo en el diseño de estos estudios.