Teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8 para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com fatores de risco / HLA-DQ2 and/or DQ8 genotyping test for the diagnosis of celiac disease in patients with risk factors

INTRODUÇÃO: A doença celíaca é uma doença autoimune de caráter inflamatório, causada pela sensibilidade ao glúten e proteínas associadas. É considerada um problema de saúde pública devido à sua prevalência, frequente associação a morbidade e surgimento de complicações graves. Apresenta-se na forma clássica e não clássica, e as manifestações clínicas variam desde diarreia crônica, vômitos, irritabilidade, anorexia, déficit de crescimento, distensão abdominal, diminuição do tecido celular subcutâneo, atrofia da musculatura glútea, podendo até gerar baixa estatura, anemia por deficiência de ferro, constipação intestinal, osteoporose, esterilidade, artralgia ou artrite e alguns tipos de epilepsia. A doença celíaca pode estar associada a fatores ambientais e genéticos, sendo que o último possui correlação com a presença dos alelos do Complexo Principal de Histocompatibilidade da Classe II que codificam os heterodímeros HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Dentro do contexto de predisposição genética, destacam-se os parentes de primeiro grau, que possuem um risco entre 5% a 20% de desenvolver a doença. Ademais, outras doenças autoimunes podem ser listadas como fatores de risco de desenvolver, a saber: como diabetes mellitus tipo 1, tireoidite autoimune, deficiência seletiva de IgA, Síndrome de Sjögren, colestase autoimune e miocardite autoimune; síndrome de Down, síndrome de Turner e síndrome de Williams. Atualmente, o diagnóstico é feito com base nas manifestações clínicas, dosagem sorológica de anticorpos anti-transglutaminase IgA e exame anatomopatológico por biópsia. Na maioria dos casos, o diagnóstico é subnotificado devido a dificuldades inerentes aos testes disponíveis. TECNOLOGIA: : Teste de genotipagem HLA (Antígeno Leucocitário Humano - do inglês Human Leukocyte Antigen) DQ2 e HLA-DQ8. PERGUNTA DE PESQUISA: Qual a acurácia diagnóstica dos exames de genotipagem HLA-DQ2 e HLA-DQ8 para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com fatores de risco para esta condição? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A revisão sistematizada recuperou 3.333 registros dos quais 108 foram selecionados por revisores independentes para leitura completa dos textos e cinco estudos foram incluídos. Dos estudos incluídos ao final da seleção, três apresentavam delineamento transversal e duas coortes prospectivas. A partir desses cinco estudos, foi possível avaliar os desfechos primários (sensibilidade e especificidade) e os desfechos secundários (valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, acurácia, razão de verossimilhança positiva e razão de verossimilhança negativa) comparando a genotipagem de HLA-DQ2, HLA-DQ8 e/ou HLA-DQ2:DQ8 com biópsia e teste sorológico de anticorpos anti-transglutaminase IgA. O risco de viés individual de cada estudo foi avaliado utilizando a ferramenta QUADAS-2, sendo que os cincos estudos incluídos apresentaram alto risco de viés com relação ao critério de seleção e à interpretação do teste index. Foi conduzida a análise de acurácia diagnóstica comparando biópsia versus HLA-DQ2 e/ou DQ8 e IgA e o resultado da meta-análise genotipagem do HLA-DQ2/DQ8 versus IgA mostrou-se com alta sensibilidade e baixa especificidade. Por fim, foi mensurada a qualidade da evidência utilizando a metodologia GRADE que, no geral, mostrou uma qualidade baixa e muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): A análise de custo-efetividade, para anos de vida ajustados pela qualidade, demonstrou que, ao comparar com o exame diagnóstico atualmente disponíveis no SUS (tTG-IgA associado a biopsia), o HLA DQ2/8 apresenta maior custo e menor efetividade. Desta forma, considerando o contexto do SUS, a adição do HLA DQ2/8 não irá promover melhora da qualidade de vida destes pacientes, assim como não será reduzido nenhum custo além do atualmente disponível. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Foi realizada análise para estimar o impacto orçamentário com a incorporação do teste de genotipagem HLA-DQ2 e DQ8, comparado a biópsia duodenal ou a testagem de tTG-IgA. Foi adotado o horizonte temporal de cinco anos (2023 a 2027), com estimativas de impacto orçamentário ano a ano. Considerando o cenário 1 biópsia + HLA, o impacto orçamentário incremental acumulado em cinco anos seria de cerca de 713 milhões de reais. Já no cenário 2 ttg-IgA + HLA, com market share de 30%, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de 818 milhões de reais. No cenário 3 ttg-IgA + HLA + Biópsia, com o market share de 30%, o impacto orçamentário em cinco anos seria de 677 milhões de reais. Por fim, com o cenário 4 ttg-IgA + HLA + Biópsia considerando a população que relata ter reações adversas ao glúten, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de sete bilhões de reais. A análise de sensibilidade revelou que o custo do teste HLA-DQ2/DQ8 é a variável com maior potencial de afetar a estimativa de impacto orçamentário. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A qualidade da evidência da presente revisão sistemática foi considerada baixa e os estudos incluídos apresentaram alto risco de viés em vários domínios do QUADAS-2. As análises mostraram que a genotipagem do HLA-DQ2 e/ou DQ8 apresentou alta sensibilidade e baixa especificidade, sendo capaz de identificar os indivíduos verdadeiramente positivos, sugerindo a aplicabilidade do teste como complementar ao diagnóstico da doença celíaca. A razão de custo-efetividade incremental foi de ­R$ 286,86 para o cenário IgA versus HLA e de ­R$214,64 por ano de vida ajustado pela qualidade ganho no cenário Biópsia versus HLA. Na análise de impacto orçamentário, o custo incremental calculado para o SUS foi de R$ 120.060,76 para os cinco anos no cenário Biópsia versus HLA, com market share inicial de 30%. Ressalta-se que as limitações apresentadas em relação ao exame esofagogastroduodenoscopia podem apresentar resultados superestimados. Já o impacto incremental no cenário IgA versus HLA foi de R$ 144.358,27 ao final dos cinco anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O tema foi avaliado na 113ª Reunião Ordinária da Conitec em 5 de outubro de 2022. A recomendação inicial foi desfavorável à incorporação do teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8, por não fornecer diagnóstico conclusivo e ter grande impacto orçamentário em cinco anos. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 46 contribuições, sendo 25 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 21 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. No total, 24 expressaram que o teste de genotipagem HLA DQ2/DQ8 deve ser incorporado ao SUS e 1 participante não tinha opinião formada. De maneira geral, as contribuições abordaram a acessibilidade restrita aos exames clínicos para o diagnóstico de doença celíaca tanto na rede privada quanto pública e a necessidade de o exame ser ofertado a familiares de 1º grau. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: As contribuições da consulta pública foram apresentadas à Conitec por ocasião da 117ª Reunião Ordinária, realizada em 29 de março de 2023. Os membros presentes do Comitê de Produtos e Procedimentos, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8 para diagnóstico da doença celíaca em pacientes com fatores de risco. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação Nº 812 / 2023. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8 para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com fatores de risco, publicada no Diário Oficial da União nº 81, seção 1, página 111, em 28 de abril de 2023.

Teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca / IgG deaminated antigliadin test for children aged 2 years or older with suspected celiac disease

INTRODUÇÃO: A Doença Celíaca (DC) é uma doença autoimune crônica do intestino delgado caracterizada por intolerância permanente ao glúten. A sua prevalência global é de aproximadamente 1%. No Brasil, essa prevalência foi relatada em cerca de 0,54% em crianças (1-14 anos). O rastreamento por sorologia associado à confirmação por biópsia duodenal é padrão ouro para o diagnóstico em adultos e em crianças, mas a biópsia precisa ser bem indicada na prática pediátrica por ser um procedimento invasivo e potencialmente de alto risco. Os testes sorológicos para detectar anticorpos IgA são comumente utilizados, porém indivíduos com deficiência de IgA não podem ser diagnosticados/rastreados por esses testes, justamente porque apresentam déficit na síntese de todas as imunoglobulinas do tipo A. Uma alternativa de triagem para esses indivíduos, bem como para os menores de 2 anos, é a dosagem sérica dos anticorpos IgG, como o teste antigliadina deaminada IgG. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso do teste sorológico antigliadina deaminada IgG para triagem é mais acurado e custo-efetivo em pacientes com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca e crianças menores de dois anos quando comparado à triagem com antitransglutaminase IgA e confirmação por biópsia de duodeno por via endoscópica (endoscopia digestiva alta + biópsia)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Este relatório incluiu oito estudos que avaliaram se o uso do teste sorológico antigliadina deaminada IgG é mais acurado em pacientes com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca de qualquer idade e crianças menores de dois anos quando comparado à biópsia de duodeno por via endoscópica para diagnóstico da doença celíaca. Segundo os resultados das metanálises apresentadas neste relatório, para as análises da acurácia obtidas por meio da sensibilidade e especificidades combinadas, destaca-se a boa especificidade do teste antigliadina deaminada IgG em crianças menores de dois anos, utilizando o ponto de corte determinado pelo fabricante (97,8%; IC95% 95,6% - 98,9%). Já a especificidade combinada foi máxima (100,0%; IC95%:0,0 - 100,0%), potencializando o valor preditivo negativo do teste antigliadina deaminada IgG neste grupo populacional. Estes achados mostram que a adição do teste antigliadina deaminada IgG pode melhorar a acurácia diagnóstica da detecção de DC em crianças menores de dois anos de idade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): Conduziu-se análise de custo-efetividade para comparar os testes diagnósticos com base em suas efetividades e seus custos, por meio da razão de custoefetividade incremental (RCEI). Considerando-se as diferenças observadas no desempenho do teste para crianças menores de dois anos e indivíduos com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca, foram propostas duas árvores de decisão. No caso de indivíduos com deficiência de IgA, a realização de teste antigliadina deaminada associada à EDA com biópsia, comparada à antigliadina deaminada isolada resultaria em razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 108,17 por biópsia evitada. Para a comparação entre antigliadina deaminada isolada e EDA com biópsia, a RCEI seria de R$ 2.063,16 por biópsia evitada. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Considerando a população elegível total e suspeita de doença celíaca, o cenário alternativo 01 (market share variando de 30% a 50%) provocaria uma economia de R$ 30.671.133,25, no caso da incorporação do teste antigliadina em substituição aos testes atuais. Já o cenário alternativo 02 (market share de 50% a 70%) de substituição dos testes atuais pelo teste da antigliadina provocaria também economia de R$ 46.018.687,48. Já no cenário em que o teste antigliadina seja adicionado aos testes atuais, ao invés de substituí-los, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de R$ 14.410.515,92. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Segundo os resultados das metanálises apresentadas neste relatório, destaca-se a boa especificidade do teste de antigliadina deaminada IgG em crianças menores de dois anos, utilizando o ponto de corte determinado pelo fabricante (97,8%; IC95% 95,6% - 98,9%). Já a especificidade combinada foi máxima (100,0%; IC95%:0,0 ­ 100,0%), potencializando o valor preditivo negativo do teste de antigliadina deaminada IgG neste grupo populacional. Para a população de indivíduos com deficiência de IgA, a sensibilidade combinada foi de 76,7% (IC 95%: 54,7% a 90,0%) e a especificidade de 73,3% (IC 95%: 60,6% a 83,0%). A taxa de falsos positivos global correspondeu a 26,7% (IC 95%: 17,0% a 39,4%). Contudo, os achados devem ser interpretados com cautela, uma vez que os estudos primários incluídos foram considerados de qualidade metodológica baixa e muito baixa qualidade da evidência. Um dos estudos incluídos neste relatório é uma revisão sistemática cujo divergiu do encontrado na meta-análise feita pelo grupo elaborador. Enquanto a sensibilidade para o teste antigliadina deaminada IgG em relação à biópsia duodenal foram de 0,96 (IC 95% 0,91 a 0,98) na revisão sistemática, a metaanálise deste relatório teve como resultado 0,48 (IC de 95%: 0,23 a 0,97). Essa divergência está relacionada ao ponto de corte utilizado para a inclusão dos estudos nas metaanálises. Em relação à confiança nos resultados da revisão sistemática em questão, os resultados estão associados a uma baixa confiabilidade. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O tema foi avaliado na 113ª Reunião Ordinária da Conitec em 5 de outubro de 2022. A recomendação inicial foi desfavorável à incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para pessoas com deficiência de IgA por considerar que os testes atualmente disponíveis no SUS já atendem satisfatoriamente a população. Ademais, a recomendação inicial foi favorável à incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para pessoas menores de 2 anos de idade por evitar as hospitalizações necessárias para realização de endoscopia digestiva alta nessa população. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 18 contribuições, sendo cinco pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 13 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Em relação às contribuições de cunho técnico-científico, quatro concordaram que o teste antigliadina deaminada IgG deve ser incorporado ao SUS e uma não concordou. A Federação Nacional das Associações de Celíacos do Brasil (FENACELBRA) se manifestou contrária à recomendação de incorporação do teste diagnóstico e a favor de seguir a Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN), que sugere que seja realizada a dosagem de IgA total e antitransglutaminase IgA (antitTG) enquanto o paciente estiver consumindo glúten diariamente por cerca de 2 a 3 meses. No caso de crianças com concentração de IgA baixa, a contribuição indicou a necessidade de uma das seguintes sorologias IgG: antigliadina deaminada IgG, antiendomísio IgG ou antitransglutaminase IgG. Um participante foi contrário à premissa de que o resultado para o teste antigliadina deaminada IgG positivo deveria substituir a endoscopia e biópsia, o que foi corroborado por um especialista que participou do grupo elaborador. Dessa forma, uma avaliação econômica e análise de impacto orçamentário adicional foram realizadas com o objetivo de avaliar o impacto dessa premissa. A AE resultou numa RCEI custo-efetiva (R$ 1.254 por QALY ganho) e a AIO resultou em impacto orçamentário positivo de R$ 17.460.094 ao longo de cinco anos. Quanto às contribuições referentes ao formulário de experiência ou opinião, todos foram favoráveis à incorporação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: As contribuições da consulta pública foram apresentadas à Conitec por ocasião da 117ª Reunião Ordinária, realizada em 29 de março de 2023. Os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca, porque, para essa população, o teste anti-gliadina tem alta acurácia diagnóstica, enquanto para os deficientes de IgA a acurácia diagnóstica foi considerada moderada e de impacto clínico incerto. O teste anti-gliadina deaminada IgG para crianças de até 2 anos de idade deverá ser incorporado conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação Nº 811 / 2023. DECISÃO: ncorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca, publicada no Diário Oficial da União nº 74, seção 1, página 195, em 18 de abril de 2023.

Biopsia líquida para la detección del gen EGFR / Liquid biopsy for the detection of the EGFR gene

INTRODUCCIÓN: En el Perú el cáncer pulmonar (CP) ocupa el séptimo lugar en morbilidad y segundo en mortalidad, alcanzando una incidencia de 4.1 por cada 100 000 personas y una mortalidad de 7.4. En el año 2020 se reportaron 2888 nuevos casos y causó una mortalidad aproximada de 2595 de muertes, lo cual lo convierte en el cáncer con mayor mortalidad. El Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) ha reportado en el año 2019, 374 nuevos casos de CP en ambos sexos, de los cuales se registraron 230 casos nuevos por año en el sexo femenino y 144 en el sexo masculino. El CP generalmente se presenta en etapas avanzadas de la enfermedad y la supervivencia a los 5 años sigue siendo menos del 10 %. (3) Aproximadamente el 85-90 % de todos los casos de cáncer de pulmón son cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), y la mayoría de los pacientes presentan enfermedad avanzada o metastásica en el momento del diagnóstico. TECNOLOGÍA: Prueba de laboratorio que se realiza en una muestra de sangre, orina u otro líquido corporal con el fin de buscar células cancerosas en un tumor o fragmentos pequeños de ADN, ARN u otras moléculas que las células tumorales liberan. La posibilidad de tomar varias muestras a lo largo del tiempo permite que los equipos médicos comprendan la clase de cambios genéticos o moleculares que tienen lugar en un tumor. MÉTODOS: La perspectiva adoptada fue la del financiador, que en este caso es el Sistema Integrado de Salud (S.I.S); por ello los costos directos están seleccionados en función de los costos que el S.I.S debe asumir. No se consideró una tasa de descuento, ya que los flujos financieros se comparan a lo largo del tiempo; además, desde la perspectiva de los costos diferenciales, al no comparar entre dos intervenciones sino solo el impacto bajo un comparador, la utilización del descuento como reflejo de oportunidades perdidas de inversión deja de tener valor. El horizonte temporal que se está tomando para el Análisis de Impacto Presupuestario es de 3 años (2023 - 2025). Para la población se consideraron los pacientes con cáncer al pulmón de células no pequeñas (CPCNP) de tipo histológico carcinoma escamoso y adenocarcinoma en estadio IV del INEN. La tasa que se agregará cada año para las proyecciones será la tasa de crecimiento anual de la población para el año 2021 del 1,2%. RESULTADOS: En la Tabla 7 podemos observar que del año 1 al 3 los pacientes diagnosticados con adenocarcinoma y carcinoma escamoso serán de 262 a 268 pacientes, a estos pacientes se les realiza la biopsia de tejido para la detección de la mutación del gen EGFR, un porcentaje de estos pacientes se les realizara la biopsia liquida, tal como se muestra en la Tabla 8. El costo total para cada procedimiento se muestra en la Tabla 9 tomando en cuenta el costo de la recolección de la muestra, el costo de las complicaciones y el costo del kit de extracción de gen EGFR. El costo total asociado a la biopsia de tejido es de S/684.53 y el de la biopsia liquida es de S/154.00. Podemos observar que la biopsia de tejido tiene un costo más elevado en comparación con la biopsia liquida. CONCLUSIONES: El costo total de la biopsia de tejido por los 3 años proyectados es mayor que el costo total de la biopsia liquida en S/544,204.00 vs. S/389,776.84, en este costo está incluido el costo de la recolección de muestras, complicaciones de la biopsia y la prueba de mutación de EGFR. El Análisis de Sensibilidad mostro que al aumentar en +25% y disminuir en -25% el precio del kit de extracción del gen EGFR en biopsia liquida, se sigue obteniendo ahorro durante los 3 años proyectados. Para cubrir la demanda de pacientes de la biopsia liquida se debe comprar de 4 a 5 cajas del kit de extracción al año. En conclusión, se emite opinión favorable de la biopsia liquida para la detección de mutaciones EGFR en pacientes con diagnóstico de CPCNP. Implementar esta nueva tecnología no repercute en un costo adicional a la institución debido a la similitud de lo utilizado actualmente. El impacto presupuestario de la biopsia liquida. da un ahorro total de S/154,427.16 y beneficiara a 292 pacientes en el horizonte temporal de 3 años.

Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para detecção da deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCADD) / Neonatal screening by tandem mass spectrometry (MS/MS) for detection of medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD)

INTRODUÇÃO: A MCADD é o distúrbio mais frequente da beta-oxidação mitocondrial dos ácidos graxos. No Brasil, a comparação de estudos epidemiológicos nacionais com dados da experiência do Distrito Federal com a triagem neonatal por MS/MS para MCADD sugerem um subdiagnóstico dessa condição no Brasil. A MCADD é uma doença grave, cujas manifestações clínicas geralmente iniciam no primeiro ano de vida. Os sintomas mais comuns incluem hipoglicemia hipocetótica recorrente, letargia, vômitos, disfunção hepática aguda, episódios semelhantes à síndrome de Reye, convulsões, coma e morte súbita. O seu diagnóstico precoce, possibilitado pela triagem neonatal por MS/MS, representa uma estratégia importante para a realização do tratamento oportuno e prevenção de óbitos e sequelas. TECNOLOGIA: Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) em sangue seco, colhido em papelfiltro. PERGUNTA DE PESQUISA: A triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) por MS/MS, para a detecção da MCADD, em recém-nascidos assintomáticos, é custo-efetiva e reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo naqueles recém-nascidos nos quais a doença é detectada, em comparação ao diagnóstico dessa doença em indivíduos com suspeita clínica ou manifestações clínicas? EVIDÊNCIAS CLINICAS: Em uma revisão sistemática da literatura, realizada em 26 de abril de 2022, foram encontradas 1037 referências, das quais 7 atendiam aos critérios de inclusão deste relatório (6 avaliaram desfechos primários e 1 avaliou desfechos secundários). Considerando os 4 desfechos primários avaliados, não foram encontrados estudos sobre apenas um deles (qualidade de vida). Os estudos incluídos descrevem maior frequência de morte súbita ou por complicações da doença, e de internações hospitalares decorrentes da doença ou de suas complicações no grupo comparador (indivíduos com suspeita clínica ou com manifestações clínicas de MCADD). Com relação à incidência de complicações ou condições resultantes da doença, independente da necessidade de admissão hospitalar, também há uniformidade entre os resultados dos estudos incluídos, indicando a eficácia/eficiência da intervenção. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE) propôs-se uma análise de custo-utilidade construída com base nas diretrizes metodológicas publicadas pelo Ministério da Saúde, na perspectiva do SUS, tendo como população alvo todos os recém-nascidos no país. De acordo com a análise empreendida, o custo da triagem por MS/MS para MCADD foi de R$ 1.952,88, havendo um incremento em custos de cerca de R$ 1.949,00 em comparação à não-realização da triagem neonatal para esta doença. No entanto, a efetividade comparada da triagem por MS/MS foi superior à estratégia de não triar esta doença, mais do que o dobro daquela associada à não-triagem, havendo um incremento de cerca de 78 pontos nesta. Por fim, a Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) encontrada foi de R$ 24,99/QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): foi feita uma avaliação do impacto orçamentário da possível incorporação do referido teste (MS/MS) ao longo de 5 anos, junto com a substituição da testagem para fenilcetonúria (PKU) pelo método de imunofluorimetria (o atualmente usado) pela mesma metodologia (MS/MS), conforme as Diretrizes Metodológicas de análise de Impacto Orçamentário do Ministério da Saúde. A realidade atual de inexistência de testagem de MCADD gera um custo anual em teste de triagem de zero. No entanto, a não identificação de indivíduos com MCADD, gera, por sua vez, custos de internação. Sendo assim, no primeiro caso o custo anual e em 5 anos seria zero. Porém se fossem considerados os custos gerados a partir dos pacientes sem diagnóstico neonatal que evoluíram a sintomas e internação no primeiro ano de vida, a estimativa em cinco anos seria de um gasto de pouco mais de R$ 100 mil. A triagem para MCADD por MS/MS descontados apenas os custos das internações evitadas com a identificação precoce daqueles com esta doença pela triagem, ficaria em cerca de R$ 288 milhões ao longo de 5 anos, sendo a média anual aproximadamente R$ 57 milhões. No entanto, considerando que a triagem por fenilcetonúria (PKU), hoje realizada por imunofluorimetria, com a adoção da triagem por MS/MS, poderia ser feita por esta última metodologia, sem que com isso houvesse acréscimo no gasto do exame realizado para MCADD (ou seja, o mesmo teste, triaria ao mesmo tempo MCADD e PKU) haveria uma economia adicional advinda dos custos salvos pela não realização da imunofluorimetria para PKU. Assim, ao considerar-se a triagem neonatal por MS/MS para MCADD e PKU ao longo de 5 anos, com todos os custos evitados (possíveis internações por sintomas da doença no primeiro ano de vida e utilização da imunofluorimetria como método da triagem para a fenilcetonúria), este valor seria cerca de R$ 222 milhões, resultando num dispêndio anual médio de cerca de R$ 44 milhões, ou seja, uma economia média anual adicional de 13 milhões apenas com a inclusão da triagem de PKU na mesma metodologia utilizada para triagem de MCADD. CONSIDERAÇÕES FINAIS: os resultados sugerem que os indivíduos com MCADD são beneficiados com a inclusão da triagem neonatal para a detecção dessa doença. A avaliação econômica mostra que a efetividade da triagem neonatal por MS/MS é de cerca de 153, sendo este valor mais que o dobro da efetividade associada à não-triagem (cerca de 75); a efetividade incremental é de 78. Já a RCEI encontrada foi de R$ 24,99/QALY. Esta análise indica ganhos evidentes da estratégia de adoção de triagem neonatal por MS/MS para MCADD. Em relação ao impacto econômico, ao longo de 5 anos, com todos os custos evitados (referentes às possíveis internações por sintomas da doença nos primeiros anos de vida e testagem conjunta de MCADD e PKU por MS/MS), este valor seria cerca de R$ 222 milhões, um dispêndio anual médio de cerca de R$ 44 milhões, uma economia média anual adicional de 13 milhões apenas com a inclusão da triagem de PKU na mesma metodologia utilizada para triagem de MCADD. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: na 113ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada em 05 de outubro de 2022, os membros presentes no Plenário deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS), para a detecção da deficiência de MCADD. Para essa recomendação, a Conitec considerou que a detecção precoce por triagem neonatal da MCADD é eficaz, segura e custo-efetiva, estando de acordo com os critérios estabelecidos na Lei Nº 14.154, de 26 de maio de 2021, que dispõe sobre a ampliação do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN). CONSULTA PÚBLICA: : a consulta pública n° 70 ficou vigente no período entre 25/10/2022 e 14/11/2022. Foram recebidas 10 contribuições, sendo 4 da categoria técnico-científicas e 6 de experiência ou opinião. Todos os participantes estiveram de acordo com a recomendação preliminar da Conitec de incorporar a triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para detecção da deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCADD) no SUS. A consulta pública não adicionou elementos que alterassem o conteúdo deste relatório de recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: os membros do Plenário da Conitec, presentes em sua 12ª Reunião Extraordinária, realizada no dia 29 de novembro de 2022, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para detecção da deficiência de acilCoA desidrogenase de cadeia média (MCADD). Foi assinado o Registro de Deliberação nº 789/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para detecção da deficiência de acilCoA desidrogenase de cadeia média (MCADD), conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 179, publicada no Diário Oficial da União nº 244, seção 1, página 304, em 28 de dezembro de 2022.

Teste de Liberação de Interferon-gama (IGRA) para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis em pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas ou receptores de transplante de órgãos sólidos / Interferon Gamma Release Test (IGRA) for detection of latent infection by Mycobacterium tuberculosis in patients with immune-mediated inflammatory diseases or solid organ transplant recipients

A ILTB é um estado de resposta imune persistente aos antígenos do Mycobacterium tuberculosis, porém, sem sintomas clínicos ou achados radiológicos compatíveis com doença ativa. Estima-se que esta condição possa estar presente em um terço da população mundial. Assim, é importante diagnosticar a ILTB nas populações que requerem terapias imunossupressoras devido ao potencial risco de ativação da doença para sua forma transmissível. O diagnóstico precoce da ILTB permite o tratamento preconizado que impede sua ativação, sendo fundamental esta estratégia sanitária para reduzir e controlar a carga global da tuberculose (TB). O Centre for Disease Control and Prevention (CDC) americano informa que é recomendável o uso do IGRA ou PT para diagnóstico da ILTB na prática de saúde pública, enfatizando as limitações de ambos os testes, e recomenda que a TB deve ser excluída antes de iniciar o tratamento para ILTB. A World Health Organization (WHO) informa que tanto a PT quanto o IGRA podem ser usados para testar a ILTB, embora não haja fortes evidências de que um teste deva ser preferido em relação ao outro em termos de predizer a progressão da infecção para a doença de TB ativa. A WHO ainda recomenda que não sejam usados nem a PT nem os IGRAs em pessoas com baixo risco de infecção e com TB ativa, sendo necessário excluir a possibilidade de a doença estar ativa por meio de avaliação clínica, radiografia de tórax e exame de escarro. PERGUNTA DE PESQUISA: O teste de liberação de interferon-gama (IGRA), quando comparado a prova tuberculínica (PT), é acurado para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis (ILTB) e capaz de prever ativação da tuberculose (TB) em pacientes com doença inflamatória imunomediada (DIIM) ou receptores de órgão sólidos candidatos ou em uso de terapia imunossupressora? AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-efetividade da ampliação de uso do IGRA para o diagnóstico da ILTB, tendo como comparador a PT, sob a perspectiva do SUS. Para tanto, um modelo de árvore de decisão foi elaborado, considerando como desfecho o número de casos de TB ativa evitados. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) para utilização do IGRA foi igual a R$ 8.340,68 por caso adicional de TB evitado em pacientes portadores de DIIM. Para pacientes candidatos a transplante de órgãos sólidos, a RCEI foi igual a R$ 48.905,19 por caso adicional de TB ativa evitado. De acordo com a análise de sensibilidade determinística, a variável mais sensível do modelo, no caso de pacientes portadores de DIIM, foi a especificidade do IGRA. Por outro lado, a sensibilidade do IGRA foi a variável mais sensível no caso de pacientes candidatos a transplantes de órgãos sólidos. Das 1.000 simulações realizadas na análise de sensibilidade probabilística, para a população portadora de DIIM, em 98% o IGRA mostrou ser a alternativa mais efetiva e de maior custo, enquanto este percentual foi cerca de 89% para pacientes candidatos a transplantes de órgão sólidos. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental total em cinco anos da incorporação do IGRA para diagnóstico da ILTB em pacientes portadores de DIIM foi igual a R$ 40.527.273,25. No caso dos pacientes candidatos a transplante de órgãos sólidos, o impacto orçamentário incremental em cinco anos foi igual a R$ 1.131.654,58. Considerando a incorporação do IGRA para ambas as populações, o impacto orçamentário incremental total em cinco anos seria de R$ 41.658.927,83. Em um cenário alternativo, em que o IGRA alcançaria um market share de 90% após cinco anos de sua incorporação, o impacto orçamentário incremental total seria de R$ 103.202.100,74 para ambas as populações. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram encontradas quatro novas tecnologias, sendo uma de produção nacional (Eco F TB Feron ­ IFN-Gamma), dois testes com registros Anvisa, mas sem aprovação FDA (Vidas TB-IGRA, da empresa Biomerieux SA e QIAreach Quantiferon-TB Test, da empresa Qiagen GmbH) e um dispositivo com registro Anvisa e FDA (Família Liaison Quantiferon TB Gold Plus, da empresa Diasorin Ltda). Em relação aos depósitos e patentes concedidas, foi possível evidenciar quatro documentos patentários, sendo um, em fase nacional, com pedido brasileiro. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Por não existir padrão ouro para o diagnóstico da ILTB, a implantação da estratégia da identificação dos casos antes do início de uma terapia imunossupressora é um desafio. Foram avaliados desfechos relevantes para o desempenho dos testes com populações heterogêneas com alto risco para o desenvolvimento da tuberculose ativa: pacientes com DIIM e pacientes candidatos a transplante de órgãos sólidos. As evidências incluídas foram provenientes de países com realidades diversas quanto à situação vacinal com BCG e taxas endêmicas de TB. Além disso, os estudos apresentaram grande fragilidade metodológica com variabilidade na métrica e nos resultados de acurácia, como também, heterogeneidade dos tipos de teste IGRA avaliados e no ponto de corte de positividade da PT, impossibilitando a metaanálise dos resultados na maioria dos estudos de síntese. De modo geral, os estudos não foram capazes de aferir o teste mais acurado ou mesmo a taxa de concordância entre eles, assim como não foram esclarecedores quanto ao teste com maior desempenho estratégico para identificar ILTB e evitar progressão da TB ativa. Contudo, os diferentes tipos de teste IGRA demonstraram resultados semelhantes com a PT, com certo direcionamento favorável ao IGRA para prever progressão de TB ativa quando se trata de pacientes com DIIM. Embora na perspectiva econômica os resultados tenham apontado para o IGRA como uma tecnologia com maior custo e maior efetividade, comparado à PT nas duas populações avaliadas, a incorporação do teste IGRA como uma alternativa de teste diagnóstico da ILTB pode se tornar uma decisão estratégica no que se refere a previsão e a provisão da rede quando na análise de possível desabastecimento do teste diagnóstico já disponível no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes na 110ª Reunião Ordinária, em 06 de julho de 2022, deliberaram, por unanimidade, sem nenhuma declaração de conflito de interesses, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar favorável a ampliação de uso do teste de liberação de interferon-gama (IGRA) para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis em pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas ou receptores de transplante de órgãos sólidos. Considerou-se a importância do IGRA como alternativa diagnóstica para o controle epidemiológico da tuberculose e para o auxílio na identificação e no prognóstico dos pacientes com maior risco de desenvolver a tuberculose ativa, além das questões organizacionais e logísticas que sugerem a necessidade de mais um teste diagnóstico para ILTB. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 64/2022 foi realizada no período de 20/09/2022 a 10/10/2022 recebendo 135 contribuições de experiência ou opinião. A maioria destes respondentes apresentou-se favorável à recomendação inicial da Conitec. Dois profissionais de saúde manifestaram-se desfavoráveis à incorporação do procedimento. Em geral, os participantes que se posicionaram de forma favorável mencionaram a precisão do teste IGRA na detecção de ILTB, a garantia de um tratamento adequado para determinados grupos de pacientes, a garantia do uso com segurança de imunobiológicos e imunossupressores, a necessidade de acesso ao teste pelo SUS, as vantagens do procedimento em relação à prova tuberculínica e a alta prevalência da tuberculose no Brasil. Entre os participantes que possuíram experiência com a tecnologia avaliada, foram mencionados como aspectos positivos o rastreio mais específico e sensível do teste, a comodidade na realização, maior segurança e resultado rápido. Em contraponto, o alto custo do procedimento foi apontado como uma dificuldade de acesso. As contribuições técnico-científicas totalizaram 37, sendo quatro oriundas de pessoa jurídica e 33 de pessoa física, e todas concordaram com a recomendação inicial da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros presentes na 114ª Reunião Ordinária, em 09 de novembro de 2022, deliberaram, por unanimidade, sem nenhuma declaração de conflito de interesses, recomendar a ampliação de uso do teste de liberação de interferon-gama (IGRA) para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis em pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas ou receptores de transplante de órgãos sólidos. Considerou-se a importância do IGRA como alternativa diagnóstica e nas questões organizacionais e logísticas no SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 778/2022. DECISÃO: : Ampliar o uso, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, do Teste de Liberação de Interferon-gama (IGRA) para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis em pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas ou receptores de transplante de órgãos sólidos, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 171, publicada no Diário Oficial da União nº 230, seção 1, página 295, em 8 de dezembro de 2022.

Dapagliflozina para o tratamento adicional de pacientes adultos com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (FEVE≤40%), NYHA II-IV e sintomáticos apesar do uso de terapia padrão com inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA) ou Antagonista do Receptor da angiotensina II (ARA II), com betabloqueadores, diuréticos e antagonista do receptor de mineralocorticoides / Dapagliflozin for the additional treatment of adult heart failure patients with reduced ejection fraction (LVEF≤40%), NYHA II-IV and symptomatic despite the use of standard Angiotensin Converting Enzyme inhibitor therapy (ACEI) or Angiotensin II Receptor Antagonist (ARA II), with beta-blockers, diuretics and mineralocorticoid receptor antagonists

INTRODUÇÃO: A IC é uma síndrome clínica complexa, na qual o coração é incapaz de bombear sangue de forma a atender às necessidades metabólicas tissulares representando um desafio pelo caráter progressivo da doença, a limitação da qualidade de vida e a alta mortalidade. É a principal causa de re-hospitalização no Brasil, com elevada mortalidade em cinco anos e se constatando que uma em cada cinco pessoas tem chance de desenvolvê-la ao longo da vida. A dapagliflozina age por inibição do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) melhorando o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus e promovendo benefícios cardiovasculares. A inibição do SGLT2 promove redução da absorção de glicose do filtrado glomerular no túbulo renal proximal, com diminuição da reabsorção de sódio, levando à excreção urinária da glicose e diurese osmótica. Desta forma, aumenta a entrega de sódio ao túbulo distal, o qual aumenta a retroalimentação no túbulo glomerular e reduz a pressão intraglomerular. Este efeito combinado com a diurese osmóticaleva a uma redução na sobrecarga de volume, redução na pressão

Teste de provocação oral para alergia à proteína do leite de vaca / Oral challenge test for protein allergy cow milk

INTRODUÇÃO: A APLV é caracterizada pela reação do sistema imunológico às proteínas do leite, principalmente à caseína (proteína do coalho) e às proteínas do soro do leite (alfa-lactoalbumina e beta-lactoglobulina). Os sintomas, em geral, se desenvolvem após a introdução do leite de vaca (LV), fórmulas alimentares ou alimentos à base de LV (por exemplo, mingau de aveia ou leite com outros tipos de engrossantes ou farinhas). Embora crianças em aleitamento materno exclusivo possam entrar em contato com a proteína do LV pelo leite materno, uma vez que a mulher que amamenta consuma LV e seus derivados, um pequeno número destas crianças reagem à essa proteína e desenvolvem APLV. O diagnóstico da APLV é realizado a partir da ocorrência de história clínica sugestiva da APLV, desaparecimento dos sintomas em 1 a 30 dias após exclusão da proteína do leite de vaca (fase de exclusão) da dieta e reaparecimento dos sintomas após reapresentação da proteína do leite de vaca, por meio do teste de provocação oral (TPO). O TPO consiste na oferta progressiva do alimento suspeito e/ou placebo, em intervalos regulares, sob supervisão médica para monitoramento de possíveis reações clínicas, após um período de exclusão dietética necessário para resolução dos sintomas clínicos. TECNOLOGIA: Teste de provocação oral (TPO). PERGUNTA: Qual a acurácia do TPO para diagnóstico de APLV em comparação com os testes diagnósticos disponíveis no SUS? TPO é custo-efetivo e economicamente viável na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Em todos os trabalhos apresentados, o TPO, quer seja o aberto ou duplo-cego, é visto, com unanimidade, como o método padrão-ouro dentro do processo de diagnóstico da APLV, mesmo não tendo sido investigado como objeto de estudo em nenhum dos trabalhos incluídos. As evidências que comparam as outras tecnologias incorporadas ao TPO (utilizado como teste de referência), mostram a relação de acurácia e segurança com recomendação baixa ou muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Através de simulação computacional por modelo híbrido de árvore de decisão e estados de Markov, foi avaliada a relação de custo-efetividade do TPO em comparação com os testes disponíveis pelo SUS (pesquisa de Imunoglobulina E e teste cutâneo de leitura imediata) como teste diagnóstico para APLV e posterior monitoramento da tolerância adquirida, em crianças até 24 meses. Em ambos os casos, o TPO se mostrou dominante, ou seja, proporciona maior benefício por um menor custo. A economia por paciente submetido ao TPO foi estimada em R$ 1.272 para comparação com pesquisa de IgE e R$ 526 em comparação com teste cutâneo. Houve benefício com TPO para anos de vida ajustados pela qualidade, pois com TPO a proporção de falso-negativo é menor (pacientes falso-negativos têm a doença mas não são tratados, apresentando pior qualidade de vida). Adicionalmente, foi estimada minimização de gastos com pacientes que não apresentam a doença mas que são tratados por serem falsopositivos: R$ 1.563 em comparação com IgE e R$ 811 em comparação com teste cutâneo. Os resultados da análise probabilística corroboram o resultado principal, sendo que 100% das simulações retornaram maior efetividade por menor custo. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário da substituição dos testes diagnósticos atualmente disponíveis (pesquisa de IgE e teste cutâneo) foi calculado com base em dois cenários: Cenário 1, no qual 100% dos casos suspeitos realizariam TPO, devido à sua facilidade de execução e por ser o teste padrão-ouro para diagnóstico de APLV e Cenário 2, no qual 60% dos casos suspeitos realizariam TPO no primeiro ano (2022), enquanto os outros 40% estariam divididos entre pesquisa de IgE e teste cutâneo de leitura imediata, com aumento gradativo linear da utilização de TPO até se atingir o valor de 100% ao final de 5 anos. A população-alvo foi baseada na população brasileira de 0 a 24 meses e na prevalência de casos suspeitos de APLV. Ao longo de 5 anos, foi estimada uma economia entre R$ 470.085.225 a R$ 589.253.518 com a incorporação do TPO para APLV. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Não foram localizados documentos avaliando a acurácia, segurança ou aspectos econômicos do TPO para APLV. CONSIDERAÇÕES FINAIS: No que tange a relação clínica, os estudos demonstraram que o TPO ainda é padrão-ouro diante de outras tecnologias incorporadas, vez que nas análises que envolvem acurácia e segurança, os outros testes apresentaram evidências com baixo nível de qualidade. Em relação à evidência econômica, a utilização de TPO como teste diagnóstico para APLV gera economia. Isto se deve, especialmente, à maior acurácia deste teste, o que permite a otimização de gastos com fórmulas nutricionais, ou seja, é reduzido o uso de fórmulas por crianças que não apresentam APLV mas que são diagnosticadas incorretamente quando testes menos acurados são empregados. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros da Conitec, em sua 104ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de dezembro de 2021, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação do teste de provocação oral (TPO) para diagnóstico e monitoramento de pacientes até 24 meses com alergia à proteína do leite de vaca (APLV). Foi considerado que o TPO é o padrão-ouro para o diagnóstico de APLV compotencial de gerar economia ao SUS. CONSULTA PÚBLICA: Das 234 contribuições recebidas com opinião sobre o tema, 52 estavam em branco, restando 182 com algum comentário. Destas, 174 se declararam a favor da incorporação da tecnologia em análise. Os assuntos abordados pelos participantes foram: TPO proporciona diagnóstico correto, reduz o uso desnecessário de fórmulas nutricionais, trata-se do teste padrão-ouro para diagnóstico de APLV, necessidade de ambiente adequado para realização devido ao risco de reação anafilática. Em relação às 7 opiniões contrárias à incorporação, os pontos citados foram: necessidade de maior detalhamento sobre a capacitação profissional para realização do teste, falta de estrutura para oferta em nível nacional, a demora para execução do TPO pode restringir a oferta das fórmulas aos pacientes. Em referência à única contribuição em que o contribuinte assinalou não ter opinião formada, o comentário é acerca de a exigência do TPO ser uma barreira para acesso às fórmulas. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do plenário, presentes na 109ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 10 de março de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do teste de provocação oral (TPO) para diagnóstico e monitoramento de pacientes até 24 meses com alergia à proteína do leite de vaca (APLV). Foi assinado o Registro de Deliberação nº 716/2022. DECISÃO: Incorporar o teste de provocação oral (TPO) para o diagnóstico e monitoramento de pacientes até 24 meses com alergia à proteína do leite de vaca (APLV), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 32, publicada no Diário Oficial da União nº 63, seção 1, página 331, em 1 de abril de 2022.

Teste de elastase pancreática fecal para pacientes com dúvida diagnóstica de insuficiência pancreática exócrina em pacientes com Fibrose Cística / Fecal pancreatic elastase test for patients with diagnostic doubt of pancreatic insufficiency exocrine in patients with Cystic Fibrosis

INTRODUÇÃO: A FC é uma doença genética, com incidência nacional de aproximadamente 1:7.576 nascidos vivos. A FC é uma doença complexa e multissistêmica, de característica progressiva e potencialmente letal, que afeta o epitélio do sistema respiratório, gastrintestinal, hepático e genitourinário e que ocorre mais frequentemente em populações descendentes de caucasianos. Estima-se que ao final do primeiro ano de vida, cerca de 85% dos pacientes tenham Insuficiência Pancreática Exócrina (IPE). De 10 a 15% dos pacientes, os quais possuem suficiência pancreática, podem desenvolver insuficiência em qualquer fase da vida. Atualmente, os testes fornecidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS) são dois, o qualitativo (Sudam III) e o quantitativo de gordura nas fezes. O método quantitativo (método de Van de Kamer) é considerado o padrão-ouro na detecção da esteatorreia. Entretanto, este método exige dieta com ingestão controlada de gordura e coleta de fezes por três dias consecutivos, além de não diferenciar a razão da esteatorreia. Nos pacientes com FC, a esteatorreia é majoritariamente causada pela IPE, embora pacientes com IPE com quadros mais leves nem sempre apresentem esteatorreia. Neste contexto, o teste de elastase pancreática fecal (EL-1) apresenta-se como uma alternativa ao diagnóstico com o método quantitativo de Van de Kamer, principalmente pelo fato das alteraç

Teste citogenético por Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH) para detecção de alterações citogenéticas de alto risco em pacientes com mieloma múltiplo / Cytogenetic test by Hybridization in Situ by Fluorescence (FISH) for detection of alterations High-risk cytogenetics in patients with multiple myeloma

INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo é uma neoplasia dos plasmócitos. Essas células neoplásicas proliferam na medula óssea impedindo o funcionamento das demais células hematológicas. As células neoplásicas produzem uma imunoglobulina monoclonal (proteína M) que é importante na fisiopatologia e no diagnóstico dessa doença. O mieloma múltiplo geralmente acomete adultos acima de 60 anos e estima-se que no Brasil a sua incidência anual esteja próximo à 1,2 indivíduos para cada 100.000 habitantes, com elevada letalidade. As manifestações clínicas mais comuns são dores ósseas, anemia e infecções recorrentes. As alterações mais comuns em exames de imagem e de laboratório incluem lesões líticas nos ossos, exames associados com insuficiência renal, hipercalcemia e anemia, além do achado da proteína M. Determinadas alterações citogenéticas estão associadas com o tratamento que deve ser instituído para o paciente e com o seu prognóstico. As alterações cromossômicas estudadas foram: t(4;14), del(17p13) e t(14;16). TECNOLOGIA: Citogenética por Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH). PERGUNTA: Deve-se utilizar a citogenética por Hibridização In Situ por Fluorescência (FISH) versus citogenética convencional para detectar as alterações t(4:14), del(17p13) e t(14:16) em pacientes com mieloma múltiplo? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi realizada busca de estudos que avaliassem a tecnologia nas bases de dados Embase, Medline (via Pubmed), Cochrane Library e LILACS. Após a triagem de 1346 relatos, 11 estudos observacionais foram selecionados. Nos domínios do QUADAS-2, a maioria dos estudos apresentou risco de viés incerto, exceto para o domínio Fluxo e Temporalidade, em que 81,8% dos estudos apresentaram baixo risco de viés. Os estudos incluídos analisaram uma amostra de 781 pacientes com mieloma múltiplo. Destes, 653 foram avaliadas pelo FISH e 719 pela citogenética convencional. A t(4;14) foi detectada em 11,3% (58/518) das amostras por FISH e 0,17% (1/607) por citogenética convencional. Os resultados da meta-análise mostraram que o FISH aumentou em 12% a detecção da t(4;14) quando comparado a citogenética convencional (RD: 0,12 [IC 95%: 0,06-0,19]; p < 0,0001; I2 : 52%). Em relação à del(17p13), esta foi detectada em 12,2% (80/653) das amostras por FISH e 1,6% (10/607) por citogenética convencional. O FISH aumentou em 12% a detecção da del(17p13) em comparação à citogenética convencional (RD: 0,12 [IC 95%: 0,04-0,20]; p < 0,0001; I 2 : 77%). Por fim, a t(14;16) foi detectada em 0,42% (2/478) das amostras por FISH e 0,17% (1/607) por citogenética convencional. Não houve diferença entre o FISH e a citogenética convencional para detecção da t(14;16) (RD: 0,00 [IC 95%: -0,01-0,02]; p = 0,41; I2 : 0%). A qualidade da evidência, avaliada pelo GRADE, foi considerada muito baixa para todos os desfechos avaliados. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foram elaborados dois cenários, proposto e alternativo, considerando as estratégias de estadiamento incluindo FISH e citogenética convencional, variando a porcentagem de pacientes submetidos ao teste citogenético por FISH. A incorporação do FISH para o estadiamento dos pacientes com mieloma múltiplo pode provocar um incremento orçamentário em R$239.206,38 para o primeiro ano (2022), atingindo R$1.246.915,77 no quinto ano (2026), quando inicialmente 5% dos pacientes são submetidos ao FISH e ocorre aumento progressivo de 5% ao ano. O impacto em cinco anos seria de R$ 3.691.966,50. Quando inicialmente 10% dos pacientes diagnosticados com mieloma múltiplo são estadiados por meio do FISH, com o aumento progressivo de 10% ao ano, mantendo-se porcentagem constante para a citogenética convencional, o impacto orçamentário incremental seria de R$478.412,76 para o primeiro ano (2022), atingindo R$2.493.831,54 no quinto ano de incorporação (2026), sendo o valor acumulado em cinco anos de R$ 7.383.933,00. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: As pesquisas nas bases de dados para monitoramento do horizonte tecnológico identificaram três modelos de sonda para o painel FISH em pacientes com mieloma múltiplo no FDA. No Clinical Trials nenhuma nova tecnologia para avaliação citogenética foi identificada. Em relação ao depósito de patentes, foi encontrado um depósito patentário chinês do ano de 2019. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Foi aberta chamada pública conjunta para Perspectiva do Paciente durante o período de 18/10/2021 a 24/10/2021, que contou com quinze inscrições, sendo o representante definido por consenso do grupo. No relato, o participante descreveu aspectos da sua vivência como paciente com mieloma múltiplo, destacando a rapidez na obtenção de diagnóstico, a realização do transplante de medula óssea e o uso de diferentes tecnologias durante o tratamento.  Além disso, informou ter tido boa resposta terapêutica à lenalidomida durante cinco anos, em virtude da progressão da doença depois desse intervalo temporal, passou a utilizar protocolo com daratumumabe, apresentando melhora geral do quadro clínico. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O teste FISH já é realizado pelo Sistema Único de Saúde (SUS) no diagnóstico de outras doenças. Neste Relatório, foi analisado a ampliação de uso deste exame para o diagnóstico de mieloma múltiplo. Pelos achados desta revisão, o teste FISH foi superior à citogenética convencional no diagnóstico das alterações citogenéticas t(4;14) e del(17p13), que são alterações relativamente frequentes e relevantes para o tratamento e o prognóstico dos pacientes com esse tipo de câncer. A alteração t(14;16), por ter baixa prevalência nos pacientes com esse tipo de câncer, demanda que ela seja analisada em uma amostra maior de indivíduos para que seja evidenciada uma diferença significativa entre os dois métodos. No Brasil, os laboratórios de referência para doenças raras possuem a infraestrutura necessária para a realização dos exames e seria necessária a ampliação do uso por meio do SUS. Do ponto de vista da implementação, a capacitação de recursos humanos é um fator de extrema importância, uma vez que a maioria destes laboratórios, atualmente, não possui pessoal capacitado especificamente para analisar amostras de pacientes com mieloma múltiplo. As agências internacionais NICE e CADTH recomendam a realização do FISH como parte dos exames diagnósticos necessários para o estadiamento citogenético e a tomada de decisão quanto a estratégia terapêutica a ser empregada diante da classificação de risco dos pacientes com mieloma múltiplo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 104ª Reunião da Conitec, no dia 08 de dezembro de 2021, deliberaram, por unanimidade, sem nenhum conflito de interesses, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso do teste citogenético por Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH) na detecção de alterações citogenéticas de alto risco em pacientes com mieloma múltiplo. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 116/2021, realizada entre os dias 27/12/2021 e 17/01/2022, foram recebidas 73 contribuições, todas favoráveis à ampliação do uso do FISH para detecção de alterações moleculares de alto risco em pacientes com mieloma múltiplo. As evidências científicas apresentadas reforçaram a importância do FISH enquanto método de identificação destas alterações moleculares, para as quais a citogenética convencional possui baixa sensibilidade. Na avaliação econômica e de impacto orçamentário, foram apontadas possibilidades de redução do custo do exame com a utilização de menor número de sondas de hibridização, dependendo do nível de treinamento dos profissionais. Pacientes e associações enfatizaram a necessidade de garantir o acesso ao exame pelo SUS e, como pontos negativos, o alto custo do exame na rede privada e a indisponibilidade atual do exame no sistema público de saúde. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 105ª Reunião da Conitec, no dia 09/02/2022, deliberaram, por unanimidade, sem nenhuma declaração de conflito de interesses, recomendar a ampliação de uso do teste citogenético por Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH) na detecção de alterações citogenéticas de alto risco em pacientes com mieloma múltiplo. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 695/2022. DECISÃO: Ampliar o uso do teste citogenético por Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH) na detecção de alterações citogenéticas de alto risco em pacientes com mieloma múltiplo, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 20, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, página 95, em 14 de março de 2022.

Situación en la realización de pruebas diagnósticas para SARS-CoV-2 (COVID-19) ante nueva variante Ómicron (B. 1. 1. 529) / Situation in the performance of diagnostic tests for SARS-CoV-2 (COVID-19) in the face of the new Ómicron variant (B. 1. 1. 529)

INTRODUCCIÓN: El virus SARS-CoV-2, con el tiempo ha mutado y sigue presentando múltiples variantes, lo que ha dado lugar a una variación genética en la población de cepas virales circulantes en el transcurso de la pandemia de COVID-19. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estandarizado dichas variantes según el interés y preocupación que ocasionan. El espectro de la enfermedad es amplio e incluye desde cuadros leves y autolimitados hasta neumonía atípica severa y progresiva, falla multiorgánica y muerte. Se detecta en la saliva de pacientes con enfermedad por coronavirus (COVID-19) ha sido que este fluido biológico fuera relevante en términos del diagnóstico y transmisión de la infección. Se cree que el virus se replica en la nariz y la garganta, como se evidencia por la alta carga viral en la etapa temprana de infección en estas áreas. La Organización Mundial de la Salud (OMS), el 26 de noviembre de 2021, designó al nuevo linaje B.1.1.529 del virus SARS-CoV-2 como Variante de Preocupación (VOC) para la salud pública, asignando el nombre según el alfabeto griego, Ómicron. Esta variante tiene significativamente más mutaciones que las variantes anteriores de SARS-CoV-2, por lo que es más transmisible, es decir se propaga con mayor facilidad. El incremento considerable de la detección de casos sospechosos de la variante B.1.1.529, ha llevado a OMS a tomar la decisión de designarla como una variante de preocupación como una medida de precaución. En medida de este contexto de la variante Ómicron los equipos de respuesta de los laboratorios de la OPS/OMS recomiendan las pruebas de laboratorio para diagnóstico de SARS-CoV-2 como diagnóstico molecular (RT-PCR en tiempo real) y diagnóstico por detección de Antígeno (Pruebas rápidas de antígeno, Ag-RDT). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es describir la alta demanda de la realización de las pruebas diagnósticas para SARS-CoV-2 ante la nueva variante Ómicron (B.1.1.529) del SARS-CoV-2. METODOLOGÍA: Se efectuó una búsqueda electrónica en las páginas oficiales de las principales agencias gubernamentales de la región sobre el proceso de realización de las pruebas diagnósticas para SARS-CoV-2 ante la nueva variante Ómicron. La búsqueda fue limitada a documentos desarrollados en idioma español o inglés, sin restricción por fecha de publicación. La selección de las publicaciones se realizó a partir de la lectura de título y resumen, así como la selección a partir de la lectura de texto completo fue efectuada por un solo revisor. RESULTADOS: En cuanto a las recomendaciones sobre la realización de pruebas diagnósticas para el SARS-CoV-2 ante la nueva variante Ómicron, encontramos lo siguiente: Agencias Internacionales: OMS: La OMS recomienda a los estados miembros mejorar la vigilancia con pruebas rápidas (antigénicas), investigación rigurosa de conglomerados y rastreo de contactos sospechosos de ser infectados con la variante Ómicron. Adicionalmente, recomienda que las capacidad nacional de testeo y secuenciación genómica deben ser adecuadamente planificados por posibles incrementos en la demanda de pruebas diagnósticas. OPS: La OPS recomienda mantener los protocolos ya implementados de rutina para la detección molecular de SARS-CoV-2; también recomienda mantener el uso rutinario de las pruebas rápidas de antígeno según los protocolos de cada país [2]. Además, con el fin de mejorar la vigilancia genómica, la OPS recomienda incrementar la secuenciación con envío de muestras a los laboratorios de referencia de secuenciación de la Red Regional de Vigilancia Genómica de COVID-19 de la OPS/OMS (COVIGEN) y mantener o aumentar las capacidades en aquellos laboratorios que tienen plataformas de secuenciación ya implementadas [2]. Por otro lado, en la alerta epidemiológica del 10 de enero de 2022, la OPS recomienda el uso racional de pruebas diagnósticas frente al incremento acelerado de casos en varios países de Europa y América y el aumento abrupto del consumo de pruebas diagnósticas. Las recomendaciones comprenden criterios de priorización para el uso de pruebas de COVID-19, tanto antigénicas y moleculares, y son las siguientes: 1) todos los casos con indicación de hospitalización por síntomas respiratorios; 2) profesionales de la salud con síntomas respiratorios; 3) detección en pacientes que necesitan ser hospitalizados por otras razones según normativa de cada país; 4) profesionales con síntomas respiratorios que forman parte de servicios esenciales y presenciales. CDC: La CDC, junto a los laboratorios de salud pública de Estados Unidos y la Asociación de Laboratorios de Salud Pública, está implementando una vigilancia mejorada de especímenes con falla de detección del gen S (sospechoso de la variante Ómicron). La CDC solicita a los laboratorios de salud pública que le envíen los especímenes sospechosos lo más pronto posible para la confirmación del posible caso de variante Ómicron y consiguiente caracterización virológica [4]. De esta manera, Estados Unidos tiene un sistema de vigilancia mejorada y multifacética para detectar las variantes circulantes en el país. Este sistema obtiene datos de vigilancia genómica provenientes de 1) Vigilancia Nacional de Cepas de SARS-CoV-2; 2) Contratos de apoyo que tiene la CDC con laboratorios comerciales, y 3) Repositorios públicos (GISAID y NCBI). CONCLUSIONES: El objetivo del presente informe es describir la alta demanda de la realización de las pruebas diagnósticas para SARS-CoV-2 ante la nueva variante Ómicron (B.1.1.529) del SARS-CoV-2. La información provino de fuentes gubernamentales o de agencias internacionales que evaluaron e proceso de realización de las pruebas diagnósticas para SARS-CoV-2 ante la nueva variante Ómicron. Algunas agencias internacionales (OMS, OPS y CDC) recomiendan el incremento de las capacidades de realización de pruebas diagnósticas y secuenciación del genoma de especímenes sospechosos de ser variante Ómicron. También recomiendan el uso racional de pruebas diagnósticas. En el caso del CDC, se fortaleció el sistema de vigilancia a través de la obtención de especímenes provenientes de los laboratorios nacionales, laboratorios comerciales y repositorios públicos. La Comisión Europea recomienda incrementar las capacidades de las pruebas diagnósticas para la identificación rápida de la variante Ómicron. En el Reino Unido, frente a la alta prevalencia de COVID-19 se procedió a usar racionalmente las pruebas diagnósticas y las personas que tienen resultados positivos en las pruebas de antígenos pueden aislarse sin necesidad de realizar una prueba molecular confirmatoria. Ante la gran demanda de pruebas diagnósticas para COVID-19 y el récord de contagios en Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), autorizó la realización de test de autoevaluación de venta exclusiva en farmacias para los productos aprobados de auto test de antígeno COVID-19 y test de prueba rápida para COVID-19, asimismo estas pruebas proporcionan resultados orientativos, sin valor diagnóstico concluyente. El Ministerio de Salud de Colombia, ante la sobredemanda de las pruebas diagnósticas moleculares y pruebas de antígenos para COVID-19, define criterios para el uso de estás en sus lineamientos y solamente se podrán utilizar la población de mayor riesgo, con comorbilidades o menores de tres años y las pruebas diagnósticas definidas por el Ministerio de Salud y Protección Social. En cuanto algunos países, como Ecuador, Colombia, Argentina a racionalizar las pruebas diagnósticas de COVID-19, priorizando a personas con comorbilidades, menores de 3 años de edad, o con prescripción médica. Concluyendo lo expuesto con los informes consultados, el linaje B.1.1.529 (Ómicron) del virus SARS-CoV-2 como variante de preocupación (VOC) para la salud pública es responsable de un aumento en la capacidad de transmisión, una mayor prevalencia de casos y una reducción d la capacidad de identificación de casos por escasez de pruebas diagnósticas; por consiguiente algunas agencias recomendaron incrementar la capacidad de los laboratorios en la realización de pruebas diagnósticas, así como el uso racional de éstas.

Autotest utilizando muestra de saliva u oral vs sangre para la detección de VIH en población clave / Self-test using saliva or oral sample vs. blood for HIV detection in a key population

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud de la Estrategia Sanitaria de Prevención y Control de ITS, VIH/SIDA y Hepatitis B (ESPC ITS, VIH/SIDA y HB). CUADRO CLÍNICO: La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Panamericana de la Salud (OPS) recomiendan el autotest de VIH como estrategia clave para alcanzar los objetivos firmados por los estados miembros de las Naciones Unidas de que el 90% de las personas con VIH conozcan su estado. El autotest es un método diagnóstico donde las personas recogen sus propias muestras y las analizan aumentando la autonomía del usuario, descentraliza los servicios de VIH y crea una demanda de pruebas de VIH entre aquellos que no pueden ser alcanzados por los servicios debido a múltiples motivos, incluyendo el estigma. Esta medida podría revolucionar las pruebas del VIH al ofrecer una opción de prueba proactiva a las personas que, debido al estigma, no desean acudir a los centros de salud pública para hacerse la prueba. TECNOLOGÍA SANITARIA: El autotest utilizando muestra oral o de saliva (Oraquick) es un test de segunda generación que detecta anticuerpos para VIH 1/2 en fluido oral. El espécimen se obtiene de un frotis de las encias superiores e inferiores con un dispositivo colector, el cual es transferido a una solución y los resultados están listos en 20-40 minutos. En 2004, la prueba Oraquick fue inicialmente aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés Food and Drug Administration) como una prueba exenta de enmiendas de mejora de laboratorio clínico para su uso con muestras de la mucosa oral. OBJETIVO: El objetivo del presente estudio es evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura del autotest utilizando muestra de saliva versus muestra de sangre para el tamizaje de VIH en hombres que tienen sexo con otros hombres, mujeres transgénero y trabajadores sexuales. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de infectología, y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se seleccionaron dos RS, dos estudios observacionales comparativos, dos estudios no comparativos locales y cinco GPC. No se identificaron ETS ni evaluaciones económicas de la región. CONCLUSIONES: La evidencia con respecto a la precisión diagnóstica del autotest utilizando muestra de saliva versus sangre para la detección de VIH en poblaciones de alto riesgo se basa en una revisión sistemática y estudios comparativos. Estos demuestran que el autotest utilizando saliva tiene precisión diagnostica comparable al autotest utilizando muestra capilar de sangre para el diagnóstico de VIH. Estudios observacionales demuestran que poblaciones de alto riesgo prefieren el autotest utilizando muestra de saliva comparado con el autotest utilizando una muestra de sangre, sin embargo, un estudio menciona que esta preferencia disminuiría ante la posibilidad que el autotest utilizando una muestra de sangre diagnostique otras infecciones de transmisión sexual. Estudios locales demuestran una preferencia del uso de autotest utilizando saliva en nuestra población de interés, sin embargo, una barrera relevante a tomar en consideración sería el costo. Se menciona que esta población sólo estaría dispuesta a pagar no más que el equivalente a 5 dólares americanos. Las GPC coinciden en considerar el autotest de muestra oral o saliva como una alternativa de tamizaje del VIH. No se encontraron evaluaciones económicas de la región. La evidencia muestra que ambos autotest sanguíneo y con fluido oral son enfoques factibles con una alta y comparable tasa de precisión diagnóstica. Estas dos tecnologías son igualmente aceptadas por las guías de práctica clínicas en el mundo. Ambos enfoques serían complementarios en el sentido que los usuarios pueden escoger el tipo del autotest que prefieran con un resultado similar. Una barrera relevante sería el costo de la prueba basado en estudios en población clave peruana.

Reacción cadena polimerasa en tiempo real para detección del virus papiloma humano (VPH) cáncer de cérvix / Real-time polymerase chain reaction for detection of human papillomavirus (HPV) cervical cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de cérvix ha ocupa el primer lugar en las neoplasias con mayor número de casos nuevos registrados en el INEN durante los últimos 10 años. - El virus del papiloma humano (VPH) es fundamental para el desarrollo de neoplasias de cuello uterino y puede detectarse en el 99,7% de los cánceres de cuello uterino. - PCR y captura de híbridos (CH2) son dos técnicas aprobadas nacional y mundialmente para el diagnóstico de VPH. - El diagnóstico por PCR tiene la ventaja de diferenciar oncogenes de alto grado, especialmente 16 y 18 para VPH, en comparación con CH2. METODOLOGÍA: Se revisó literatura existente respecto a la técnica de diagnóstico por PCR para VPH. Se encontró una revisión sistemática y tres estudios clínicos primario. DISCUSIÓN: Ambas pruebas tienen una concordancia mayor del 80%, sin embargo, la prueba PCR diferencia los subtipos oncogénicos y no oncogénicos. - La evidencia es discordante, respecto a la sensibilidad y especificad de las pruebas de PCR y CH2, pues estas varían según la prevalencia de la enfermedad y la población evaluada. Sin embargo, muestra mayor especificidad para PCR. - En el Perú se realizan detección de VPH con PCR-TR. Las agencias reguladoras como la FDA han aprobado el uso de esta tecnología en diferentes plataformas de diagnóstico, así como el MINSA aprobado el uso de diagnóstico de VPH con técnicas moleculares. - Para la implementación de esta nueva tecnología se debe contar con los reactivos, profesional médico capacitado para la lectura de los resultados y contar con el personal médico que atienda a quienes den positivo a la prueba de VPH. - Se sugiere el uso de PCR-TR para el diagnóstico de VPH en el INEN. CONCLUSIONES: El virus del papiloma humano (VPH) es fundamental para el desarrollo de neoplasias de cuello uterino y puede detectarse en el 99,7% de los cánceres de cuello uterino. PCR y captura de híbridos (CHII) son dos técnicas aprobadas nacional y mundialmente para el diagnóstico de VPH. El diagnóstico por PCR tiene la ventaja de diferenciar oncogenes de alto grado, especialmente 16 y 18 para VPH, en comparación con CHII. Se revisó literatura existente respecto a la técnica de diagnóstico por PCR para VPH. Se encontró una revisión sistemática y algunos estudios clínicos primario. Ambas pruebas tienen una concordancia mayor del 80%, sin embargo, la prueba PCR diferencia los subtipos oncogénicos y no oncogénicos. La evidencia es discordante, respecto a la sensibilidad y especificad de las pruebas de PCR y CHII. Sin embargo, muestra mayor especificidad para PCR.

Uso del filtro hidrofóbico estéril de 0, 2 micras para fraccionamiento y dispensación de fludesoxiglucosa (18f-fdg) en el dispensador automático con celda caliente de flujo laminar blindada con filtro hepa / Use of sterile 0, 2 micron hydrophobic filter for fractionation and dispensing of fludeoxyglucose (18f-fdg) in the automatic dispenser with laminar flow hot cell shielded with hepa filter

INTRODUCCIÓN: La tomografía por emisión de positrones (PET) es un examen imagenológico que a través de un scanner para PET, la inyección intravenosa de un radiomarcador o radiosonda nos permite realizar exploraciones para detectar cáncer o determinar si hubo metástasis, evaluar la efectividad del tratamiento contra el cáncer o su recurrencia y evaluar pronóstico. Dentro de los radiomarcadores utilizados para el uso de PET la fludesoxiglucosa (18F-FDG) es un análogo de la glucosa y se acumula en células que utilizan glucosa como fuente primaria de energía y sobre todo las células que tienen un alto intercambio de glucosa como las células oncológicas. Su síntesis se lleva a cabo a través de un equipo especial que requiere de otros insumos para poder lograr en la fase final el fraccionamiento y dispensación exacta de este marcador. Para ello se utilizan filtros hidrofóbicos los cuales son individuales y se colocan en la celda caliente del equipo. En INEN durante el 2021 se estuvieron realizando diariamente PETs en la nueva torre cuya inversión incluyó la adquisición del equipo para la síntesis, fraccionamiento y dispensación del 18F-FDG; sin embargo, actualmente ya no se cuenta con el filtro hidrofóbico que se coloca en el equipo y logra la fase final del procedimiento de obtención de 18F-FDG. Para el correcto funcionamiento se requerirían según lo coordinado con el área usuaria un promedio de 400 filtros adquiridos anualmente. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de la información y una búsqueda dirigida en las principales entidades que elaboran tecnologías sanitarias y guías relacionadas al tema. Con respecto a la búsqueda dirigida se encontró 02 guías de entidades reconocidas a nivel internacional, en una de ellas no se encontró información sobre el procedimiento de síntesis, pero en otra si se encontró y se especificaban las características y la importancia de contar con un filtro hidrofóbico que permita obtener una muestra estéril y fraccionada en cantidades exactas para el paciente. En la búsqueda sistemática se encontró 02 revisiones narrativas que mencionan la importancia de utilizar los filtros hidrofóbicos como parte de la calidad del procedimiento de síntesis del radiofármaco para PET. A pesar de que sean revisiones narrativas, en ambos casos se brinda información con respecto al fraccionamiento, dispensación, esterilidad y la necesidad de filtros hidrofóbicos para la protección del personal de salud que realiza el procedimiento. DISCUSIÓN: Se agregó información sobre el uso de tomografía por emisión de positrones. Este ambiente que incluye el equipo entro en funcionamiento cuando se apertura la torre nueva en INEN. Por ello, la adquisición de los equipos que participan para lograr un adecuado uso del TEM formaron parte del presupuesto del proyecto de la torre nueva y ello incluyo el equipo de celda caliente que tiene como dificultad la necesidad de usar un filtro exclusivo que permita el fraccionamiento y dispensación del radiofármaco usado para el TEM. Durante los primeros meses como se disponía del dispositivo se ha venido trabajando de manera normal; sin embargo, a la actualidad solamente se está usando el TEM cuando el paciente cuenta de manera personal con el radiofármaco (18F-FDG) ya fraccionado y en dosis exactas individualizadas. Por otro lado, si el INEN adquiriera el radiomarcador fraccionado el precio se eleva comparado a adquirirlo para fraccionar a nivel institucional y el fraccionar a nivel institucional permite un uso más racional de las dosis que vienen en un vial. CONCLUSIONES: Finalmente; a pesar de que no se cuente con evidencia de alta calidad con respecto a la utilidad de los filtros hidrofóbicos, la evidencia encontrada aboga por la necesidad de que se apruebe su adquisición debido a que es un dispositivo necesario dentro de la última etapa de dispensación y fraccionamiento del FDG18 y el correcto funcionamiento del equipo de celda caliente en INEN.

Ecografía endobronquial / Endobronchial ultrasound

ANTECEDENTES: Solicitud presentada por el Departamento de cirugía de tórax del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas, en relación con la aplicación de ecografía endobronquial (EBUS) evaluación ganglionar mediastinal para estadiaje en los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Pregunta Clínica: En los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón local y localmente avanzado, con indicación de evaluación ganglionar mediastinal en el INEN, ¿Podemos realizar la evaluación ganglionar a través del EBUS? RECOLECCIÓN DE LOS MANUSCRITOS A REVISAR: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos) No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. Fuentes de información: De acceso libre Bases de datos: Pubmed Fecha de búsqueda: La búsqueda sistemática incluyó a todos los estudios publicados sin límite de antigüedad. Términos de Búsqueda: Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma ni en periodo de publicación. A continuación, se detalla la estrategia de búsqueda realizada hasta mayo del 2021. Los estudios finalmente obtenidos son señalados en el siguiente apartado. DISCUSIÓN: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más frecuentes con mayor mortalidad en nuestro país. El adecuado diagnóstico de los pacientes permite brindar el mejor tratamiento según el estadio clínico. EBUS es una tecnología que permite una adecuada valoración de los ganglios mediastinales en los pacientes con cáncer de pulmón con indicación de cirugía radical. Las principales guías internacionales incluyen al EBUS dentro del abanico de procedimientos de estadiaje en pacientes con cáncer de pulmón, siendo los seleccionados aquellos pacientes con sospecha tomográfica de compromiso ganglionar mediastinal (N1, N2 y N3), tumor pulmonar periférico con diámetro mayor de 3 cm y tumores centrales. CONCLUSIONES: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias de mayor frecuencia y la de mayor mortalidad en nuestro país. Los estudios mediastinales permiten optimizar el proceso diagnóstico en los pacientes con cáncer de pulmón y ofrecer un tratamiento más preciso. Se estima beneficiar a aproximadamente 150 pacientes con cáncer de pulmón anualmente. El empleo de EBUS en pacientes con cáncer de pulmón esta estandarizado en diversas guías de práctica clínica internacionales. Múltiples metaanálisis y revisiones sistemáticas reportan que EBUS/TBNA es una herramienta con alta especificidad y valor predictivo negativo con respecto a la detección de enfermedad ganglionar mediastinal en pacientes con cáncer de pulmón temprano. Además, este procedimiento permite el diagnostico eficaz de tumores centrales con una baja tasa de complicaciones. El uso del EBUS permitirá optimizar el manejo de los pacientes con cáncer de pulmón del INEN, siendo los seleccionados aquellos pacientes con sospecha tomográfica de compromiso ganglionar mediastinal (N1, N2 y N3), tumor pulmonar periférico con diámetro mayor de 3 cm y tumores centrales.

Utilidad del nanocoloide de albumina combinado con la tinción de "patent blue" en la detección de ganglio centinela en pacientes con tumoración maligna en región mamaria, vulvar o melanoma cutaneo / Usefulness of albumin nanocoloid combined with "patent blue" staining in the detection of sentinel lymph nodes in patients with malignant tumors in the breast, vulvar region or cutaneous melanoma

ANTECEDENTES: En cumplimiento del inciso e, sobre nuestras funciones como UFETS, que dice: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", realizamos esta revisión rápida sobre la utilidad del nanocoloide de albumina combinado con la tinción de "patent blue" en la detección de ganglio centinela en pacientes con tumoración maligna en la región mamaria, vulvar o melanoma cutáneo. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Pregunta Clínica: En pacientes con enfermedad oncológica ¿Cuál es la utilidad del nanocoloide de albumina Tc-99m combinado con la tinción de "patent blue" para la detección del ganglio centinela? Recolecciòn de los manuscritos a revisar: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: umarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. Fuentes de información: De acceso libre . ases de datos: Pubmed y Cochrane. DISCUSIÓN: En base a los estudios expuesto se ha evidenciado que se avala que el uso de la inclusión de la estrategia combinada (Uso del nanocoloide de albumina Tc99m como parte de la linfogammagrafía y posteriormente el uso de "patent blue" durante la biopsia) para la detección y extirpación del ganglio centinela sobre todo en los tipos de cáncer de vulva, mama y melanoma cutáneo. La estrategia combinada permite tener valores de sensibilidad superiores a 95% y razones de verosimilitud positiva por encima de 10. Además, lo más resaltante es que permiten disminuir los falsos negativos hasta en menos del 5% de los casos. CONCLUSIONES: En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas se realizan anualmente aproximadamente entre 800 a 900 intervenciones que requieren la detección del ganglio centinela por Tc-900m con albumina sérica humana. Se realizó una búsqueda sistemática y una búsqueda dirigida de la evidencia para evaluar la utilidad del Tc-900m con albumina sérica humana en pacientes con tumoraciones malignas de vulva, mama y melanoma cutáneo en quienes se va a identificar la presencia de ganglio centinela. Se encontraron 06 guías de las principales sociedades científicas que abordan el tema; una revisión sistemática, una revisión no sistemática y 03 estudios prospectivos (Dentro de ellos un Ensayo Clínico Aleatorizado). Con respecto a las guías, se ha encontrado que todas avalan el uso de coloides unidos a Tc-99m e incluso las guías de la sociedad europea de medicina nuclear menciona que el coloide de albumina sérica humana es el preferido en Europa. Con respecto a la revisión sistemática y los estudios primarios se encontró valores aceptables de sensibilidad y una baja cantidad de falsos negativos lo cual permite mejorar la exactitud diagnóstica del ganglio centinela en los cánceres de vulva, mama y melanoma cutáneo. Con respecto a la adquisición, está disponible a nivel nacional y cuenta con más de 10 años en el mercado. Además, cada unidad puede ser usado hasta en 05 pacientes. Finalmente, en base a la evidencia encontrada tanto a nivel internacional como a nivel nacional el panel establece que la intervención de coloide de albumina sérica humana más Tc-99m y combinada con "patent blue" es útil en la detección del ganglio centinela de neoplasias de mama, vulva y melanoma; además, disminuye la cantidad de falsos negativos. Por lo cual, se aprueba su uso a nivel institucional.

Testes comerciais de sondas em linha para detecção do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTB), de mutações nas regiões determinantes de resistência a rifampicina e isoniazida (1ª linha) e a fluoroquinolonas e aminoglicosídeos (2ª linha) / Commercial on-line probe tests for detection of Mycobacterium tuberculosis complex (MTB), mutations in rifampicin and isoniazid-resistance-determining regions (1st line) and fluoroquinolones and aminoglycosides (2nd line)

INTRODUÇÃO: Os testes de sonda em linha (LPA) são ensaios qualitativos que utilizam membranas de nitrocelulose com sondas de regiões parciais de genes de resistência. O GenoType MTBDRplus® , a partir de amostras de escarro positivo ou de culturas positivas, identifica o complexo M. tuberculosis e as principais mutações que conferem resistência à rifampicina e isoniazida a partir de sondas das regiões parciais de resistência de determinados genes. O GenoType MTBDRsl® possibilita a identificação de resistência também aos medicamentos injetáveis e de segunda linha, por meio de sondas de genes de resistência conhecidos. A população alvo desse abarca indivíduos com comorbidades ou não, de ambos os sexos, todas as idades, provenientes de qualquer país independentemente da incidência e prevalência regionais da doença, com suspeita de tuberculose pulmonar ou extrapulmonar ou indivíduos diagnosticados com tuberculose, independentemente da baciloscopia, tratados previamente ou não, e suspeita de resistência a drogas de primeira ou segunda linha utilizadas no tratamento das formas resistentes da doença. EQUIPAMENTO: Testes comerciais de sondas em linha para detecção do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTB), de mutações nas regiões determinan

Teste diagnóstico, point of care, de Cryptococcal Antigen Lateral Flow Assay (CRAG-LFA) para detecção de infecção por Cryptococcus e diagnóstico de meningite criptocócica em pessoas vivendo com o vírus da imunodeficiência humana (PVHIV) / Cryptococcal diagnostic test, point of care Lateral Antigen Flow Assay (CRAG-LFA) for detection of Cryptococcus infection and diagnosis of cryptococcal meningitis in people living as human immunodeficiency virus (PVHIV)

CONTEXTO: A criptococose é uma micose sistêmica causada por duas espécies do basidiomiceto encapsulado do gênero Cryptococcus. A infecção acomete principalmente o sistema nervoso central (SNC) e o trato respiratório e sua apresentação mais comum é a meningite criptocócica (MC) ou meningoencefalite. Mundialmente, a MC é resultado de cerca de 15% de todas as mortes relacionadas ao HIV. Estima-se que os 223.100 casos de MC, em 2014, resultaram em 181.100 óbitos, sendo 75% (135.900) na África Subsaariana, seguida pelo Sudeste Asiático e América Latina. Após o surgimento da terapia antirretroviral (TARV) para o HIV, a incidência da criptococose diminuiu significativamente em países desenvolvidos (39%), entretanto, a incidência e a mortalidade pela infecção criptocócica ainda é extremamente alta em países com epidemia de HIV incontrolada e acesso limitado aos medicamentos e aos cuidados de saúde. TECNOLOGIA: Teste diagnóstico, point of care, de Cryptococcal Antigen Lateral Flow Assay (CRAG-LFA). PERGUNTAS DE PESQUISA: 1) O teste CRAG-LFA é sensível e específico na detecção da infecção por Cryptococcus em PVHIV com células CD4+ ≤ 200 cél/mm³ comparado ao teste de aglutinação do látex? 2) O teste CRAG-LFA é sensível e específico no diagnóstico da meningite criptocócica em PVHIV sintomáticos, independente da contagem de células CD4+, se comparado ao teste de aglutinação do látex e tinta da China, em amostra de líquor? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Para a Pergunta 1 de pesquisa, a estimativa de sensibilidade de CRAG-LFA na detecção da infecção criptocócica foi de 100% e as estimativas de especificidade variaram de 99% a 100%, em relação ao teste de aglutinação por látex (CRAG-LA). Já a sensibilidade combinada dos dois estudos primários incluídos foi 100% (IC95%; 96 - 100) e a especificidade combinada de 99% (IC95%; 99 - 100). Para a Pergunta 2 de pesquisa, a estimativa de sensibilidade de CRAGLFA no diagnóstico de meningite criptocócica em PVHIV foi de 100% e as estimativas de especificidade variaram de 98% a 99%. A sensibilidade combinada dos três estudos primários meta-analisados foi de 100% (IC95%; 92 - 100) e a especificidade combinada de 99% (IC95%; 97 - 100), em relação ao teste de tinta da China. Como evidências analisadas para responder à Pergunta 2 de pesquisa, também foram incluídas duas revisões sistemáticas com meta-análise, a primeira reportou que os valores de sensibilidade e especificidade combinados de CRAG-LFA no líquor foram 98,9% (IC 95%, 97,9% a 99,5%) e 98,9% (IC 95%, 98,0% a 99,5%), respectivamente, já a segunda revisão descreveu que, no líquor, CRAG-LA (10 coortes diagnósticas, 1810 participantes) teve uma sensibilidade resumida de 97,1% (91,9 - 99) e uma especificidade de 99,1% (93,8 - 99,9) enquanto o teste CRAG-LFA (6 coortes diagnósticas, 3.099 participantes) teve uma sensibilidade resumida de 99,5% (97,2 - 99,9) e especificidade de 99,5% (94,2 - 99,9). Embora houvesse alguma evidência estatística fraca de que o CRAG-LFA pode ter melhor sensibilidade no líquor (p = 0,07) do que CRAG-LA, suas especificidades foram comparáveis (p = 0,54). EVIDÊNCIAS ECONÔMICAS: Foi conduzida avaliação econômica do tipo Microssimulação de Monte Carlo, com horizonte temporal de um ano. Considerou-se dois desfechos primários de efetividade: anos de vida e anos de vida ajustados por qualidade (QALY). A análise de custo-efetividade mostrou que os dois testes, CRAG-LA e CRAG-LFA, são custo-efetivos, dominando a alternativa tinta da China e o cenário de não realização da detecção. Para o diagnóstico de meningite criptocócica em PVHIV sintomáticas o uso do teste diagnóstico CRAG-LFA revelou-se custo-efetivo comparado ao teste CRAG-LA, e ao teste tinta da China. A análise de sensibilidade determinística e probabilística indica um favorecimento, na maioria das vezes, do teste CRAG-LFA. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário (AIO) foi realizada para um horizonte temporal de cinco anos, assumindo-se um market share inicial de 20% para o LFA, com incrementos anuais no mesmo valor, chegando a 100% no quinto ano. Para a pergunta 1 de pesquisa a incorporação de LFA teria um custo adicional de aproximadamente 52,7 milhões de reais. Estimou-se também o impacto orçamentário de 100% de adoção da detecção em PVHIV CD4≤ 200 cél/mm³ assintomáticos. Nesse contexto, ocorreria uma economia da ordem de 55 milhões de reais em cinco anos, considerando detecção precoce e tratamento preemptivo, em relação ao custo de tratamento da meningite. Para a pergunta 2, para cada 1.000 PVHIV por ano, em cinco anos teríamos 809 indivíduos tratados a um custo adicional de R$ 10.697.431,27. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Foi realizada busca por recomendações de uso do teste CRAG-LFA por outras instituições e agências de ATS, a recomendação identificada é proveniente da Organização Mundial da Saúde (OMS). De acordo com a OMS, o diagnóstico e o tratamento precoce da meningite criptocócica são essenciais para reduzir a mortalidade por doença criptocócica em pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). A recomendação do órgão é para que os países deem prioridade a ensaios de antígeno criptocócico de diagnóstico rápido, de preferência ensaios de fluxo lateral como o CRAG-LFA, para uso no líquor, soro, plasma ou sangue total. Para adultos, adolescentes e crianças vivendo com HIV com suspeita de um primeiro episódio de meningite criptocócica, a punção lombar imediata com medição da pressão de abertura do líquor e aplicação de um teste diagnóstico rápido para o antígeno criptocócico é recomendado como o preferido abordagem diagnóstica. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados dois outros testes registrados no segundo semestre de 2020 na Anvisa: CRAG Lateral Flow Assay e Biosynex® CryptoPS como testes rápidos CRAG-LFA. Na técnica de LA foram localizados 4 (quatro) registros sanitários na ANVISA. Já no FDA foram encontrados 3 (três) registros sanitários, sendo 1 (um) utilizando a técnica de sonda de DNA. Também foram consultadas as bases de dados de Propriedade Intelectual da WIPO e Espacenet Patent para buscar depósitos de testes de diagnósticos para meningite criptocócica. A consulta buscou os dados recentes de depósitos concedidos entre 2017 e 2020. Foram localizadas 05 patentes concedidas, sendo 04 (quatro) para metodologias em biologia molecular e um (1) para espectroscopia de Raman. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Dadas as evidências apresentadas, o teste CRAG-LFA tem potencial custo-efetivo para a detecção da infecção criptocócica e prevenção da mortalidade relacionada à meningite criptocócica em PVHIV. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Diante do exposto, a Conitec, em sua 95ª reunião ordinária, realizada no dia 03 de março de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do teste point of care de Cryptococcal Antigen Lateral Flow Assay (CRAG-LFA) para detecção de infecção por Cryptococcus em pessoas vivendo com o vírus da imunodeficiência humana (PVHIV) com CD4+ ≥200 células/mm³ e diagnóstico de meningite criptocócica em PVHIV independente da contagem de células CD4+. Os membros do plenário concordaram, a partir das evidências apresentadas que o teste diagnóstico é custo-efetivo, tem baixo impacto orçamentário e, além disso, foi considerado um teste de fácil aplicação na prática clínica, superando os testes já disponíveis, utilizados como comparadores. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 18/2021 foi realizada entre os dias 18/03/2021 e 06/04/2021. Foram recebidas 82 contribuições, sendo 45 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 38 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Foram consideradas apenas as contribuições encaminhadas no período estipulado e por meio do site da Conitec, em formulário próprio. As contribuições recebidas destacaram as vantagens clínicas do uso do teste CRAG-LFA, considerando economia de recursos, na identificação precoce da condição e tratamento preemptivo. Vantagens relacionadas ao manuseio do teste, sua aplicabilidade e facilidade na interpretação também foram citadas. Não FORAM ADICIONADAS REFERÊNCIAS QUE ALTERASSEM A ANÁLISE DA EVIDÊNCIA APRESENTADA NO RELATÓRIO. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros do plenário presentes na 97ª reunião ordinária da Conitec, no dia 05 de maio de 2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação, no SUS, do teste diagnóstico, point of care, de Cryptococcal Antigen Lateral Flow Assay (CRAG-LFA) para detecção da infecção por Cryptococcus em pessoas vivendo com o vírus da imunodeficiência humana (PVHIV) com células CD4+ ≤ 200 cél/mm³ e diagnóstico de meningite criptocócica em PVHIV sintomáticos, independente da contagem de células CD4+, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde. Não foram adicionadas referências que alterassem a análise da evidência apresentada. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 610/2021. DECISÃO: Incorporar o teste diagnóstico, point of care, de Cryptococcal Antigen Lateral Flow Assay (CRAG-LFA) para detecção de infecção por Cryptococcus em pessoas vivendo com o vírus da imunodeficiência humana (PVHIV) com CD4+ ³200 células/mm³ e diagnóstico de meningite criptocócica em PVHIV independente da contagem de células CD4+, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 28, publicada no Diário Oficial da União nº 108, Seção 1, página 177, em 11 de junho de 2021.(AU)