Eficacia y seguridad de denosumab en los pacientes adultos con mieloma múltiple, enfermedad ósea y enfermedad renal crónica avanzada

Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI (Peru)

RESUMEN

INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab en comparación con pamidronato para el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) que tienen enfermedad ósea y enfermedad renal crónica avanzada (i. e. estadio 4 o 5 -ERCA-). El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de las células plasmáticas que se asocia frecuentemente a enfermedad ósea (hasta en un 90 % de casos al momento del diagnóstico). La enfermedad ósea se caracteriza por un desbalance entre la reabsorción y la remodelación ósea, y se manifiesta clínicamente mediante los denominados eventos óseos que incluyen, por ejemplo, fracturas patológicas, dolor óseo severo, compresión vertebral, etc. Asimismo, el MM está también altamente asociado a la enfermedad renal crónica (ERC, hasta un 60 % de casos la desarrollan), siendo que los estadios cuatro y cinco corresponden a la ERC avanzada (ERCA), definida como una tasa de filtrado glomerular (TFG) < 30 mL/min. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con los bifosfonatos (e. g. pamidronato) para el tratamiento de los pacientes con MM y enfermedad ósea. No obstante, los bifosfonatos se excretan a través del riñón por lo que cuentan con advertencia de uso en los pacientes con insuficiencia renal. En ese sentido, a pesar de que la etiqueta de pamidronato no recomienda su uso en los pacientes que presentan insuficiencia renal grave (i. e. ERCA), las guías de práctica clínica (GPC) internacionales vienen recomendando su uso en los pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA, bajo ciertos parámetros que incluyen un monitoreo estricto de la función renal. Así, considerando el riesgo de daño renal con pamidronato, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de denosumab, bajo la hipótesis de que este medicamento tendría un mejor perfil de eficacia y seguridad que los bifosfonatos en los pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA.

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de denosumab comparada con pamidronato, para el tratamiento de pacientes adultos con MM con enfermedad ósea y ERCA. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la American Cancer Society, la European Society for Medical Oncology (ESMO), International Myeloma Working Group (IMWG), American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT), European Society of Blood and Marrow Transplantation (ESBMT), y European Myeloma Network (EMN). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO.

RESULTADOS:

De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la evidencia científica relacionada al uso de denosumab, comparado con pamidronato, como tratamiento de pacientes adultos con MM con enfermedad ósea y ERCA. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III).

CONCLUSIONES:

El presente dictamen preliminar tiene como objetivo la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con pamidronato, en los pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA. La búsqueda sistemática de la literatura llevada a cabo hasta febrero del 2020 identificó dos GPC, de NCCN y de ASCO, pero no se encontró ningún ECA que haya comparado denosumab vs. pamidronato en la población de interés del presente dictamen. Las GPC incluidas en el presente dictamen preliminar recomiendan el uso de denosumab y pamidronato en los pacientes de la población de la pregunta PICO, como consenso formal entre los panelistas. Además, sugieren que denosumab sería preferible en los pacientes con deterioro renal, basados en una comparación por subgrupos no preespecificados proveniente del ECA de Raje et al. (2018), un estudio que evaluó la eficacia y seguridad de denosumab comparado con zoledronato (un bifosfonato diferente al comparador de interés) en pacientes adultos con MM y enfermedad ósea que excluyó a la población de interés del presente dictamen (pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA), por lo que dichas recomendaciones deben ser tomadas con precaución. Dado que no existe evidencia directa sobre la eficacia y seguridad comparativa de denosumab y pamidronato en la subpoblación de pacientes con ERCA, se utilizó evidencia indirecta proveniente de estudios observacionales que alertan sobre un alto riesgo de hipocalcemia severa (alrededor del 50 %) con denosumab en los pacientes con ERCA, mientras que sugieren que pamidronato contaría con un perfil de seguridad tolerable en los pacientes con ERCA. Con la evidencia científica disponible a la fecha, no ha sido posible determinar un beneficio neto con denosumab, respecto a pamidronato en la población de la pregunta PICO. Dicha evidencia también sugiere que pamidronato podría ser una alternativa válida en la población de interés del presente dictamen preliminar; siendo ampliamente recomendado en las GPC internacionales y herramientas de referencia clínica basada en la evidencia como UpToDate y DynaMed para los pacientes adultos con MM que tienen enfermedad ósea, y ERCA. En ese sentido no es posible justificar la financiación de denosumab, en lugar de pamidronato, considerando la gran diferencia de costos entre ambas alternativas (costo anual por paciente de S/ 20,709.00 vs. S/ 367.90), mientras que la evidencia científica disponible a la fecha muestra incertidumbre en relación al balance riesgo-beneficio en la población de la pregunta PICO. Asimismo, pamidronato se encuentra actualmente disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, cuenta con amplia experiencia de uso por parte de los especialistas de la institución. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de denosumab como tratamiento de los pacientes adultos con MM, enfermedad ósea y ERCA.