Eficacia y seguridad de denosumab en los pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y enfermedad renal crónica avanzada / Efficacy and safety of denosumab in adult patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and advanced chronic kidney disease

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab, en comparación con la mejor terapia de soporte (MTS), para el tratamiento de los pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) y enfermedad renal crónica avanzada (i. e. estadio 4 o 5; ERCA). El cáncer de próstata (CP) es la neoplasia maligna más frecuente en los varones en el Perú. El CP resistente a la castración (CPRC) es una forma de CP avanzado que progresa tras la castración hormonal o quirúrgica. Los pacientes con CPRC tienen una alta tasa de enfermedad metastásica (CPRCm) al momento del diagnóstico, siendo las metástasis óseas las más frecuentes. En general, las metástasis óseas en los pacientes oncológicos tienen un gran impacto sobre la calidad de vida porque condiciona eventos óseos, tales como fracturas patológicas, dolor óseo severo, compresión vertebral, etc. Por ello, está ampliamente recomendado el uso de bifosfonatos de alta potencia (como el zoledronato) en los pacientes con CPRCm para la prevención de eventos óseos. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con zoledronato de 4 mg como el único bifosfonato de alta potencia para el tratamiento de los pacientes con CPRCm. No obstante, no se recomienda el uso de zoledronato en los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (ERCA), un estado de daño renal definido como la presencia de una tasa de filtrado glomerular (TFG, expresada en ml/min/1.73m2) menor a 30 (estadio 4 TFG 15 - 29; y estadio 5 TFG < 15 o paciente en diálisis). Actualmente, EsSalud no cuenta con una alternativa de tratamiento para aquellos pacientes con CPRCm y contraindicación al uso de zoledronato. Así, frente al vacío terapéutico en los pacientes con CPRCm y ERCA, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de denosumab, bajo la hipótesis de que este medicamento tendría un mejor perfil de eficacia y seguridad que la mejor terapia de soporte (MTS). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con la MTS, para el tratamiento de pacientes adultos con CPRCm y ERCA. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica National Institute for Health and CareExcellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in HealthCare (IQWiG), Institute for Clinical and EconomicReview (ICER), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA),la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), American Urological Association (AUA), European Association of Urology (EAU), Cancer Care Ontario (CCO), Japanese Society of Medical Oncology (JSMO). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la evidencia científica relacionada al uso de denosumab, comparado con la MTS, como tratamiento de los pacientes adultos con CPRCm y ERCA. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con la MTS, en los pacientes adultos con CPRCm y ERCA. La búsqueda sistemática de la literatura identificó una GPC de NCCN, pero no se encontraron estudios primarios que hayan comparado denosumab vs. la MTS en la población de interés del presente dictamen. La GPC de la NCCN recomienda el uso de la MTS para todos los pacientes con CPRCm, mientras que brinda una recomendación en contra del uso de denosumab para la población de la pregunta PICO. Esta recomendación se basó en el estudio de Block et al., 2012, un ensayo clínico de un solo brazo que reportó que luego del uso de una dosis de denosumab de 60 mg, los pacientes con ERCA tendrían mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia e hipofosfatemia; sin embargo, dadas las limitaciones del diseño estudio, dichos resultados se deben valorar con precaución. A pesar de las limitaciones del ensayo clínico de Block et al., 2012, sus resultados coinciden con lo reportado en múltiples estudios observacionales y reportes de caso; lo cual sugiere que el perfil de seguridad de denosumab sería desfavorable en el tratamiento de pacientes con CPRCm y ERCA. Aun así, con la evidencia disponible a la fecha, no es posible determinar un beneficio neto con denosumab, en comparación con la MTS, en la población de pacientes con CPRCm y ERCA. En ese sentido no es posible justificar la financiación de denosumab, considerando su alto costo, mientras que la evidencia científica disponible a la fecha muestra una incertidumbre en relación al balance riesgo beneficio en comparación con la MTS en la población de la pregunta PICO. Asimismo, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con las terapias incluidas dentro de la MTS (analgesia y radioterapia paliativas), la cual está recomendada en una GPC internacional. Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de denosumab como tratamiento de los pacientes adultos con CPRCm y ERCA.