Eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1% y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas, basadas en fluoropirimidinas y platinos / Efficacy and safety of pembrolizumab in the treatment of advanced gastric cancer PD-L1 >1% and with disease progression to at least two prior lines of chemotherapy, based on fluoropyrimidines and platinums

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de pembrolizumab para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previa. Eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado pd-l1 >1% y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas, basadas en fluoropirimidinas y platinos. El cáncer gástrico (CG) es el quinto cáncer más frecuente en el mundo, después del de pulmón, mama, colon/recto y próstata. El subtipo histológico más común es el adenocarcinoma (~95 %). Aunque los casos en estadios localizados son curables, la mayoría de los pacientes se presentan en estadios avanzados con pobre pronóstico. Los pacientes con enfermedad avanzada o metastásica pueden recibir quimioterapia con el objetivo de paliar los síntomas, mejorar la calidad de vida y prolongar la sobrevida global (SG). La quimioterapia (QT) a base de la combinación de fluoropirimidina con un platino es el régimen estándar de primera línea. A partir de la segunda y subsecuentes líneas de tratamiento no existe un régimen estándar y las guías consultadas recomiendan el uso de taxanos (docetaxel y paclitaxel) e irinotecán como opciones de tratamiento de rescate. La elección de alguna de ellas dependerá de los tratamientos previos. Pembrolizumab es otro agente que los médicos especialistas han propuesto, por ello el objetivo del presente dictamen es la evaluación de la mejor evidencia respecto a los efectos de beneficio clínico y de daño del uso de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas, basadas en fluoropirimidinas y platinos. Pembrolizumab es un anticuerpo IgG monoclonal humanizado anti-PDL1 que recientemente recibió aprobación acelerada por parte de la Food and Drug Administration (FDA) para ser usado en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE (unión gastroesofágica), metastásico y progresivo a dos o más terapias sistémicas. Sin embargo, su contraparte en Europa, la European Medicines Agency (EMA), no ha autorizado su uso para esa misma indicación. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de uso de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas. CONCLUSIONES: El estudio Keynote 059 fue un estudio de fase II, abierto y sin grupo comparador que mostró que pembrolizumab tenía actividad antitumoral medida mediante la TRO y de manera secundaria se estimó una SG aproximada de 5.6 meses. La aprobación acelerada que otorgó la FDA se basó en el supuesto de que existía una correlación entre TRO y sobrevida, pero la FDA no realizó ningún análisis formal para validar este supuesto a través de la inclusión de varios ECA y en el contexto preciso. Por ello, el sustento por el que la FDA asume que existe una potencial correlación subrogado-sobrevida es laxo y poco riguroso. Existen razones importantes de por qué los subrogados podrían no correlacionarse con la SG para los nuevos agentes oncológicos. Por ejemplo, mientras la sobrevida global se estima de manera precisa mediante la fecha de muerte de los pacientes, la tasa de respuesta objetiva (medida con radiografías) depende de varios factores, como la interpretación del lector, el error de la medición, el sesgo de evaluación y el sesgo por perdida de pacientes. Los estudios de fase II abiertos y sin grupo de comparación suponen un bajo nivel de evidencia, por ello sus resultados son considerados como preliminares. En un ensayo de fase II solo se requiere que el desenlace primario represente algún tipo de actividad como la tasa de respuesta objetiva tal como en el estudio Keynote 059. Los estándares de evidencia de la FDA son cada vez más flexibles y la realización de ensayos confirmatorios no siempre provee evidencia definitiva de beneficio terapéutico. De acuerdo a una reciente revisión sistemática de aprobaciones aceleradas en agentes oncológicos la FDA aceptó datos de ensayos de un solo brazo, (no aleatorizados, no comparativos) como evidencia suficiente. Existe información de baja calidad metodológica, del uso de otras opciones terapéuticas con resultados similares en la SG a los observados en el estudio Keynote 059. Varios estudios, la mayoría retrospectivos, sin grupo control, han reportado una mediana de SG entre 4 y 7 meses después del uso de quimioterapia en base a taxanos (docetaxel y paclitaxel) e irinotecán, usados como monoterapia o en combinación y que se encuentran disponibles en la institución. En línea con ello, la guía ESMO 2016 recomienda de manera fuerte el uso de varios agentes incluyendo a los taxanos e irinotecán como tratamiento de segunda y subsecuentes líneas, aunque la evidencia es más sólida en los casos de segunda línea. Hasta la fecha, no existe evidencia de que pembrolizumab sea superior en términos de ganancia en la sobrevida global o mejora de la calidad, respecto a la QT o mejor terapia de soporte. Su disponibilidad por parte de la FDA se ha basado en la demostración de su actividad tumoral, pero se desconoce cuál es su eficacia relativa en desenlaces clínicos significativos. Una importante proporción de pacientes (cerca de la mitad) ha sufrido de efectos adversos serios, algunos de ellos fatales, con el uso de pembrolizumab como tratamiento de tercera línea. Asimismo, se observaron reacciones mediadas inmunológicamente como hipotiroidismo, hipertiroidismo y colitis. No se han identificado estudios que hayan comparado pembrolizumab con quimioterapia o tratamiento de soporte en el tratamiento de cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas. Por lo que permanece la incertidumbre sobre si existe algún beneficio, en términos de desenlaces clínicos de relevancia desde la perspectiva del paciente, atribuible a pembrolizumab. Adicional a ello, se ha observado un alto porcentaje de eventos adversos serios, de los cuales el 8% resultaron en casos fatales. Por último, existen estudios, aunque de baja calidad metodológica, donde se ha reportado una mediana de SG entre 4 a 7 meses con el uso de agentes quimioterapéuticos (e.g., taxanos e irinotecán), similar a la mediana de SG encontrada con pembrolizumab en el estudio Keynote 059 (5.6 meses; IC 95% 4.3-6.9). En línea con ello, la guía ESMO 2016 recomienda de manera fuerte el uso de varios agentes incluyendo a los taxanos e irinotecán como tratamiento de segunda y subsecuentes líneas, aunque la evidencia es más sólida en los casos de segunda línea. Así, a la fecha no existen argumentos técnicos que permitan justificar el uso de pembrolizumab en la población de interés del presente documento. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas, basadas en fluoropirimidinas y compuestos de platino.